CN109641238A - 用于改进用于可重现粒子尺寸测量的分析方法开发和样品制备的方法和装置 - Google Patents

Abstract

提供改进通过激光衍射的粒子尺寸分析的精度和重现性的方法和装置。一般通过使用将会分散粒子聚集物并允许精确测量的超声浴针对激光衍射测试准备粉末粒子。但是，聚集物分散的精度和重现性受超声探测器磨损、腐蚀和年限的影响。可以通过对超声探测器的电压调节补偿超声处理性能的差异，从而导致粒子尺寸确定的精度和重现性的明显改善。

Description

用于改进用于可重现粒子尺寸测量的分析方法开发和样品制 备的方法和装置

对相关申请的交叉引用

本申请要求在2016年8月2日提交的葡萄牙临时申请No.109563的优先权益。

技术领域

本发明涉及改进用于通过激光衍射的粒子尺寸测量的样品制备的方法和装置，更具体地，涉及用于粒子尺寸测量的高粘性粉末的超声样品制备中的超声探测器的校准。

背景技术

激光衍射是众所周知的用于测量干粉状态中或悬浮在液体悬浮液中的粒子的尺寸的技术。激光被引导穿过含有待测粒子的粉末或悬浮液。粒子导致光被衍射，衍射的程度或角度取决于悬浮液中的粒子的尺寸。通过测量激光的衍射，由此可以计算样品中的粒子的尺寸。例如，在Rod Jones的2003年1月出版在American 1aboratory的文章“ParticleSize analysis by 1aser diffraction:ISO 1332,Standard Operating Procedures,andMie theory”,第44-47页描述了该技术。

精确地测量粒子尺寸、中值粒子尺寸和粒子尺寸分布是重要的，特别是在制药工业中，这里，粒子尺寸是决定如何配制活性药物、活性药物多么稳定以及活性药物多么生物可用的关键质量属性。在某些应用中，需要将药物粒子设计成变化不超过±0.2微米甚至±0.1微米的中值粒子尺寸目标。这是精确的精确度。在制药工业中，精确且可重现的粒子尺寸测量对于制造过程开发和验证、质量控制目的和通用产品开发是必需的。

因此，需要能够以非常高的精度制造这些粒子，但是只有当分析方法足够精确以将粒子尺寸测量到适当的精度水平时才能保证这一点。

遗憾的是，自从用于粒子尺寸分析的激光衍射方法得到广泛使用，已经观察到测量精度的无法解释的变化。测量精度的这些无法解释的变化是获得上述益处的障碍，并且，更重要的是，这些变化使得分析实验室无法独立地核实和匹配在另一个设施中获得的结果。已经针对这些变化提出了几种理论，诸如解释激光束衍射的算法伪像、粒子飞行的混沌特性、气泡峰的存在、热伪影、干分散伪像、光学模型伪影或激光束在粒子表面上的入射角。这些问题在文献(1、2、3、4、5)中有大量描述，并且已经提出了解决方案。然而，没有一种解决方案解决了粒子尺寸测量的精确问题。

支持本申请的研究旨在改善测试粒子的解聚集。

已知粒子具有聚集或粘在一起的倾向。在那些已经过诸如研磨、喷射磨微粉化或湿抛光的尺寸减小过程的粒子的情况下尤其如此。经受这种尺寸减小过程的粒子表现出非常高的内聚水平，即，粒子粘在一起并形成粒子的聚集物。出于这种原因，优选将粒子悬浮在合适的悬浮介质中，这将促进粒子簇的解聚集。在没有这种悬浮步骤的情况下，由激光衍射设备执行的粒子尺寸测量可能导致不精确的大测量读数，原因是激光衍射方法不能区分大的单个粒子和粘在一起以形成相同尺寸的较大聚集物的较小粒子。

为了使悬浮粒子解聚集并提高粒子尺寸测量的精确度，已知在测量粒子尺寸之前将悬浮液置于超声浴中。超声浴包含超声探测器，该探测器激发悬浮液中的粒子并导致粒子彼此解聚集，并由此导致粒子彼此分离。该方法例如在欧洲专利EP 1 879 688 B1(Orion)或国际专利申请WO 2008/016691 A2(Covaris,Inc.)中得到公开。

在该解聚集过程期间，重要的是将超声探测器设定为正确的电压设定。如果电压设定被设定太低，则粒子将不彼此完全分离或者该过程将花费太长时间。如果电压设定被设定太高，则粒子的搅动可能导致单个粒子分解成小于源自制造过程的尺寸的尺寸。已经发现，在所有这些情况下，这种不完美的解聚集导致粒子的不正确尺寸测量。

在现有技术中，与干燥状态相对，用于粒子尺寸测量的关注的粉末需要经历样品制备步骤以确保当粒子悬浮在液体介质中时测量可能更精确。在液体悬浮液中，粒子聚集物需要彻底分散，使得激光束将被离散的粒子而不是粒子的聚集物衍射。应当理解，来自粒子聚集物的激光束的衍射显然会导致不正确的尺寸测量。

