CN109642201A - 细胞培养系统、培养单元、自动细胞培养装置以及输送用细胞培养装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供细胞培养系统、培养单元、自动细胞培养装置以及输送用细胞培养装置。在细胞培养系统中,在培养单元收容于自动细胞培养装置的收容部的状态下,由控制部控制培养单元中的循环路径的培养液的循环,在培养槽内进行细胞的培养。此时,从培养液罐供给培养液并且通过细胞回收瓶回收培养的细胞。在培养单元收容于输送用细胞培养装置的收容部的状态下,由控制部控制培养单元中的循环路径的培养液的循环,在培养槽内进行细胞的培养。因此即便在将培养单元安装于输送用细胞培养装置的状态下,也能控制培养液的循环,继续进行细胞的培养。
Description
技术领域
本公开涉及细胞培养系统、培养单元、自动细胞培养装置以及输送用细胞培养装置。本申请基于2016年8月26日提出的日本专利申请第2016-166129号,对其主张优先权,其全部内容通过参照而被本申请引用。
背景技术
作为细胞培养装置,例如在专利文献1中公开了一种细胞培养装置,其具有进行三维培养的细胞培养单元、和输送各种药液、培养液、废液等的单元。该细胞培养装置是用于在悬浮于培养液中的载体上培养细胞的装置,以往为了自动地进行通过操作者的手工作业实施的培养基更换、传代等作业,设置有控制各单元的控制单元。
专利文献1:日本特开2015-142550号公报
然而,近年来由于向医疗领域的应用扩大,在细胞培养系统中需要培养的高效化。另外,存在进行细胞培养的场所与利用所培养的细胞的场所不同的情况,但是对于培养的细胞的搬运并未充分研究。
发明内容
本公开说明能够高效地实施细胞培养并且抑制品质劣化并进行搬运的细胞培养系统以及该细胞培养系统所包含的培养单元、自动细胞培养装置以及输送用细胞培养装置。
本公开的一个方式的细胞培养系统具有:培养单元,其具有用于在培养液中培养细胞的培养槽;自动细胞培养装置,其自动控制在所述培养单元中的细胞的培养;以及输送用细胞培养装置,其控制输送所述培养单元时在所述培养单元中的细胞的培养,所述细胞培养系统的特征在于,所述培养单元具有:所述培养槽,其为水平截面积随着趋向上方而增加的形状;和循环路径,其用于使所述培养液循环,以使所述培养液在所述培养槽内形成上升流,所述自动细胞培养装置具有:第一收容部,其能够收容所述培养单元;第一培养环境调整部,其包括对收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽供给所述培养液的第一培养液供给部、和回收所述培养槽内的细胞的第一细胞回收部,用于调整收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽中的培养环境;以及第一控制部,其控制沿着所述培养单元的所述循环路径的所述培养液的循环,并且控制所述第一培养环境调整部进行的所述培养环境的调整,所述输送用细胞培养装置具有:第二收容部,其能够收容所述培养单元;和第二控制部,其控制沿着收容于所述第二收容部的所述培养单元的所述循环路径的所述培养液的循环。
根据本公开,能够高效实施细胞培养,并且能够抑制品质劣化并进行搬运。
附图说明
图1是说明细胞培养系统的自动细胞培养装置的简要结构的图。
图2是说明细胞培养系统的输送用细胞培养装置的简要结构的图。
图3是说明细胞培养系统的自动细胞培养装置和培养单元的图。
图4是说明培养液在培养单元的培养槽内的移动的图。
图5是说明细胞培养系统的输送用细胞培养装置和培养单元的图。
图6是说明培养单元的变形例的图。
图7是说明培养单元的变形例的图。
具体实施方式
本公开的一个方式的细胞培养系统具有:培养单元,其具有用于在培养液中培养细胞的培养槽;自动细胞培养装置,其自动控制在所述培养单元中的细胞的培养;以及输送用细胞培养装置,其控制输送所述培养单元时在所述培养单元中的细胞的培养,所述细胞培养系统的特征在于,所述培养单元具有:所述培养槽,其为水平截面积随着趋向上方而增加的形状;和循环路径,其用于使所述培养液循环,以使所述培养液在所述培养槽内形成上升流,所述自动细胞培养装置具有:第一收容部,其能够收容所述培养单元;第一培养环境调整部,其包括对收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽供给所述培养液的第一培养液供给部、和回收所述培养槽内的细胞的第一细胞回收部,用于调整收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽中的培养环境;以及第一控制部,其控制沿着所述培养单元的所述循环路径的所述培养液的循环,并且控制所述第一培养环境调整部进行的所述培养环境的调整,所述输送用细胞培养装置具有:第二收容部,其能够收容所述培养单元;和第二控制部,其控制沿着收容于所述第二收容部的所述培养单元的所述循环路径的所述培养液的循环。
另外,本公开的一个方式的培养单元包含于上述细胞培养系统,具有:所述培养槽,其为水平截面积随着趋向上方而增加的形状;和循环路径,其用于使所述培养液循环,以使所述培养液在所述培养槽内形成上升流,所述培养单元能够相对于所述自动细胞培养装置以及所述输送用细胞培养装置取下。
另外,本公开的一个方式的自动细胞培养装置包含于细胞培养系统,该细胞培养系统具有:培养单元,其具有用于在培养液中培养细胞的培养槽;自动细胞培养装置,其自动控制在所述培养单元中的细胞的培养;以及输送用细胞培养装置,其控制输送所述培养单元时在所述培养单元中的细胞的培养,所述自动细胞培养装置的特征在于,具有:第一收容部,其能够收容所述培养单元,该培养单元具有:所述培养槽,其为水平截面积随着趋向上方而增加的形状;和循环路径,其用于使所述培养液循环,以使所述培养液在所述培养槽内形成上升流;第一培养环境调整部,其包括对收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽供给所述培养液的第一培养液供给部、和回收所述培养槽内的细胞的第一细胞回收部,用于调整收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽中的培养环境;以及第一控制部,其控制沿着收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述循环路径的所述培养液的循环,并且控制所述第一培养环境调整部进行的所述培养环境的调整。
另外,本公开的一个方式的输送用细胞培养装置包含于细胞培养系统,该细胞培养系统具有:培养单元,其具有用于在培养液中培养细胞的培养槽;自动细胞培养装置,其自动控制在所述培养单元中的细胞的培养;以及输送用细胞培养装置,其控制输送所述培养单元时在所述培养单元中的细胞的培养,所述输送用细胞培养装置的特征在于,具有:第二收容部,其能够收容所述培养单元,该培养单元具有:所述培养槽,其为水平截面积随着趋向上方而增加的形状;和循环路径,其用于使所述培养液循环,以使所述培养液在所述培养槽内形成上升流;和第二控制部,其控制沿着收容于所述第二收容部的所述培养单元的所述循环路径的所述培养液的循环。
根据上述细胞培养系统以及包含于该细胞培养系统的培养单元、自动细胞培养装置和输送用细胞培养装置,在培养单元收容于自动细胞培养装置的第一收容部的状态下,通过第一控制部控制培养单元中的循环路径的培养液的循环,由此以在培养槽内形成有培养液的上升流的状态培养细胞。此时,从第一培养环境调整部的第一培养液供给部供给培养液,并且通过第一细胞回收部回收所培养的细胞,由此能够自动培养细胞。另一方面,在培养单元收容于输送用细胞培养装置的第二收容部的状态下,通过第二控制部控制培养单元中的循环路径的培养液的循环,由此以在培养槽内形成有培养液的上升流的状态,培养细胞。因此,即便处在培养单元安装于输送用细胞培养装置的状态下,也能控制培养液的循环,继续培养细胞。因此,在自动细胞培养装置中,能够高效实施细胞培养,并且在搬运时,能够通过输送用细胞培养装置抑制品质的劣化并搬运。