为此目的，通常将关注的粉末的样品置于合适的抗溶剂中，在该抗溶剂中，关注的粉末可以变得悬浮，并且可以添加分散剂以促进关注的粉末的解聚集。将悬浮液置于超声浴中，该超声浴包括连接到电源和电压控制器的超声探测器，并将样品超声处理一段时间，从而导致粉末的聚集分散。

在诸如由Malvern Instruments(Malvern，UK)制造的型号的商业可用的激光衍射装置中，超声浴被设定在装置本身内，但是，在与装置独立但方便地邻近装置的超声浴中同样可以制备样品。在这种设备中，在设备制造商的软件应用中，施加到超声探测器的电压由范围从最大功率的0％到100％的功率级的模拟表示给出。分析员在计算机屏幕上滑动功率命令控件以改变超声探测器的电压。在超声浴不是激光衍射设备的一部分的设备中，可以以许多不同的方式设定功率。在某些型号中，超声浴在恒定电压下工作，并且实现不同超声水平的变量仅仅是超声处理的持续时间。在其他设备中，可以通过使用最大功率的百分比控制或通过以瓦特或伏特设定功率水平来改变功率。换句话说，为超声探测器设定超声功率的方法根据所使用的设备而变化。

一旦根据经验证的方法对样品进行超声处理，样品就被引入到激光衍射设备中并且进行测量，从而得到关于粒子尺寸、粒子尺寸分布、表面积等的信息。

为了精确测量关注的粉末的粒子尺寸，需要两个不同的步骤。首先，必须开发和验证分析方法，并且，每种分析方法都特定于产品本身。这种方法开发很重要，因为分析方法在理论上允许不同的分析员在不同的实验室中使用不同的激光衍射设备重复测量，并产生有效的结果－原则上，对同一批产品应获得相同的测试数据。

在现有技术的方法开发中，超声处理步骤及其正确的方法开发是重要的。为了获得分析给定化合物的粒子尺寸的正确设定，必须进行校准过程以获得超声探测器的正确功率设定并确定悬浮液的正确超声处理时间。应当注意，这种校准因产品而异，因为产品在内聚性和产品响应于超声处理的方式上有所不同。超声探测器中头部的功率由功率控制器命令部设定，该命令从0％缩放到100％－100％是最大功率。因此，设置功率控制器命令部，使得用户基于超声探测器的最大额定功率的百分比选择功率水平。对于方法开发和验证过程，在功率控制器命令部上选择功率设定，并且将包含已知尺寸的粒子的样品悬浮液暴露于超声处理或超声搅拌。通过激光衍射进行尺寸测量并定期记录，直到确认粒子完全解聚、达到最大时间或者检测到粒子本身的分解(如果粒子大小已知，则测量的粒子尺寸小于样品的粒子尺寸)。

然后在超声探测器的不同功率设定下完成该过程，并且，为了确定样品的粒子类型的最佳功率设定和暴露时间，通过激光衍射分析结果。功率设定被记录为应在功率控制器命令部上设定的百分比设定。该功率设定然后被记录为方法开发过程的一部分并且通过使用相同产品的不同批次被重复，以获得稳健的数据，在将来处理将来的相同产品的样品时将使用的适用设定将以该数据为基础。这被称为方法开发和验证，并且，由于完成该过程所需的时间，因此通常仅在新产品第一次测试时实施。然后可以在相同类型的超声浴和激光衍射粒子尺寸测量机上使用这种经过验证的设定。

在实施了现有技术的方法开发和验证之后，操作的第二步是常规分析，其中，分析员参考关注的产品的方法开发数据，将超声探测器和超声头部设定到在规定时间期间所需要的超声处理功率，并然后通过使用激光衍射机确定粒子尺寸。

理论上，给定均匀粉末，通过激光衍射确定粒子尺寸应始终产生相同的结果。在实践中，它没有，当在不同的激光衍射设备中测试相同批次的粉末时观察到明显的变化。实际上，已经发现，有时，通过使用相同批次产品的样品上的相同设定从相同型号的不同机器获得的结果存在明显的偏差。使用两种不同的机器实施的测试并不总是产生匹配的结果，特别是当对精度的需求非常高时－诸如对于吸入产品需要非常小的粒子尺寸的情况下。如果目标中值粒子尺寸为50微米，则±3微米的偏差不明显，但如果目标粒子尺寸为4微米，则相同的偏差极其明显。类似地，已经发现，当在不同时间测试同一批产品的不同样品时，相同的机器可以产生不同的结果。

问题因间歇发生而变得复杂。有时，已经发现两个不同的激光衍射粒子尺寸分析员对同一批粉末产生不同的粒子尺寸测试数据。然而，在其他情况下，特别是在稍后的测试时间－比如几个月之后－相同的两个分析员可能再次达成一致，并且两个分析员的测试数据基本相同。