在此能够为如下方式,即,所述培养单元具有被单独赋予的用于确定该培养单元的识别信息,所述培养单元还具有存储部,该存储部存储与所述识别信息建立关联并与该培养单元中的细胞的培养相关的信息,所述自动细胞培养装置的所述第一控制部以及所述输送用细胞培养装置的所述第二控制部,分别基于所述识别信息而从所述存储部取得与所述培养单元中的细胞培养相关的信息,并基于该信息进行所述培养单元的控制。
根据上述结构,用于确定培养单元的识别信息被单独赋予,并且与识别信息建立关联地将细胞培养的信息存储在存储部。因此在自动细胞培养装置的第一控制部和输送用细胞培养装置的第二控制部中,能够利用识别信息,从存储部取得培养单元中的细胞的培养的信息,能够进行利用了该信息的控制,因此能够根据每个培养单元适当控制培养单元的细胞培养。
另外,能够为如下方式,即,上述培养单元还具有用于抑制培养槽的振动的振动抑制部。
如上述那样在具有用于抑制培养单元的培养槽的振动的振动抑制部的情况下,能够防止将培养单元安装于输送用细胞培养装置来搬运时的振动给予培养槽中的细胞培养影响。
另外,能够为如下方式,即,上述自动细胞培养装置还具有第一细胞分布检测部,其检测收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽内的所述细胞的分布,所述第一控制部基于由所述第一细胞分布检测部检测出的所述培养槽内的细胞的分布,来控制所述第一培养液供给部向所述培养槽供给的所述培养液的单位时间的供给量。
如上述那样通过构成为,基于由第一细胞分布检测部检测出的培养槽内的细胞的分布,来控制向培养槽供给的培养液的单位时间的供给量,由此在培养槽内的细胞的分布从假定的状况变化之后,能够向对其进行修正的方向自动控制培养液的单位时间的供给量。因此,能够使培养液在培养槽内的流动稳定,并且能够更适宜地控制与细胞的生长对应的培养液的供给量。
另外,能够为如下方式,即,上述自动细胞培养装置还具有第一培养环境检测部,其检测收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽内的所述培养环境,所述第一控制部基于由所述第一培养环境检测部检测出的所述培养槽内的培养环境,来控制所述第一培养环境调整部进行的所述培养环境的调整。
如上述那样通过构成为,基于由第一培养环境检测部检测出的培养槽内的培养环境,来控制调整向培养槽供给的培养液的第一培养环境调整部中的调整,由此能够自动控制用于使在培养槽内的培养环境变好的调整。因此,能够与细胞在培养槽内的生长对应地适宜地维持培养环境。
另外,能够为如下方式,即,上述输送用细胞培养装置还具有第二培养环境调整部,其包括对收容于所述第二收容部的所述培养单元的所述培养槽供给所述培养液的第二培养液供给部、和回收所述培养槽内的细胞的第二细胞回收部,所述第二控制部控制所述第二培养环境调整部。
如上述那样,在输送用细胞培养装置具有包括第二培养液供给部和第二细胞回收部的第二培养环境调整部的情况下,即便在使用输送用细胞培养装置且包括培养槽的培养单元的输送延长时,也能防止培养液伴随培养期间延长的劣化,并且能够适宜地进行所培养的细胞的回收等。因此,能够适宜地进行利用了输送用细胞培养装置的培养单元的搬运。
另外,能够为如下方式,即,上述输送用细胞培养装置还具有第二细胞分布检测部,其检测收容于所述第二收容部的所述培养单元的所述培养槽内的所述细胞的分布,所述第二控制部基于由所述第二细胞分布检测部检测出的所述培养槽内的细胞的分布,来控制所述第二培养液供给部向所述培养槽供给的所述培养液的单位时间的供给量。
如上述那样通过构成为,基于由第一细胞分布检测部检测出的培养槽内的细胞的分布,来控制向培养槽供给的培养液的单位时间的供给量,即便在培养槽内的细胞的分布从假定的状况变化之后,也能在对其进行修正的方向自动控制培养液的单位时间的供给量。因此,能够使培养液在培养槽内的流动稳定,并且能够更适宜地控制与细胞的生长对应的培养液的供给量。
另外,能够为如下方式,即,上述输送用细胞培养装置还具有第二培养环境检测部,其检测收容于所述第二收容部的所述培养单元的所述培养槽内的所述培养环境,所述第二控制部基于由所述第二培养环境检测部检测出的所述培养槽内的培养环境,来控制所述第二培养环境调整部进行的所述培养环境的调整。
如上述那样通过构成为,基于由第二培养环境检测部检测出的培养槽内的培养环境,控制调整向培养槽供给的培养液的第二培养环境调整部中的调整,能够自动控制用于使在培养槽内的培养环境变好的调整。因此,能够与细胞在培养槽内的生长对应地适宜地维持培养环境。
以下,参照附图详细说明用于实施本公开的方式。此外,在附图的说明中,对于相同要素标注相同的附图标记,并省略重复说明。
图1~图5是说明构成本公开的一个方式的细胞培养系统的各装置的简要结构的图。以下,在说明细胞培养系统的简要结构之后,说明细胞培养系统所包括的自动细胞培养装置、培养单元和输送用细胞培养装置。
(细胞培养系统的简要结构)
本实施方式的细胞培养系统1构成为包括:图1所示的培养单元10;自动细胞培养装置100,其自动控制在培养单元中的细胞的培养;和输送用细胞培养装置200,其控制图2所示的培养单元的输送时在上述培养单元中的细胞的培养。另外,图3是说明自动细胞培养装置100和培养单元10的详细结构的图,图4是说明培养槽的图。另外图5是说明输送用细胞培养装置200的详细结构的图。
图1所示的自动细胞培养装置100具有:1个以上收容部110(第一收容部),其用于收容1个以上培养单元10;自动培养用罐单元120(第一培养环境调整部),其与在收容部110安装的1个以上的培养单元10分别连接;和控制部130(第一控制部)。之后详细叙述培养单元10,培养单元10构成为包括:1个培养槽,其用于培养细胞;和贮存槽,其贮存在培养槽内循环的培养液。培养槽的特征在于,具有在水平方向上的截面积随着趋向上方而变大的形状,在内部形成由培养液产生的上升流,由此在细胞滞留在培养槽内的规定区域的状态下进行培养。
包括培养槽的培养单元10构成为能够从自动细胞培养装置100取下的单元,将取下的培养单元10相对于图2所示的输送用细胞培养装置200安装,由此能够以在培养槽内继续培养细胞的状态以培养槽为单位搬运。
在图1所示的自动细胞培养装置100中,示出在3个收容部110分别收容有培养单元10的例子。在培养单元10分别安装有识别标签T。识别标签T例如通过IC标签或二维码(注册商标)等实现。如上述那样,培养单元10能够从自动细胞培养装置100和输送用细胞培养装置200取下。因此,在识别标签T1中建立关联地具有确定培养单元10的信息、以及与培养单元10所培养的细胞有关的信息。
自动细胞培养装置100的自动培养用罐单元120是指在自动细胞培养装置100中用于在培养单元10的培养槽中培养细胞的罐、泵类。之后详细叙述,例如对培养槽供给的培养液的罐、对培养液添加的药剂的罐、以及用于将它们对培养槽供给的泵等包含于自动培养用罐单元120。自动培养用罐单元120所包括的各罐等和培养单元10通过管线(配管或者管路)等连接。
控制部130具有控制功能,控制在收容部110收容的培养单元10所包括的各部和自动培养用罐单元120所包括的各部,并且控制在自动细胞培养装置100安装的培养单元10的自动细胞培养。之后详细叙述。
图2所示的输送用细胞培养装置200具有:收容部210(第二收容部),其用于收容1个培养单元10;输送时用罐单元220(第二培养环境调整部),其与在收容部210安装的培养单元10连接;和控制部230(第二控制部)。
输送用细胞培养装置200的输送时用罐单元220是指在输送用细胞培养装置200中用于在培养单元10的培养槽中培养细胞的罐、泵类。之后详细叙述,例如,相对于培养槽供给的培养液的罐和用于将培养液相对于培养槽供给的泵等包含于输送时用罐单元220。此外,与自动细胞培养装置100的自动培养用罐单元120比较,在输送用细胞培养装置200的输送时用罐单元220中,罐等被小型化,并且数量也减少。这是因为在输送用细胞培养装置200的输送时用罐单元220中选择设置了为实现继续培养细胞并且输送培养槽所需的罐。
控制部230具有控制功能,控制在收容部210收容的培养单元10所包括的各部和输送时用罐单元220所包括的各部,并且控制在输送用细胞培养装置200安装的培养单元10的细胞培养。
自动细胞培养装置100的控制部130和输送用细胞培养装置200的控制部230分别构成为计算机,具备CPU(Central Processing Unit:中央处理单元)、作为主存储装置的RAM(Random Access Memory:随机存储器)与ROM(Read Only Memory:只读存储器)、进行与其他设备之间的通信的通信模块和硬盘等辅助存储装置等硬件。而且,通过这些构成要素动作,能够发挥各个功能。
(自动细胞培养装置和培养单元)
接下来,参照图3说明自动细胞培养装置100和培养单元10。在图3中示出在自动细胞培养装置100的收容部110收容有培养单元10并且培养单元10和自动细胞培养装置100中的自动培养用罐单元120的各部通过管线连接而成的状态。另外在图3中,自动细胞培养装置100的控制部130也一并示出。即,图3所示的自动细胞培养装置100所包括的各部中的除控制部130以外的各部包含于自动培养用罐单元120,并且与自动细胞培养装置100中的第一培养环境调整部对应。
如图3所示,培养单元10具备:培养槽11,其进行在培养液F1中悬浮的细胞的三维培养;循环用泵12,其使培养液F1循环,以使培养液F1在培养槽内形成环绕上升流;和供氧槽13,其设置在培养液F1的循环中途,向培养液F1供氧。在培养单元10中,培养槽11、循环用泵12和供氧槽13通过将它们相互连接的管线构成培养液的循环路径。培养槽11和供氧槽13通过第一循环管线L1连接,从培养槽11的上层部抽出的培养液F1经由第一循环管线L1向供氧槽13输送。供氧槽13和循环用泵12通过第二循环管线L2连接,在供氧槽13内根据需要供氧得到的培养液F1经由第二循环管线L2向循环用泵12输送。循环用泵12和培养槽11通过第三循环管线L3连接,从循环用泵12输送来的培养液F1经由第三循环管线L3向培养槽11的下端供给。经由第三循环管线L3供给得到的培养液F1从培养槽11的下方向上方形成环绕上升流地移动,从第一循环管线L1向培养槽11外输送。
参照图4进一步说明培养单元10所包括的培养槽11。培养槽11具有在水平方向上的截面积朝向上方变大的形状。作为这种形状,例如,能够使培养槽11为倒圆锥状,但培养槽11的形状不限定于倒圆锥状。在培养槽11的内部充满有培养液F1。另外,在培养槽11内形成有细胞或附着有细胞的载体在规定的高度范围浮游的培养区域A。以下,将细胞或附着有细胞的载体称为培养细胞。
培养槽11的容量不特别限定,能够为10mL~10000mL左右。培养槽11的容量能够基于在1个培养槽11中想要培养的细胞的量或细胞块的大小等适当选择。另外,也能根据培养槽11的操作性等来选择。例如,在培养槽2的容量为50mL~500mL左右的情况下,培养槽11单体或作为培养单元10的操作性提高。
在培养槽11的下端连接有第三循环管线L3。另外,在培养槽11的上端连接有第一循环管线L1。
在培养槽11内形成有基于培养液F1的上升流。图4(A)是说明在培养槽11内产生的培养液F1的流动的图,图4(B)是培养槽11的水平方向的剖视图,并且是说明第三循环管线L3相对于培养槽11的安装位置的图。
如图4(B)所示,在培养槽11的不与沿上下方向延伸的中心轴X交叉的位置安装有第三循环管线L3。即,中心轴X和第三循环管线L3成为扭转的关系。在该状态下,若从第三循环管线L3向培养槽2内供给培养液,则培养液通过与培养槽11内的壁面摩擦而产生的旋转力一边沿培养槽11的内壁旋转一边上升。即,如图4(A)所示,产生旋转上升流S1,是从培养槽11的下方朝向上方的环绕上升流的一种。在本实施方式中,环绕上升流是指槽内的液体一边沿槽的内壁流通一边上升。
在培养槽11内的培养液的旋转上升流S1伴随上升,由于与培养槽11的壁面的摩擦的旋转力减少,由此如图4(A)所示成为与旋转相比上升为主的上升流S2。由此,在培养槽11的培养区域A(参照图3)附近,形成有在水平面中在上升方向具有大致恒定的流速分布的流动(塞流)。
培养槽11的水平截面积随着趋向上方而增大。因此,上升流S2在塞流中的流速随着趋向培养槽11的上方而减小。在培养槽11的培养区域A附近,形成培养细胞的沉降速度和上升流S2的流速平衡的状态。其结果培养细胞分别在规定的高度位置滞留。另外,由于上升流S1的剪切应力作用于培养细胞,所以过大的细胞被粉碎,能够维持整体的细胞直径。此外,即便是与上述已说明的第三循环管线L3的安装位置的调整不同的方法,也能在培养槽内形成环绕上升流。形成环绕上升流的方法不限定于上述例子。
这样,在培养槽11中,培养液F1经由第一循环管线L1~第三循环管线L3而循环,从而进行细胞的培养。
另外,本实施方式的细胞培养系统1中的培养单元10的培养槽11只要为水平截面积随着趋向上方而增加的形状,且构成为在形成有上升流的培养液中培养细胞,容器的形状、上升流的形状等不限定于上述已说明的情况。
返回至图3,在自动细胞培养装置100设置有浊度计15,该浊度计15在铅垂方向的多个位置测定培养单元10中的培养槽11内的培养液F1的浊度。在自动细胞培养装置100中,通过浊度计15检测培养槽11内的培养液F1中的细胞分布。此外,自动细胞培养装置100具备浊度计15作为第一细胞分布检测部,但第一细胞分布检测部不限定于此,例如,可以具备取得培养液F1的图像的照相机等。
在自动细胞培养装置100设置有微泡泵14作为辅助向供氧槽13中的培养液F1的供氧的辅助单元。微泡泵14经由从第二循环管线L2分支的第四循环管线L4和与第一循环管线L1连接的第五循环管线L5,与供氧槽13连接。在第二循环管线L2通过的培养液F1的一部分经由第四循环管线L4向微泡泵14输送,从微泡泵14经由第五循环管线L5和第一循环管线L1向供氧槽13返回输送。微泡泵14使培养液F1产生微泡,促进氧在培养液F1中溶解。另外,自动细胞培养装置100具备溶氧计16,该溶氧计16检测培养槽11内的培养液F1的溶氧量。溶氧计16可以在培养开始前检测溶氧量,也可以在培养中途始终检测溶氧量,还可以在培养中途以规定的间隔检测溶氧量。
自动细胞培养装置100还具备检测培养槽11内的培养液F1的pH的pH计17。pH计17可以在培养开始前检测pH,也可以在培养中途始终检测pH,还可以在培养中途以规定的间隔检测pH。pH计对pH的检测结果能够成为培养液F1的更换时期的判断基准。
培养槽11和第一循环管线L1~第三循环管线L3配置在培养箱21内,该培养箱21用于将培养槽11内的培养环境保持为恒定。即,在自动细胞培养装置100中,在培养箱21内设置有收容部110,包括培养槽11和第一循环管线L1~第三循环管线L3的培养单元10收容在培养箱21内。培养箱21将内部调整以及维持为规定的培养环境(例如温度35~38℃,二氧化碳浓度5%),防止培养环境因外部环境变动。在自动细胞培养装置100中,为了避免供氧槽的培养液F1的温度变化,供氧槽13也配置在培养箱21内。自动细胞培养装置100可以具备测定培养槽11内的温度或者培养槽11内的培养液F1的温度的温度计22,此时,通过温度计22能够确认培养槽11内已被调整、维持为规定的培养环境。此外,在自动细胞培养装置100中,溶氧计16、pH计17和温度计22作为检测培养环境的第一培养环境检测部发挥功能,但除上述以外,也可以具有检测培养环境的单元。
此外,培养槽11的培养液F1循环的第一循环管线L1~第三循环管线L3配置在培养箱21内。由此在培养槽11循环的培养液F1被维持为规定的培养温度。