应当理解测试数据中这种可变性的间歇性质如何对制药工业中的分析操作产生重要影响。激光衍射被认为是精确的分析方法，并且，这一点通过该技术的广泛接受得到确认，不仅用于研究和开发目的，而且对于质量控制也很重要。在此功能中，当制造商供给按照给定粒子规格制造的产品并且客户需要核实产品确实符合其质量规格时，对测试数据的分歧已经导致客户拒绝显然不能满足所需的粒子特性的批量产品，这对制造商来说成本很高。

这个问题已经有20多年的历史，但之前没有找到解决方案。有时用户会花费很多的费用购买新的超声探测器，但这样做没有科学依据。在其他情况下，分析师的错误在昂贵的调查之后被指责。在极端情况下，通过激光衍射的粒子分析在产品规范中被不太精确但更可重现的方法取代。

本发明在于识别结果不可重现性的问题的原因是由于超声探测器中的头部的磨损和/或损坏区域所引起的超声处理的差异和可变性。已经发现，当使用超声探测器时，其振动表面会被腐蚀和磨损。被侵蚀和磨损的超声探测器产生的能量较少，因此能够进行的声波处理较少，而有缺陷或损坏的超声探测器可能会过度超声处理并破坏粒子。结果，现在已经发现，有时，当通过使用在方法开发和校准过程中获得的百分比设定在功率控制器命令部上设定超声探测器的功率时，通过超声头部传递的实际功率对于不同的超声探测器而言是不同的。换句话说，根据方法开发和验证过程通过使用功率控制器命令部设定的功率并不总是导致超声头部产生相同的电压。发明人已经发现，超声处理的传递功率的这种差异解释了历史上观察到的粒子尺寸确定的差异。

已知需要控制超声探测器中的电压，并且在现有技术中存在若干涉及这一点以及涉及在电压调节中采用的控制机构的参考文献。例如，美国专利申请US20100191120A1要求保护一种超声系统，其中，传感器处理器被配置为当与对象相关联的至少一个参数的检测水平在包括电压的参数的预定范围内时产生与动作相关联的选择信号。基于在超声探测器表面上检测到的电容变化控制超声系统。然而，本发明旨在通过减少手动命令的数量而不是通知用户某些操作参数(包括电压)的变化来使用户操作更容易，以补偿探测器效率的损失。重要的是，该现有技术的应用不包含任何教导——该教导使得专家能够识别由于超声探测器腐蚀的可变水平引起的超声处理中的电压变化，这是粒子聚集物的不完全分散的根本原因，并且因此识别通过激光衍射的粒子尺寸分析中的差的重现性。另外，在制药工业使用的验证要求不允许自动设定与在方法开发和验证阶段中确定的功率水平不同的超声处理功率水平。

难以识别可变性的根本原因在于通过探测器老化产生的电压的变化在很长一段时间内发生，因此，迄今为止，粒子尺寸分析测试数据中的无法解释的差异并未归因于超声处理和分散问题，更未归因于来自超声探测器的电压输出的可变性。

发明内容

根据本发明，提供了一种将电能施加到超声浴中的超声探测器的方法，包括测量由超声探测器中的超声头部产生的实际电压。该电压由连接到超声探测器的伏特计测量，分析员读取该电压并然后用于调节百分比功率控制器，直到显示的电压与期望电压基本上匹配。

在该方法的第一应用中，可以执行通过超声处理和激光衍射的正确且可重现的粒子分析方法开发和验证，以制备和分析关注的粉末。

开发和验证分析过程的该方法包括获取关注的产品，诸如但不限于药品，并且在查看连接到超声探测器的伏特计并记录功率设定和相应的电压的同时以功率控制器命令部上的给定功率读数对关注的产品进行超声处理。当产品在第一功率水平下进行超声处理时，通过激光衍射测量样品的多个部分，以获得选择用于解聚集的功率设定的适合性的信息，以及在该功率水平下识别最合适的超声处理持续时间。然后通过使用功率控制器命令部使样品经受第二个不同的功率水平，并且由超声探测器产生的实际电压显示在伏特计上。分析师再次调整功率控制器命令部并且记录伏特计上的相应的电压。再次，以不同的定时间隔取得超声处理的样品，并通过激光衍射测量它们的粒子尺寸，并重复该过程直到粒子尺寸测量结果稳定。此时，方法开发和验证步骤结束，并且分析员记录用于样品的超声处理的最终的百分比功率设定和伏特计上的相应电压(“验证电压”)以及此操作的持续时间。

这些超声处理、解聚集和粒子尺寸测量是针对所有实验的功率设定执行的操作，并且，这些设定总是通过检查在连接到超声探测器的伏特计上显示的值来设定。

在本方法的第二应用中，分析员使用在方法开发和验证阶段获得的百分比功率和验证电压的数据以对开发该方法的相同产品执行后续的常规粒子尺寸测试。然而在现有技术中，分析员仅依赖于测量输送到超声探测器的功率量的功率百分比标度以设置供使用的超声仪，在当前情况下，分析员通过查看伏特计并将显示值与验证电压值进行比较来调整功率控制器命令部。然后，分析员调整功率百分比标度，直到在伏特计上显示的电压与验证电压基本上匹配，从而结束超声仪的设定和调整过程。现在根据方法开发和验证的参数对样品进行超声处理，然后通过激光衍射进行测试。