自动细胞培养装置100还具备:培养液保管罐31,其保管培养液F1;培养液加温罐32,其对培养液F1加温;和培养液输送管线L6,其连接培养液保管罐31和培养液加温罐32,在培养液输送管线L6设置有培养液输送泵33。上述各部作为自动细胞培养装置100中的第一培养液供给部发挥功能。在培养液保管罐31中所保管的培养液F1根据需要经由培养液输送管线L6向培养液加温罐32输送,在培养液加温罐32内被加温为适于培养的温度。通过培养液加温罐32加温了的培养液F1经由连接培养液加温罐32和培养槽11的加温完毕培养液输送管线L7从培养液加温罐32向培养槽11输送。培养液保管罐31和培养液输送管线L6经由无菌连接器34连接。由此,在更换培养液保管罐31时,能够容易维持培养液输送管线L6之后的无菌状态。培养液保管罐31配置在冷藏单元35内。冷藏单元35将培养液保管罐31保持在适于保管培养液F1的温度(例如2~6℃)下。培养液加温罐32配置在培养箱21内,培养箱21将培养液加温罐32内的培养液F1加热为适于培养的温度(例如35~38℃)。
自动细胞培养装置100还具备从培养槽11内回收培养的细胞的成为回收路径的细胞回收管线L8,在细胞回收管线L8设置有细胞回收泵41。在细胞回收管线L8的出口设置有无菌连接器42,从而细胞回收管线L8的出口能够与细胞回收瓶43无菌连接。在自动细胞培养装置100中,在将细胞回收瓶43与无菌连接器42连接后,通过细胞回收泵41的工作,使细胞从培养槽11内向细胞回收管线L8流通,由此能够回收培养的细胞。上述各部作为自动细胞培养装置100中的第一细胞回收部发挥功能。
自动细胞培养装置100还具备:清洗液保管罐51,其保管清洗液F2;和清洗液输送泵52,其从清洗液保管罐51向培养槽11输送清洗液F2。清洗液保管罐51经由清洗液输送管线L9与培养槽11连接,保管于清洗液保管罐51的清洗液F2根据需要通过清洗液输送泵52经由清洗液输送管线L9向培养槽11输送。清洗液输送管线L9与培养单元的循环路径即第三循环管线L3连接,清洗液F2经由清洗液输送管线L9和第三循环管线L3向培养槽11输送,在根据情况向培养单元的循环路径流通之后,清洗液F2作为废液从培养单元排出。清洗液保管罐51和清洗液输送管线L9经由无菌连接器53连接。由此在更换清洗液保管罐51时,能够容易维持清洗液输送管线L9之后的无菌状态。
清洗液F2不特别限定,可以是用于细胞培养的公知清洗液。例如,清洗液F2可以是磷酸盐缓冲盐水(PBS:Phosphate Buffered Salin)。另外,清洗液F2也可以是适于待培养的细胞的基础培养基等。例如,DMEM、F-12、RPMI等是具有代表性的培养基。
自动细胞培养装置100还具备贮存从培养单元10回收的废液F3的废液贮存罐61。另外,自动细胞培养装置100分别具备第一废液管线L10和第二废液管线L11,第一废液管线L10作为第一废液路径,连接培养槽11和废液贮存罐61,另外,第二废液管线L11作为第二废液路径,连接供氧槽13和废液贮存罐61。在第一废液管线L10设置有将从培养槽11排出的废液向废液贮存罐61输送的第一废液泵62,在第二废液管线L11设置有将从供氧槽13排出的废液向废液贮存罐61输送的第二废液泵63。第一废液管线L10和第二废液管线L11在到达废液贮存罐61之前合流,经由无菌连接器64与废液贮存罐61连接。通过无菌连接器64,能够容易维持第一废液管线L10和第二废液管线L11的无菌状态,并且能够更换废液贮存罐61。贮存于废液贮存罐61的废液可以是包括培养液或者清洗液的废液,例如,可以是在更换培养液时使用完毕的培养液、在细胞回收或者传代前所废弃的使用完毕的培养液、在通过清洗液清洗后产生的废液等。
自动细胞培养装置100还具备:酶溶液保管罐71,其保管含有酶的酶溶液F4;和酶溶液输送泵72,其将酶溶液F4从酶溶液保管罐71向培养槽11输送。酶溶液保管罐71经由酶溶液输送管线L12与培养槽11连接,保管在酶溶液保管罐71的酶溶液F4根据需要通过酶溶液输送泵72经由酶溶液输送管线L12向培养槽11输送。酶溶液保管罐71和酶溶液输送管线L12经由无菌连接器73连接,由此在更换酶溶液保管罐71时,能够容易维持酶溶液输送管线L12之后的无菌状态。酶溶液保管罐71配置在冷藏单元35内,和培养液保管罐31一起被保持在规定的温度(例如2~6℃)下。此外,在适于保管酶溶液F4的温度与适于保管培养液F1的温度不同时,酶溶液保管罐71可以在冷藏单元35内保持在与培养液保管罐31不同的温度下,也可以配置在与冷藏单元35不同的其他冷藏单元内。酶可以是用于细胞分散的已知药液。作为酶,例举细胞分离液(Accutase)、胰蛋白酶-EDTA(Trypsin-EDTA)、中性蛋白酶(Dispase)、胶原酶(Collagenase)。另外,在一个方式中,也可以取代酶,使用具有细胞分散功能的药剂。作为这种药剂,举出EDTA溶液等。
自动细胞培养装置100还具备:抑制剂保管罐81,其保管Rho激酶抑制剂;和抑制剂输送泵82,其将Rho激酶抑制剂从抑制剂保管罐81向培养槽11输送。抑制剂保管罐81经由抑制剂输送管线L13与培养槽11连接,保管在抑制剂保管罐81的Rho激酶抑制剂根据需要通过抑制剂输送泵82经由抑制剂输送管线L13向培养槽11输送。抑制剂保管罐81和抑制剂输送管线L13经由无菌连接器83连接,由此在更换抑制剂保管罐81时,能够容易维持抑制剂输送管线L13之后的无菌状态。抑制剂保管罐81配置在冷藏单元35内,和培养液保管罐31一起被保持在规定的温度(例如2~6℃)下。此外,在适于保管Rho激酶抑制剂的温度和适于保管培养液F1的温度不同时,抑制剂保管罐81可以在冷藏单元35内保持在与培养液保管罐31不同的温度下,也可以配置在与冷藏单元35不同的其他冷藏单元内。
细胞培养装置1还具备:药液保管罐91,其保管药液;和药液输送泵92,其将药液从药液保管罐91向培养槽11输送。药液保管罐91经由药液输送管线L14与培养槽11连接,保管在药液保管罐91的药液根据需要通过药液输送泵92经由药液输送管线L14向培养槽11输送。药液保管罐91和药液输送管线L14经由无菌连接器93连接,由此,在更换药液保管罐91时,能够容易维持药液输送管线L14之后的无菌状态。药液保管罐91配置在冷藏单元35内,和培养液保管罐31一起被保持在规定的温度(例如2~6℃)下。此外,在适于保管药液的温度与适于保管培养液F1的温度不同时,药液保管罐91可以在冷藏单元35内保持在与培养液保管罐31不同的温度下,也可以配置在与冷藏单元35不同的其他冷藏单元内。药液可以是用于细胞培养的公知药液。例如,药液可以是与细胞因子等的未分化的维持、分化的促进、激活有关的药剂等,举出活化素(Activin)、b-FGF、SCF、TGF-β等。
自动细胞培养装置100还具备拍摄单元101和从细胞回收管线L8分支而与拍摄单元101连接的拍摄用输送管线L15,在拍摄用输送管线L15设置有向拍摄单元101输送含有细胞的测定样本的拍摄用输送泵102。另外,拍摄单元101与保管拍摄用缓冲液F5的缓冲罐103连接。拍摄单元101拍摄通过拍摄用输送泵102输送来的测定样本,取得测定样本所包括的细胞的显微镜照片。对于取得显微镜照片之后的测定样本,可以从拍摄单元101作为废液而被废弃。另外,取得显微镜照片之后的测定样本也可以经由拍摄用输送管线L15向细胞回收管线L8输送,被回收至细胞回收瓶43。此时,拍摄用输送泵102可以负责将测定样本从拍摄单元101向细胞回收管线L8输送。为了更正确观察培养环境中的细胞状态,拍摄单元101和缓冲罐103配置在培养箱21内,被保持在规定的温度(例如35~38℃)下。
细胞培养装置1还具备作为控制单元的控制部130。控制部130与图1所示的自动细胞培养装置100中的控制部130相同。控制部130取得通过浊度计15检测出的浊度的信息,基于该浊度的信息控制循环用泵12,实施培养液F1的循环速度的调整。
控制部130对循环速度控制的执行顺序不特别限定,在基于浊度计15的检测结果控制循环用泵12的范围,根据培养环境等适当变更。另外,控制部130可以还取得从除浊度计15以外的仪表测定的信息,也可以还控制除循环用泵12以外的泵。