随着超声探测器中的头部的老化并变得磨损，已经发现在方法开发和验证期间确定的功率控制器命令部上的百分比功率读数不再对应于初始验证电压：对于给定百分比功率，观察到在超声探测器处测量的电压变得更低，从而需要增加百分比功率标度以使电压达到验证电压的水平。这种百分比功率的调整补偿在磨损的超声探测器中观察到的电压降低，并且允许超声探测器独立于其年限和磨损地始终在相同的验证电压下使用。这导致悬浮粉末样品以相同的功率量进行超声处理并以相同的效率水平分散。

相反，应当注意，如果用旧的、磨损的超声探测器执行方法开发和验证，则分析员将必须降低百分比功率标度上的功率，使得更新、更高效率的超声探测器上的显示电压与原始验证电压相匹配。

另外应注意的是，某些激光衍射设备在其硬件组件中包括用于测量功率或电压的器件，使得不需要添加伏特计，因为机载电路将能够测量由超声探测器实际产生的电压。

还描述了一种用于制备用于粒子尺寸测量的产品样品的装置。装置包括电源、功率控制器命令部、用于从由功率控制器命令部给出的百分比功率信息计算电压并然后将来自电源的电压转换成适合于在包含关注的粒子的悬浮液的超声浴中的超声探测器的计算电压的电子控制器和连接到超声探测器的伏特计，分析员可以参考该伏特计以连续地改变电压直到达到验证电压电平。比较器也可用于自动改变电压，直到达到验证电压。探测器控制器可以集成伏特计、功率控制器和比较器。

描述了一种使用超声能量并且精确且可重现地分散悬浮在液体介质中的关注粒子的聚集物的方法。

还提供了一种方法，其中，可以通过可变功率控制器命令部调节驱动超声探测器的实际电压，并且，该调节可以补偿由超声探测器上的磨损和腐蚀导致的超声处理性能的差异。

还提供了一种制备关注粒子的样品用于通过激光衍射的尺寸测量的制备装置的用途。

还提供了一种方法，其中，通过将可变功率命令控制调节到在连接到超声探测器的伏特计上实现恒定的、验证的电压读数的水平，可以补偿和减少由不同的超声探测器产生的超声处理效率的差异。

还提供了一种用于激光衍射粒子分析中的粒子悬浮液的超声处理方法。这包括通过测量由探测器产生的实际电压识别超声探测器电压设定和设定探测器功率的、用于解聚集特定产品的粒子的需要的超声处理时间、调节探测器的功率设定直到测量的电压与验证的电压设定相同，以及超声处理悬浮液识别的时间。

在使用中，本发明的方法与现有技术的不同之处在于，分析员，无论是开发关注的新产品的新方法，还是进行常规分析，都不依赖于功率控制器命令部作为设定超声探测器电压的唯一方式，但是依赖于由连接到超声探测器的伏特计给出的信息，因为这个伏特计的读数将给出独立于探测器磨损和腐蚀的读数。然后，分析员将使用伏特计的读数以调整功率控制器命令部。

在使用本发明的方法开发中，分析员通过使用已知方法制备关注产物的悬浮液。在功率控制器命令部上设定初始百分比功率值，100％为最大功率。当超声处理开始时，分析员记录对应于电源控制器命令部上的功率设定的实际电压。然后通过激光衍射进行第一次尺寸测量，并且分析员继续超声处理和粒子尺寸测量的系列，其结果以规则的间隔被记录，直到确认完全解聚集、达到最大时间或检测到粒子自身破坏为止(测量的粒子尺寸小于样品的粒子尺寸，如果已知的话)。然后在超声探测器的不同功率设定下完成该过程，包括检查和记录伏特计上的相应电压，并且，通过激光衍射分析结果。伏特计上的电压在过程结束时记录为将在未来样品制备和测试中使用的值。优选地，在探测器的多个不同功率设定下收集以定时间隔的粒子尺寸测量值，针对各功率设定测量和记录由探测器产生的实际电压，针对所有不同功率设定分析粒子尺寸测量数据，以及基于针对所有功率设定收集的粒子尺寸测量数据选择用于最佳解聚集的粒子类型的功率水平和时间。

为了验证该过程，然后通过使用第一次运行的最终值对同一产品的不同样品进行超声处理和测试。由于超声探测器的腐蚀水平在方法开发过程中(通常是一天或几天)不太可能增加，因此无论使用现有技术的方法还是使用本发明的方法，方法验证总是有成功的机会。因此，只能通过在相同型号的不同超声浴中验证该方法来证明本发明的益处。在这种情况下，可以预期不同超声浴中的超声探测器将被磨损到不同的量。

本发明还进一步提供了一种用于激光衍射粒子分析的粒子悬浮液的超声处理方法，包括识别特定粒子类型的超声探测器电压设定和超声处理时间，通过测量超声探测器产生的实际电压来设定探测器功率，并调节超声探测器的功率设定，直到测得的电压与所识别的验证电压设定相同，并对悬架进行超声处理达确定的时间。

本发明的方法具有以下优点：通过测量由超声探测器产生的实际电压并使用该值作为功率设定，由于控制器上的功率设定没有如现有技术那样被设定为固定的百分比水平而是可以改变以确保超声探测器产生固定电压并因此在不同的探测器上重现相同的超声处理性能，因此，由于超声探测器的老化、磨损或损坏而导致的性能变化可以避免。由此明显减少结果的偏差，此外，可以容易地抵消随着功率的降低延长的超声探测器的寿命。此外，因为磨损和腐蚀的超声探测器可以使用更长的时间，存在经济性。在工业设定中，本方法提供了不同的激光衍射分析机器，这些机器包括配备有不同年限的或表现出不同程度的腐蚀或磨损的超声探测器并安装在不同的实验室中以产生相同或基本上相同的检测结果的超声浴。这是具有重大的经济影响的重大改进。已经发现本发明的方法提供了粒子尺寸测定的重现性的三至四倍的改进。

可以通过将任何传统类型的伏特计应用于超声探测器以公知的方式测量由超声探测器产生的实际电压。

应当注意，所描述的方法适用于分析悬浮粒子的任何激光衍射装置，其中，测量系统可能受到不完美样品制备的影响，并且能够通过用于超声处理中的该新样品分散系统得到改善。

附图说明

图1表示现有技术的激光衍射测试设备。

图2表示本发明的激光衍射测试设备。

图3是常规测试中的本发明的方法的流程图。

图4是方法开发和验证中的本发明的方法的流程图。

图5表示不同设备中的100％功率的第一化合物的粒子尺寸的分布。

图6表示调节功率以维持恒定的超声探测器能量时的第一化合物的粒子尺寸分布。

图7表示不同设备中的20％功率的第二化合物的粒子尺寸分布。

图8显示调节功率以维持恒定的超声探测器能量时的第二化合物的粒子尺寸分布。

具体实施方式

现在将在附图的基础上描述本发明。应当理解，这里描述的本发明的实施例和方面仅是示例，并不以任何方式限制权利要求的保护范围。本发明由权利要求及其等同物限定。应当理解，本发明的一个方面或实施例的特征可以与本发明的不同方面或多个方面和/或实施例的特征组合。

图1表示根据现有技术的激光衍射测试设备的图示。功率控制器命令部1a包括用于设定要传送到电子母板2的给定功率水平的百分比功率标度1b，该电子母板2从用户输入计算期望电压电平。该计算的电压电平经由数据信道3(包含关于警报和滤波器的附加信息)被传送到电子功率控制器4。电子母板2和电子功率控制器4的功能在这里表示为位于不同的硬件组件中，但不是必须的。在其他实施例中，电子母板2和电子功率控制器4的功能可以在单个组件中得到支持。

电子功率控制器4连接到电源5，电子电源控制器4使用该电源5以产生计算的电压，该电压然后被发送到包含用于产品的粒子8的悬浮液7的超声浴12的超声探测器6。粒子8在图1中示出为具有可变尺寸以表示不完美的超声处理。然后，超声处理的粒子8被引导或送到激光衍射设备9以获得粒子尺寸测量结果，其显示为直方图10上的粒子尺寸分布。宽间隔直方图10代表在不同激光衍射设备中对产品的相同样品取得的尺寸测量值的可变性以及现有技术方法和设备的较差的精度和重现性。

图2表示根据本说明的激光衍射测试设备的图示。在图2和图1中使用相同的附图标记以示出相同或相似的要素。在功率控制器命令部1a中，百分比功率标度1b已被设定，以给出比在图1的现有技术装置中使用的功率电平更高的功率电平，以补偿在那里看到的差的超声处理和结果变化。图2中所示的现有技术装置与本文献的装置之间的区别在于存在连接到超声探测器6的伏特计11。

在某些设备中，电压测量功能可以包括在现有硬件中，从而避免了安装伏特计的需要。类似地，可以构造包括控制超声探测器6所需的那些元件的探测器控制器。探测器控制器可以包括伏特计11、功率控制器4以及用于将实际(测量的)电压与验证电压进行比较的比较器，并且如下解释的那样调节功率控制器4。探测器控制器可以与超声探测器6集成。

在使用中，分析员将检查在伏特计11中显示的电压并设定百分比功率标度1b，直到伏特计11显示在方法开发和验证过程期间确定的验证电压电平。也可以通过使用比较器中的反馈回路自动实施该调整。以与在图1中描述的相同的方式通过使用元件2、3、4和5实现功率水平计算、信号传输和功率生成。然后，电压被传送到对包含于悬浮液中的产品粒子进行超声处理的超声探测器6。粒子8显示为规则尺寸以表示改善的超声处理。然后，超声处理的粒子8被引导或送到激光衍射设备9以获得粒子尺寸测量结果，其显示为直方图10上的粒子尺寸分布。紧密间隔的直方图10表示本文的方法和设备的改进的精度和重现性。