另外,控制部130可以取得溶氧计16的检测结果,并基于取得的检测结果控制微泡泵14。控制部130可以在通过溶氧计16检测出的溶氧量超过预定值时,减少微泡泵14的微泡产生量,在通过溶氧计16检测出的溶氧量低于规定值时,增加微泡泵14的微泡产生量,使得溶氧量的预定值被维持。
此外,控制部130可以取得pH计17的检测结果,基于取得的检测结果判断培养液F1的更换时期,向用户通知或者更换培养液F1。另外,控制部130可以分别控制培养液输送泵33、清洗液输送泵52、第一废液泵62和第二废液泵63。在该情况下,控制部130能够通过自身的判断或者用户的指示进行各泵的控制,来执行培养液的更换、传代等作业。另外,细胞培养装置1可以还具备检测培养槽11内的培养液F1的液量的液量检测计(未图示),控制部130可以取得液量检测计的检测结果,基于取得的检测结果控制培养液输送泵33对培养液的输送量。
控制部130能够控制细胞回收泵41。在该情况下,例如控制部130能够在预先已设定的培养时间经过之后,自动控制细胞回收泵41(并且根据需要控制培养液输送泵33、清洗液输送泵52、第一废液泵62和第二废液泵63),自动回收细胞。
控制部130可以控制酶溶液输送泵72,在该情况下,能够基于用户的指示或者预先的设定将酶溶液F4向培养槽11输送。另外,控制部130可以控制抑制剂输送泵82,此时,能够基于用户的指示或者预先的设定将Rho激酶抑制剂向培养槽11输送。另外,控制部130可以控制药液输送泵92,此时,能够基于用户的指示或者预先的设定将药液向培养槽11输送。另外,控制部130可以控制拍摄用输送泵102,此时,能够基于用户的指示或者预先的设定向拍摄单元101输送测定样本。此外,控制部130可以控制拍摄单元101对显微镜照片的拍摄,在该情况下,能够基于用户的指示或者预先的设定自动取得细胞的显微镜照片。
在上述自动细胞培养装置100中,细胞悬浮在培养液F1中,通过培养液F1的上升流(图4的上升流S2)和自重的均衡,细胞在培养液F1中一边浮游一边被培养。控制部130通过控制培养液F1基于循环用泵12的循环速度,能够调节培养液F1的上升流和细胞的自重的均衡状态,适当保持在培养槽11内的细胞分布。
另外,在自动细胞培养装置100中,浊度计15检测培养槽11内的培养液F1的浊度,控制部130以上述执行顺序控制循环速度。由此,即便在培养过程中,细胞分布因细胞的尺寸变化等而变化,也能通过控制部130的控制,自动调节培养液F1的上升流和细胞的自重的均衡状态。因此,在细胞培养装置1中,能够适当维持细胞分布,实施均质的培养。
另外,在自动细胞培养装置100中,浊度计15在铅垂方向的多个位置测定出培养槽11内的培养液F1的浊度。在此若在培养槽11内所培养的细胞数增加,则培养液F1的浊度增加。另外,若所培养的细胞的尺寸(或者细胞块的尺寸)增大,则细胞分布因自重缓缓向铅垂方向下侧移动。根据上述浊度计15,也能监视上述培养状态。
另外,在自动细胞培养装置100中,通过溶氧计16检测培养液F1的溶氧量,控制部130能够基于该检测结果控制微泡泵14。因此,在细胞培养装置1中,能够通过控制部130的控制,容易实施维持着恒定的溶氧量的细胞培养。
另外,在自动细胞培养装置100中,通过pH计17检测培养液F1的pH,控制部130能够基于该检测结果判断培养液F1的更换时期,执行向用户通知或者更换培养液F1。在这种自动细胞培养装置100中,能够通过控制部130自动判断培养液F1的更换时期,能够防止培养细胞因更换时期白白经过而品质降低等。
另外,在自动细胞培养装置100中,控制部130能够分别控制培养液输送泵33、清洗液输送泵52、第一废液泵62和第二废液泵63。因此在自动细胞培养装置100中,能够根据控制部130的判断或者用户的指示,自动实施培养液F1的更换、传代等作业。
另外,在自动细胞培养装置100中,控制部130能够分别控制酶溶液输送泵72、抑制剂输送泵82和药液输送泵92。因此,在自动细胞培养装置100中,通过控制部130的控制,能够以预先已设定的量和时机,将酶溶液、Rho激酶抑制剂和药液向培养槽11自动供给。
接下来,详细说明培养单元10。如上述那样,培养槽11、循环用泵12、供氧槽13和将它们相互连接的第一循环管线L1~第三循环管线L3包含于培养单元10。另外,在培养单元10设置有连接第一循环管线L1与第二循环管线L2之间的中继管线L16。中继管线L16是在相对于后述输送用细胞培养装置200安装有培养单元10时所使用的管线。因此,中继管线L16具有开闭阀,在培养单元10安装于自动细胞培养装置100的状态下,开闭阀成为关闭状态。
此外,也可以在培养单元10中包括培养液加温罐32和将培养液加温罐32与培养槽11连接的加温完毕培养液输送管线L7。在图3中,示出培养液加温罐32未包含于培养单元10的情况。
上述培养单元10所包括的各部和其他各部区分开。即,图3所示的培养单元10收容于壳体等。培养单元10的壳体也可以与培养箱21相同具有恒温功能。其中,如图3所示,存在管线,该管线连接培养单元10所包括的各槽·罐和自动细胞培养装置100侧的罐等。因此,在培养单元10设置有与图3所示的各管线对应的管线,该管线能够经由连接器等,与从未包括在培养单元10中的罐等延伸的管线连接。在图1中,示意地表示连接上述培养单元10侧和自动细胞培养装置100侧的管线。
这样,能够相对于自动细胞培养装置100取下的培养单元10具有培养槽11、用于使培养液相对于培养槽11循环的循环用泵12、供氧槽13和将它们相互连接的第一循环管线L1~第三循环管线L3。因此,即便在从自动细胞培养装置100已取下培养单元10的状态下,也能确保培养液相对于培养槽11的循环路径。因此,只要处于能够驱动循环用泵12的状态,即,只要处于能够供给动力的状态,能够使培养液相对于培养槽11循环。
另外,在培养单元10中培养槽11和培养液相对于培养槽11的循环路径已被确保时,未包括在培养单元10中的各部,即,包括在自动培养用罐单元120中的各部能够和其他培养单元10共用。因此,在自动细胞培养装置100中,与自动培养罐单元120相当的部分共用。在现有的细胞培养装置中,相对于培养槽11分别独立地设置有保管培养液F1的培养液保管罐31、保管清洗液F2的清洗液保管罐51、贮存从培养单元10回收来的废液F3的废液贮存罐61和保管酶溶液F4的酶溶液保管罐71等各罐。然而,在自动细胞培养装置100中,通过构成为并非根据每个培养单元10分别独立地设置自动培养用罐单元120所包括的罐类,能够实现利用了培养单元10的大量培养。
在如自动细胞培养装置100那样将自动培养用罐单元120所包括的罐类与多个培养单元10连接时,在各罐与培养单元10之间设置的泵类也可以分别独立地设置于连接各罐和各培养单元10的管线中的相对于各培养单元10分别独立设置的管线部分。而且,通过利用控制部130控制分别独立设置的泵,能够根据每个培养单元10分别独立控制,能够进行与各个培养单元10中的细胞的培养状况对应的适当控制。但是,管线的设计、泵的配置等不限定于上述结构,能够适当变更。
在使用自动细胞培养装置100利用多个培养单元10培养细胞时,细胞的培养状况根据每个培养单元10(培养槽11)变化。因此,例如,产生如下情况,即,通过浊度计15、溶氧计16等测定的结果根据每个培养单元10成为不同状况,需要通过控制部130,根据每个培养单元10实施相互不同的控制(例如与新培养基的更换)。因此,在控制部130中,根据每个收容于收容部110的培养单元10,分别独立地取得与细胞的培养有关的信息,并且基于该信息进行各种控制。另外,控制部130取得的信息和与控制部130对培养环境的调整等有关的信息能够成为一种方式,与分别安装于培养单元10的识别标签T建立关联地存储。这些信息也可以构成为相对于识别标签T直接存储。此时,识别标签T本身作为存储部发挥功能。另外,也可以构成为在识别标签T本身仅保持确定培养单元10的信息,并且构成为控制部130取得的信息和与控制部130对培养环境的调整等有关的信息等与确定培养单元10的信息建立关联地存储在外部的存储装置等。此时,外部的存储装置成为本实施方式的存储部。在构成为将与细胞的培养有关的信息存储在外部的存储装置时,能够利用存储在该识别标签T的信息确定培养单元10,因此能够从存储在外部的存储装置的信息之中,确定并取得该培养单元10的信息。此外,也可以取代外部的存储装置,构成为在自动细胞培养装置100或输送用细胞培养装置200设置存储部。
(输送用细胞培养装置)
接下来,参照图5说明输送用细胞培养装置200。如上述那样,即便处于培养单元10已从自动细胞培养装置100取下的状态,培养液相对于培养槽11的循环管线也被确保,因此只要处于能够驱动循环用泵12的状态,即,只要处于能够供给动力的状态,能够使培养液F1一边相对于培养槽11循环一边继续培养细胞。因此,输送用细胞培养装置200只要能够至少驱动循环用泵12来控制培养液F1在培养槽11中的循环即可。
但是,在继续培养细胞时,考虑到随着培养液F1中的氧浓度的降低、培养槽11的温度变化等,从适宜的培养环境开始变化。因此,在本实施方式的细胞培养系统1中,具备能够继续进行细胞在培养单元10中的培养的输送用细胞培养装置200。
图5表示在输送用细胞培养装置200的收容部210收容有培养单元10并且培养单元10和输送用细胞培养装置200中的输送时用罐单元220的各部通过管线连接而成的状态。另外,在图5中,输送用细胞培养装置200的控制部230也一并示出。即,图5所示的输送用细胞培养装置200所包括的各部中的除控制部130以外的各部包含于输送时用罐单元220,并且与输送用细胞培养装置100中的第二培养环境调整部对应。
如图5所示,培养单元10收容在输送用细胞培养装置200的收容部210内。收容部210例如也可以作为培养箱发挥功能。此时,收容部210的内部调整以及维持为规定的培养环境(例如温度35~38℃,二氧化碳浓度5%),能够防止培养环境因外部环境变动。
与图3所示的状态即安装于自动细胞培养装置100的状态相同,收容在收容部210内的培养单元10也能构成为,沿经由供氧槽13的循环流路使培养液循环。但是,考虑到若输送时间延长则培养液F1中的溶氧量降低因此培养环境恶化的情况。因此,在图5中示出一个例子,利用培养单元10所包括的管线并将供氧槽13利用为培养液回收槽。在图5所示的例子中,为了将供氧槽13利用为培养液回收槽,循环用泵12和第二循环管线L2从供氧槽13分离。而且,将收容有高浓度地溶有氧的培养液的高浓度氧溶解培养液袋240与第二循环管线L2连接。在高浓度氧溶解培养液袋240内收容有培养液,对于在该培养液中所溶的氧量,考虑了在培养单元10的输送时间期间继续培养细胞时培养所消耗的氧量。若高浓度氧溶解培养液袋240的袋部分由柔软性较高的聚乙烯等材料构成,则袋能够小型化,并且容易变形,因此能够根据培养单元10的形状等,柔软地变更高浓度氧溶解培养液袋240的安装位置等。在上述结构中,高浓度氧溶解培养液袋240作为相对于培养槽11供给培养液的第二培养液供给部发挥功能。
另外,在输送用细胞培养装置200安装有培养单元10的状态下,使连接设置于培养单元10的第一循环管线L1与第二循环管线L2之间的中继管线L16的开闭阀为打开状态。由此由第一循环管线L1、中继管线L16和第三循环管线L3构成培养液F1的循环路径。
在该状态下,若驱动循环用泵12,则培养液F1在上述循环路径循环,并且,氧被培养细胞消耗了的一部分培养液F1流向培养液回收槽(供氧槽13)。另外,与流向培养液回收槽(供氧槽13)的培养液对应的量的培养液从高浓度氧溶解培养液袋240经由第二循环管线L2供给。其结果能够维持抑制了在循环路径循环的培养液F1的溶氧量降低的状态。
另外,也可以取代如上述那样构成为连接高浓度氧溶解培养液袋240,构成为输送用细胞培养装置200具有培养液罐270。此时,在与培养单元10的培养槽11连接的加温完毕培养液输送管线L7的上段连接培养液输送泵233和培养液罐270,由此能够相对于培养槽11供给充分溶有氧的状态的培养液。在该情况下,培养液罐270作为相对于培养槽11供给培养液的第二培养液供给部发挥功能。
此外,在考虑培养单元10的输送时间将供氧槽13本身大型化时,在输送用细胞培养装置200安装有培养单元10之后,能够无需来自外部的培养液的供给。但是考虑到若输送时间延长,则可能随着输送时间的经过产生溶氧减少等培养环境的变化。通过将供氧槽13大型化,能够无需来自外部的培养液的供给,并且尽可能低减小培养环境的变化。
另外,输送用细胞培养装置200具备成为回收路径的细胞回收管线L28,该细胞回收管线L28从培养单元10的培养槽11内回收所培养的细胞。另外,也可以在细胞回收管线L28上设置有未图示的细胞回收泵。在细胞回收管线L28的与培养单元10的连接部分设置有无菌连接器242,该无菌连接器242能够与细胞回收瓶243无菌连接。在输送用细胞培养装置200中,在无菌连接器42连接有细胞回收瓶243之后,通过细胞回收泵的驱动等,使细胞从培养槽11内向细胞回收管线L28流通,由此能够回收所培养的细胞。上述各部作为输送用细胞培养装置200中的第二细胞回收部发挥功能。
另外,在收容部210不作为培养箱发挥功能时,具有用于将收容部210内调整以及维持为规定的培养环境的热气产生部250和压力控制部260。
热气产生部250具有将用于使收容部210内为规定的培养温度的气体向收容部210内供给的功能。此外,气体的成分能够根据培养环境适当选择。
另外,压力控制部260具有通过向收容部210内供给二氧化碳调整气体成分以使成为规定的培养环境(例如二氧化碳浓度5%)的功能。此外,压力控制部260也可以具有加压以使收容部210内相对于外部环境成为正压的功能。通过使收容部210内相对于外部环境成为正压,能够防止尘埃、细菌等从外部流入收容部210内,能够维持内部的清洁水平。另外,压力控制部260也可以构成为还作为热气产生部250发挥功能。在该情况下,也可以不具备热气产生部250。
对于输送用细胞培养装置200,与自动细胞培养装置100相同,设置有在铅垂方向的多个位置测定培养单元10中的培养槽11内的培养液F1的浊度的浊度计215。在输送用细胞培养装置200中,通过作为第二细胞分布检测部的浊度计215检测培养槽11内的培养液F1中的细胞分布。
另外,输送用细胞培养装置200具备检测培养槽11内的培养液F1的溶氧量的溶氧计216。溶氧计216可以在培养开始前检测溶氧量,也可以在培养中途始终检测溶氧量,还可以在培养中途以规定的间隔检测溶氧量。
此外,输送用细胞培养装置200还具备检测培养槽11内的培养液F1的pH的pH计217。pH计217可以在培养开始前检测pH,也可以在培养中途始终检测pH,还可以在培养中途以规定的间隔检测pH。
另外,在输送用细胞培养装置200中,可以具备测定培养槽11内的温度或者培养槽11内的培养液F1的温度的温度计222。此时,通过温度计222能够确认培养槽11内已被调整、维持为规定的培养环境。此外,在输送用细胞培养装置200中,溶氧计216、pH计217和温度计222作为检测培养环境的第二培养环境检测部发挥功能,但除上述以外,也可以具有检测培养环境的单元。
上述输送用细胞培养装置200的控制部230控制上述输送用细胞培养装置200的各部。
具体而言,控制部230取得通过浊度计215检测出的浊度的信息,基于该浊度的信息控制循环用泵12,实施培养液F1的循环速度的调整。另外,控制部230也可以取得溶氧计216的检测结果,调整从高浓度氧溶解培养液袋240供给的培养液的供给量等,以使溶氧量的预定值被维持。另外,控制部230也可以取得pH计17的检测结果,基于取得的检测结果判断培养液F1的更换时期,向用户通知。
控制部230也可以进行热气产生部250和压力控制部260的控制。在控制它们时,例如能够利用通过温度计222检测出的温度信息,基于该结果进行控制。
在细胞回收瓶243的前段设置有细胞回收泵时,控制部230能够控制细胞回收泵。此时,例如,控制部230能够在预先已设定的培养时间经过后,自动控制细胞回收泵,自动回收细胞。