图3表示维持正确超声处理功率的方法的流程图。在步骤100中，功率值通过使用功率控制器命令部1a被施加到超声浴12中的超声探测器6。在步骤110中通过使用连接到超声探测器6的伏特计11测量由超声探测器6产生的实际电压。在步骤120中，将超声探测器6的电压与经验证的电压进行比较。如果建立差异，则通过在步骤130中通过读取测量的实际电压并使用电子功率控制器4设定输送到超声探测器6的电流直到达到验证电压，超声探测器6处的电压维持在期望的电平。

图4表示分析员可以开发和验证与超声探测器6相关的分析方法以识别用于使关注的产品的粒子解聚的正确且可重现的操作参数的方式的流程图。关注的产品包括但不限于药物产品，诸如肺部药物。

在第一步骤200中，选择用于对关注的产品的第一样品进行超声处理的超声探测器6的第一功率设定。在步骤210中测量并记录由超声探测器6在第一功率设定下产生的第一电压。在步骤220中以第一功率设定对第一样品进行超声处理，同时在步骤230中以定时间隔获得粒子尺寸测量结果以跟踪第一个样品的解聚集的进展。

通过使用来自相同批次的另外样品在进一步的功率设定下从步骤240重复该过程若干次，直到已经进行了足够数量的测量。

在步骤250中，基于样品的解聚集的结果，选择用于基于最佳解聚集的粒子类型的功率水平和时间。在步骤260中确定在超声探测器6上测量的对应于所选功率水平的有效电压，在步骤270中建立这些值作为验证电压以及建立所选时间作为关注的粒子的超声处理的设定。

现在参照还包含关于图5、图6、图7和图8的解释的两个例子，进一步描述本发明。

例子1

在五个不同的激光衍射机中测试本发明的方法，这些激光衍射机是由MalvernInstruments Ltd(Malvern，(大不列颠)联合王国)制造的Malvern Mastersizer 2000和Mastersizer 3000机器。Malvern Mastersizer 3000也可以Mastersizer 2000模式使用，因此获得了六组数据。每台机器都有自己的内置超声浴，配有不同年限的超声探测器，并且它们在测试前用于超声处理样品。

将相同批次的肺吸入药物产品用于测试，并且使用经验证的湿法抛光制造方法获得该批次，从而产生最高粒子尺寸的精确度和重现性。当通过光学显微镜观察时，这些粒子具有类似的物理和尺寸特征。

下面的表1包含通过使用现有技术的方法获得的结果，其中超声探测器的功率水平通常以最大功率的百分比来设定。表2包含通过使用本发明的改进方法获得的结果。

按照常规方法在所有机器中测试药物产品，其中将功率设定在控制器的百分比功率标度1b中的相同值。(为了获得有关实际传送到超声探测器6的电压的信息，将伏特计连接到超声探测器6。但是，伏特计不用于调节功率控制器命令部1a上的功率比例标度。)

将相同药物产品批次的样品悬浮在水中，在每个机器(标识为CM06、CM09、CM05和CM10的四个Malvern Mastersizer 2000单元和标识为CM10的一个Malvern Mastersizer3000)的内置超声浴中添加适当的分散剂，对其进行超声处理，并然后通过激光衍射进行尺寸测试。

该试验测量样品中的粒子的尺寸，然后计算其分布，表达为D10、D50和D90。当粒子8以上升质量为基础排列时，这些值代表在粒子质量的10％、50％和90％中发现的最大粒子直径的粒子尺寸(以微米为单位)，它们高度表征粒子尺寸分布并由此表征产品质量。数据如表1所示。

表1

根据原始方法开发数据，功率被设定为最大功率的100％。超声探测器能量水平通过使用伏特计被测量，并且范围从130V到155V。列D10、D50和D90表示由五个激光衍射机中的六个系列测试中的每一个给出的、三种尺寸类别中的每一种的尺寸数据。对D10、D50和D90数据的处理产生平均值、标准差和相对标准差(标准差/平均值)。

值得注意的是，相对标准差范围为26％至29％。这些是表示已知的均匀物理特性的高可变性的值，尽管测试的粒子8全部来自同一批次。因此，这些数据表明激光衍射测试方法不精确、重现性低并因此不可靠。

然后，根据本发明的方法在相同的激光衍射机中重新测试相同批次的产品，这在针对激光衍射机中的每一个适当调节超声处理功率水平之后进行。

表2表示通过遵循本发明的方法获得的结果，其中，通过测量由探测器产生的实际电压并使用百分比功率设定对其进行调整直到其达到方法开发和验证过程所规定的值来设定功率。

表2

根据本发明的方法获得数据，并且以与表1相同的方式重新计算该数据。

在超声浴中的每一个中调节百分比功率标度，使得通过伏特计测量的超声探测器能量水平将读取为恒定的130V。为了设定该经验证的电压，功率百分比标度1b必须被设定于61％至100％的范围的值。(值得注意的是，该方法最初是在机器CM06中以最大功率开发的，这表明CM06是用磨损或腐蚀的超声探测器6操作的。这似乎可以通过以下事实得到证实：表2中的用于其他机器的超声电压被设定为低得多的百分比功率水平，以实现130V的相同电压。)