另外,控制部230也可以构成为:利用安装于输送用细胞培养装置200的培养单元10的识别标签T,控制该培养单元10的培养环境。如上述那样,确定培养单元10的信息与识别标签T建立关联地存在,并且能够取得该培养单元10的细胞培养的信息。因此在输送用细胞培养装置200的控制部130中,能够利用识别标签T,取得培养单元10的过去的培养环境等的信息,基于该信息控制细胞的培养。
在上述输送用细胞培养装置200中,细胞也悬浮在培养槽11内的培养液F1中,通过培养液F1的上升流(图4的上升流S2)和自重的均衡,细胞在培养液F1中一边浮游一边被培养。控制部230通过控制培养液F1基于循环用泵12的循环速度,能够调节培养液F1的上升流和细胞的自重的均衡状态,适当保持在培养槽11内的细胞分布。因此能够适宜地进行在输送培养单元10期间的细胞的培养。
另外,在输送用细胞培养装置200中,浊度计215检测培养槽11内的培养液F1的浊度,控制部230以上述执行顺序控制循环速度。由此,即便在培养过程中,细胞分布因细胞的尺寸的变化等而变化,也能通过控制部230的控制,自动调节培养液F1的上升流和细胞的自重的均衡状态。因此,在输送用细胞培养装置200中,也能适当维持细胞分布,实施均质的培养。另外,根据上述浊度计215,也能监视上述培养状态。该点与自动细胞培养装置100相同。
另外,在输送用细胞培养装置200中,能够由溶氧计216、pH计217和温度计222等检测培养液F1的培养环境的信息。而且,控制部230能够基于检测结果进行控制以使培养环境成为适当。因此,根据输送用细胞培养装置200,即便在培养单元10的输送中,也能适当维持培养环境。
此外,即便在输送用细胞培养装置200中,也能利用安装于培养单元10的识别标签T,取得细胞培养在该培养单元10中的信息,并且利用该信息进行培养环境的控制等。这样,通过在培养单元10安装有识别标签T,细胞培养在培养单元10中的信息的收集和积蓄变容易,因此例如容易确保可追溯性。
另外,输送用细胞培养装置200是如上述那样用于培养单元10的输送的装置。在输送输送用细胞培养装置200时,有可能产生很多振动。因此,在输送输送用细胞培养装置200时,希望成为装置本身不产生振动那种状态。但是,取代抑制装置整体的振动,还特别考虑抑制振动有可能给予影响的培养槽11的振动。以下,参照图6和图7说明以抑制输送中的培养单元10中的特别是培养槽11的振动为目的的变形例。另外,比较图6和图7可知,培养液的循环路径的形状不同,但如上述那样,循环路径能够适当变更。
图6是示意表示第一变形例的培养单元10A的图。在培养单元10A中,为了抑制培养槽11因搬运而振动,相对于培养槽11设置有作为振动抑制部的弹簧151、减震器152等。弹簧151和减震器152设置为连接在培养槽11的周围设置的培养槽收纳容器153与培养槽11之间。通过培养单元10A具有这种结构,不仅在培养单元10的搬运时,而且在从自动细胞培养装置100取下培养单元10时或者在安装时等,振动也能通过弹簧151和减震器152吸收,因此能够抑制培养槽11振动。
图7是示意表示第二变形例的培养单元10B的图。在培养单元10B中,培养槽11A本身具有与其他培养槽11不同的特征。具体而言,培养槽11A的中央的容器部分由具有柔软性的聚乙烯等材料构成,由此通过容器部分的变形吸收外部的振动等。与培养槽11相同,培养槽11A的上端和下端使用强度较大的材料,通过将上端和下端与循环管线等连接,维持作为培养槽11A的形状。此外,培养槽11A的容器部分也可以具有能够自立的厚度。通过培养单元10B的培养槽11A具有这种结构,培养槽11A的振动等能够通过容器部分缓和。因此,能够抑制培养槽11内部的细胞振动。
如以上那样,根据本实施方式的细胞培养系统1和细胞培养系统1所包括的培养单元10、10A、10B、自动细胞培养装置100和输送用细胞培养装置200,在培养单元10收容于自动细胞培养装置100的收容部110的状态下,通过控制部130控制培养单元10中的循环路径的培养液F1的循环,由此以在培养槽11内形成有培养液F1的上升流的状态培养细胞。此时,从作为第一培养液供给部发挥功能的培养液罐31供给培养液,并且通过作为第一细胞回收部发挥功能的细胞回收瓶43回收所培养的细胞,由此自动进行细胞培养。另一方面,在培养单元10收容于输送用细胞培养装置200的收容部210的状态下,通过控制部230控制培养单元10中的循环路径的培养液F1的循环。由此以在培养槽11内形成有培养液F1的上升流的状态培养细胞。因此,即便在培养单元10安装于输送用细胞培养装置200的状态下,也能控制培养液F1的循环,继续培养细胞。因此,能够在自动细胞培养装置100中高效地实施细胞培养,并且能够在搬运时通过输送用细胞培养装置200抑制品质的劣化并搬运。
另外,具有单独赋予用于确定培养单元10的识别信息的识别标签T,并且能够与识别信息建立关联地将细胞培养的信息存储在存储部。因此,在自动细胞培养装置100的控制部130和输送用细胞培养装置200的控制部230中,能够利用识别标签T的识别信息,从存储部取得培养单元10中的细胞的培养的信息,能够进行利用了该信息的控制,因此能够根据每个培养单元10适当控制培养单元10的细胞培养。
另外,在如上述培养单元10A、10B那样具有用于抑制培养槽11的振动的振动抑制部时,能够防止将培养单元10A、10B安装于输送用细胞培养装置来搬运时的振动给予培养槽中的细胞培养影响。
另外,在本实施方式的自动细胞培养装置100中构成为,基于通过作为第一细胞分布检测部的浊度计15检测出的培养槽11内的细胞的分布,控制向培养槽供给的培养液F1的单位时间的供给量。由此,在培养槽F1内的细胞的分布从假定的状况变化之后,能够在对其进行修正的方向自动控制培养液F1的单位时间的供给量。因此,能够使培养液在培养槽11内的流动稳定,并且能够更适宜地控制与细胞的生长对应的培养液的供给量。
另外,在本实施方式的自动细胞培养装置100中构成为,基于通过作为第一培养环境检测部的溶氧计16、pH计17和温度计22检测出的培养槽11内的培养环境,控制向培养槽11供给的培养液的调整,由此能够自动控制用于提高在培养槽11内的培养环境的调整。因此,能够根据细胞在培养槽11内的生长适宜地维持培养环境。
另外,如本实施方式的输送用细胞培养装置200那样,具有第二培养环境调整部,该第二培养环境调整部包括与第二培养液供给部相当的高浓度氧溶解培养液袋240或培养液罐270、和与第二细胞回收部相当的细胞回收瓶243。此时,即便在输送用细胞培养装置200对包括培养槽11的培养单元10的输送延长时,也能防止培养液F1伴随培养期间延长的劣化,并且能够适宜地进行所培养的细胞的回收等。因此,能够适宜地进行利用了输送用细胞培养装置200的培养单元10的搬运。
另外,在本实施方式的输送用细胞培养装置200中构成为,基于通过作为第二细胞分布检测部的浊度计215检测出的培养槽11内的细胞的分布,控制向培养槽供给的培养液F1的单位时间的供给量。由此,在培养槽F1内的细胞的分布从假定的状况变化之后,能够在对其进行修正的方向自动控制培养液F1的单位时间的供给量。因此,能够使培养液F1在培养槽11内的流动稳定,并且能够更适宜地控制与细胞的生长对应的培养液F1的供给量。
另外,在本实施方式的输送用细胞培养装置200中构成为,基于通过作为第二培养环境检测部的溶氧计216、pH计217和温度计222检测出的培养槽11内的培养环境,控制向培养槽11供给的培养液的调整,由此能够自动控制用于提高在培养槽11内的培养环境的调整。因此能够根据细胞在培养槽11内的生长适宜地维持培养环境。
以上已说明的实施方式表示本公开的一个例子。本公开的细胞培养系统、培养单元、自动细胞培养装置和输送用细胞培养装置不限定于上述实施方式,也可以在不改变各权利要求记载的主旨的范围变形或者应用于其他装置。