在该第二系列测试中，D10、D50和D90这三种尺寸类别中的每一种的平均粒子始终较小(分别小-21.5％、-17％和-11.5％)。更重要的是，D10、D50和D90尺寸等级中的每一个中的测试测量中的相对标准差范围为7％至9％，与用已知方法获得的表1的数据相比，重现性约3倍提高。

当利用本发明方法时来自五个不同机器的测量数据的重现性好三倍的事实表明其更高的精度。

在图5和6中也可以看到改进，这里，分别绘制了表1和2的数据。垂直条表示三个尺寸等级D10、D50和D90中的每一个的粒子尺寸，误差条表示最大数据点到平均值的距离以及最小数据点到平均值的距离。示出本发明的图4表示出比图3的明显改进，具有较小幅度的误差条。

数据表明通过激光衍射的粒子尺寸分析的明显且长期的改进。通过在不同的超声浴和激光衍射机器上证明相同产品的粒子尺寸测量的改进的精确度和重现性，证明了本发明的益处。

例子2

通过使用四个激光衍射机，重复例子1的实验以测试不同的化合物。方法是相同的－现有技术和本发明的方法。

将相同批次的未公开的药物产品用于测试，并且通过使用产生已知的粒子尺寸精度和重现性的尺寸减小过程的经过验证的制造过程获得该批次。当通过光学显微镜观察时，这些粒子具有类似的物理和尺寸特征。

下面的表3包含通过使用现有技术的方法获得的结果，其中超声探测器的功率水平通常以最大功率的百分比标度设定。表4包含通过使用本发明的改进方法获得的结果。

按照常规方法在所有机器中测试药物产品，其中功率被设定于在控制器的百分比功率标度中的相同值。将相同药物批次的样品悬浮在合适的抗溶剂中，在每台机器(标识为CM06、CM09、CM02和CM05的Malvern Mastersizer 2000单元)的内置超声浴中加入适当的分散剂，对其进行超声处理，然后通过激光衍射进行尺寸测试。

数据显示在表3中。

表3

根据原始方法开发数据，功率被设定为最大功率的20％。能级通过使用伏特计被测量，并且范围为39V至42.8V。列D10、D50和D90表示由四个激光衍射机中的每一系列测试给出的、三种尺寸等级中的每一种的尺寸数据。对D10、D50和D90数据的处理产生平均值，标准差和相对标准差(标准差/平均值)。

在本例子中，相对标准差范围为8％至11％。这些是表示尺寸确定方法的介质可变性的值。

然后，根据本发明的方法在相同的激光衍射机中重新测试相同批次的产品，这是在针对激光衍射机中的每一个适当调节超声功率水平之后进行的。

表4表示通过遵循本发明的方法获得的结果，其中，通过测量由探测器产生的实际电压并使用百分比功率设定对其进行调整直到其处于验证的规定值来设定功率。

表4

数据是在本发明的方法下获得的，并且以与表3相同的方式再次计算。

在超声浴中的每一个中调节百分比功率标度，使得通过伏特计测量的能量将被读取为经验证的43V的电压值。为了设定该电压，功率百分比标度必须被设定于19％至22％的范围的值。

在该第二系列测试中，D10、D50和D90的三种尺寸类别中的每一种的平均粒子具有与现有技术的方法相同的尺寸，但是测试测量中的相对标准差在D10尺寸等级略有改善(从11.11％到7.15％)，而在D50尺寸等级中，它显示出3倍的改善，并且，在D90尺寸等级中，比用已知方法获得的表格3获得的数据4倍改善。

在图7和8中也可以看到改进，其中，分别以与示出前一例子的数据的图相同的方式绘制表3和4的数据。示出本发明的图6表现出比图5的明显改进，具有较小幅度的误差条。

本例子的数据表明，用不同的药物可以实现如例子1所见的方法精确度和重现性的相同改进。

例子3

将新的超声探测器的超声处理性能与未确定年限的超声探测器的超声处理性能进行比较。

测试两个不同批次的相同药物产品。首先，通过使用未确定年限的超声探测器对样品进行超声处理，并且通过使用Malvern Mastersizer 2000机器(CM02)通过激光衍射进行测试。然后，通过使用新的超声探测器在不同的Malvern Mastersizer 2000(CM05)中对相同两批的样品进行超声处理，但未施加功率调节。最后，在CM05中再次测试样品，但这次调节新的超声探测器的功率，使得所得电压与在第一次超声处理和每批次测试中获得的电压相匹配。粒子尺寸(PS)数据在表5和6中。

表5

在三个尺寸类别中的每一个中，与通过使用CM02中的未确定年限的超声探测器在超声处理之后实施的第一次测试相比，发现通过使用CM05中的新的超声探测器在超声处理之后实施的第二次测试中的粒子尺寸小11％～18.6％。