例如,也可以构成为,培养单元10具有在上述实施方式中已说明的自动细胞培养装置100或输送用细胞培养装置200所包括的一部分功能。例如,自动细胞培养装置100具有培养箱21,输送用细胞培养装置200具有热气产生部250。与此相对,也可以构成为,通过在培养单元10侧设置温度控制功能,省略自动细胞培养装置100或输送用细胞培养装置200侧的一部分功能。
工业上的可利用性
根据本公开,能够高效实施细胞培养,并且能够抑制品质劣化并进行搬运。
附图标记说明:1…细胞培养系统;10…培养槽;11…培养槽;12…循环用泵;13…供氧槽;14…微泡泵;15…浊度计;16…溶氧计;17…pH计;21…培养箱;22…温度计;31…培养液保管罐;32…培养液加温罐;33…培养液输送泵;34…无菌连接器;35…冷藏单元;41…细胞回收泵;42…无菌连接器;43…细胞回收瓶;51…清洗液保管罐;52…清洗液输送泵;53…无菌连接器;61…废液贮存罐;62…第一废液泵;63…第二废液泵;64…无菌连接器;71…酶溶液保管罐;72…酶溶液输送泵;73…无菌连接器;81…抑制剂保管罐;82…抑制剂输送泵;83…无菌连接器;91…药液保管罐;92…药液输送泵;93…无菌连接器;100…自动细胞培养装置;101…拍摄单元;102…拍摄用输送泵;103…缓冲罐;110…收容部;120…自动培养用罐单元;130…控制部;200…输送用细胞培养装置;210…收容部;215…浊度计;216…溶氧计;217…pH计;220…输送时用罐单元;222…温度计;230…控制部;F1…培养液;F2…清洗液;F3…废液;F4…酶溶液;F5…拍摄用缓冲液;L1…第一循环管线;L2…第二循环管线;L3…第三循环管线。
Claims (11)
1.一种细胞培养系统,具有:
培养单元,其具有用于在培养液中培养细胞的培养槽;
自动细胞培养装置,其自动控制在所述培养单元中的细胞的培养;以及
输送用细胞培养装置,其控制输送所述培养单元时在所述培养单元中的细胞的培养,
所述细胞培养系统的特征在于,
所述培养单元具有:
所述培养槽,其为水平截面积随着趋向上方而增加的形状;和
循环路径,其用于使所述培养液循环,以使所述培养液在所述培养槽内形成上升流,
所述自动细胞培养装置具有:
第一收容部,其能够收容所述培养单元;
第一培养环境调整部,其包括对收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽供给所述培养液的第一培养液供给部、和回收所述培养槽内的细胞的第一细胞回收部,用于调整收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽中的培养环境;以及
第一控制部,其控制沿着所述培养单元的所述循环路径的所述培养液的循环,并且控制所述第一培养环境调整部进行的所述培养环境的调整,
所述输送用细胞培养装置具有:
第二收容部,其能够收容所述培养单元;和
第二控制部,其控制沿着收容于所述第二收容部的所述培养单元的所述循环路径的所述培养液的循环。
2.根据权利要求1所述的细胞培养系统,其特征在于,
所述培养单元具有被单独赋予的用于确定该培养单元的识别信息,所述培养单元还具有存储部,该存储部存储与所述识别信息建立关联并与该培养单元中的细胞的培养相关的信息,
所述自动细胞培养装置的所述第一控制部以及所述输送用细胞培养装置的所述第二控制部,分别基于所述识别信息而从所述存储部取得与所述培养单元中的细胞培养相关的信息,并基于该信息进行所述培养单元的控制。
3.一种培养单元,包含于细胞培养系统,该细胞培养系统具有:
培养单元,其具有用于在培养液中培养细胞的培养槽;
自动细胞培养装置,其自动控制在所述培养单元中的细胞的培养;以及
输送用细胞培养装置,其控制输送所述培养单元时在所述培养单元中的细胞的培养,
所述培养单元的特征在于,具有:
所述培养槽,其为水平截面积随着趋向上方而增加的形状;和
循环路径,其用于使所述培养液循环,以使所述培养液在所述培养槽内形成上升流,
所述培养单元能够相对于所述自动细胞培养装置以及所述输送用细胞培养装置取下。
4.根据权利要求3所述的培养单元,其特征在于,
还具有用于抑制所述培养槽的振动的振动抑制部。
5.一种自动细胞培养装置,包含于细胞培养系统,该细胞培养系统具有:
培养单元,其具有用于在培养液中培养细胞的培养槽;
自动细胞培养装置,其自动控制在所述培养单元中的细胞的培养;以及
输送用细胞培养装置,其控制输送所述培养单元时在所述培养单元中的细胞的培养,
所述自动细胞培养装置的特征在于,具有:
第一收容部,其能够收容所述培养单元,该培养单元具有:所述培养槽,其为水平截面积随着趋向上方而增加的形状;和循环路径,其用于使所述培养液循环,以使所述培养液在所述培养槽内形成上升流;
第一培养环境调整部,其包括对收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽供给所述培养液的第一培养液供给部、和回收所述培养槽内的细胞的第一细胞回收部,用于调整收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽中的培养环境;以及
第一控制部,其控制沿着收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述循环路径的所述培养液的循环,并且控制所述第一培养环境调整部进行的所述培养环境的调整。
6.根据权利要求5所述的自动细胞培养装置,其特征在于,
还具有第一细胞分布检测部,其检测收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽内的所述细胞的分布,
所述第一控制部基于由所述第一细胞分布检测部检测出的所述培养槽内的细胞的分布,来控制所述第一培养液供给部向所述培养槽供给的所述培养液的单位时间的供给量。
7.根据权利要求5或6所述的自动细胞培养装置,其特征在于,
还具有第一培养环境检测部,其检测收容于所述第一收容部的所述培养单元的所述培养槽内的所述培养环境,
所述第一控制部基于由所述第一培养环境检测部检测出的所述培养槽内的培养环境,来控制所述第一培养环境调整部进行的所述培养环境的调整。
8.一种输送用细胞培养装置,包含于细胞培养系统,该细胞培养系统具有:
培养单元,其具有用于在培养液中培养细胞的培养槽;
自动细胞培养装置,其自动控制在所述培养单元中的细胞的培养;以及
输送用细胞培养装置,其控制输送所述培养单元时在所述培养单元中的细胞的培养,
所述输送用细胞培养装置的特征在于,具有:
第二收容部,其能够收容所述培养单元,该培养单元具有:所述培养槽,其为水平截面积随着趋向上方而增加的形状;和循环路径,其用于使所述培养液循环,以使所述培养液在所述培养槽内形成上升流;和
第二控制部,其控制沿着收容于所述第二收容部的所述培养单元的所述循环路径的所述培养液的循环。
9.根据权利要求8所述的输送用细胞培养装置,其特征在于,
还具有第二培养环境调整部,其包括对收容于所述第二收容部的所述培养单元的所述培养槽供给所述培养液的第二培养液供给部、和回收所述培养槽内的细胞的第二细胞回收部,
所述第二控制部控制所述第二培养环境调整部。
10.根据权利要求9所述的输送用细胞培养装置,其特征在于,
还具有第二细胞分布检测部,其检测收容于所述第二收容部的所述培养单元的所述培养槽内的所述细胞的分布,
所述第二控制部基于由所述第二细胞分布检测部检测出的所述培养槽内的细胞的分布,来控制所述第二培养液供给部向所述培养槽供给的所述培养液的单位时间的供给量。
11.根据权利要求9或10所述的输送用细胞培养装置,其特征在于,
还具有第二培养环境检测部,其检测收容于所述第二收容部的所述培养单元的所述培养槽内的所述培养环境,
所述第二控制部基于由所述第二培养环境检测部检测出的所述培养槽内的培养环境,来控制所述第二培养环境调整部进行的所述培养环境的调整。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190416 |