当用新的超声探测器在CM5中再次实施第三次测试但是这次采用功率调节时，发现粒子尺寸在三个尺寸类别中的每一个中变小但是以变小的余量(7％到10.4％)－更接近CM02中的原始测量结果。

注意，与需要20％功率以产生44V的CM02超声仪相反，新的调节的超声探测器产生44V但仅需要在功率标度上7％的输入。这证实了“旧”探测器和新探测器之间的功率输出差异是真实的。

表6

表6表示遵循相同测试方案的第二批相同产品的测试数据。

在三个尺寸类别中的每一个中，与通过使用CM02中的未确定年限的超声探测器在超声处理之后实施的第一次测试相比，发现通过使用CM05中的新的超声探测器在超声处理之后实施的第二次测试中的粒子尺寸小7.4％～11％。

当用新的超声探测器在CM5中再次实施第三次测试但是这次采用功率调节时，在三个尺寸类别中的每一个中，发现粒子尺寸变小但是以较低的余量(约4％)－更接近CM02中的原始测量结果。

表5和表6中的数据表明通过调节百分比功率来降低重现性误差，以确保使用恒定电压。

附图标记

1a 功率控制器命令部

1b 功率标度

2 母板

3 数据通道

4 电子功率控制器

5 电源

6 超声探测器

7 悬浮液

8 粒子

9 激光衍射设备

10 直方图

11 伏特计

12 超声浴

文献

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Claims (14)

1.一种通过使用被施加到超声浴(12)中的超声探测器(6)上的验证电压来保持正确的超声处理功率的方法，包括：

通过使用连接到超声探测器(6)的计量仪(11)测量由超声探测器(6)产生的实际电压；

通过读取测量的实际电压将探测器(6)的电压调节到期望的电平，并且调节和设定被传送到超声探测器的电流直到基本上达到验证电压。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，电流的设定由功率控制器(4)来实施。

3.一种用于控制用于超声浴(12)中的粒子的超声处理的超声探测器(6)的探测器控制器，探测器控制器包括：

用于读取由超声探测器(6)产生的实际电压的计量仪(11)；

用于设定被传送到超声探测器(6)的功率的功率控制器(4)；和

用于比较实际电压和验证电压并且适于在检测到差异时调节功率控制器(4)的比较器。

4.根据权利要求3所述的探测器控制器，其中，探测器控制器与超声探测器(6)一体化。

5.根据权利要求3所述的探测器控制器，其中，探测器控制器(4)与另一测试设备一体化。

6.一种开发和验证与超声探测器(6)有关的分析方法以识别用于解聚集关注的产品的粒子(8)的正确和可重现的操作参数的方法，包括以下步骤：

i.施加(200)用于超声处理关注的产品的第一样品的超声探测器的第一功率设定，测量和记录(210)由超声探测器(1b)在第一功率设定下产生的第一电压；

ii.在第一功率设定下对第一样品进行超声处理(220)，同时以定时间隔获得粒子尺寸测量结果以跟踪第一样品的解聚集的进展；

iii.选择与第一功率设定不同的超声探测器的第二功率设定，测量和记录(210)由超声探测器在第二功率设定下产生的第二电压，在第二功率设定下对关注的产品的第二样品进行超声处理，同时以定时间隔获得粒子尺寸测量结果以跟踪第二样品的解聚集的进展

iv.基于来自第一样品和第二样品的解聚集的结果，为了最佳解聚集针对粒子类型选择(250)功率水平和时间；

v.确定(260)在超声探测器上测量的对应于所选择的功率水平的验证电压；和

vi.建立(270)验证电压和所选择的时间作为用于关注的粒子的超声处理的设定。

7.根据权利要求6所述的方法，包括对关注的产品的另外的样品重复(240)功率设定的选择并以定时间隔进行另外的粒子尺寸测量以跟踪另外的解聚集的进展，并且基于针对功率设定收集的粒子尺寸测量数据为所选择的最佳解聚集选择针对粒子类型的功率水平和时间。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中关注的产品是药物粉末。

9.一种用于针对粒子尺寸测量而制备产品的样品的装置，包括可变功率命令控制(4)、电源(5)、改变由电源(5)产生的电压的电子控制器(1b)、超声浴(12)和超声探测器(6)，其中，计量仪(11)连接到电子控制器(1b)并且适于向电子控制器(1b)提供值以促使电子控制器来改变电压。

10.根据权利要求9所述的装置，其中，电子控制器(4)被集成到超声探测器(6)的控制单元中或主测试设备中。

11.根据权利要求9或10所述的装置，其中，还包括激光衍射仪(9)。

12.一种用于制造超声能量以分散悬浮于液体介质中的粒子聚集物的根据权利要求1或2的方法的用途。

13.用于制备关注的粉末的样品在液体介质中的悬浮液以通过激光衍射测量悬浮液的粒子尺寸的权利要求12的用途。

14.权利要求12或13的用途，其中，电流的调节和设定补偿超声探测器(6)的磨损和腐蚀。