CN109640936A - 口腔护理组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口腔护理组合物，其用于改变口腔生物膜的组成，从而降低对口腔健康有害的微生物的比例，同时提高促进健康的微生物的比例。此外，提供了包含根据本发明组合物的口腔护理产品，所述根据本发明组合物的量足以改变口腔生物膜的组成以促进牙齿健康。

Description

口腔护理组合物
本发明涉及口腔护理组合物，其用于改变口腔生物膜的组成，从而降低对口腔健康有害的微生物的比例，同时提高促进健康的微生物的比例。
此外，本发明涉及根据本发明的口腔组合物用于治疗和/或预防口臭，特别是用于抑制口腔生物膜中的莫氏细小杆菌(Solobacterium moorei)的非医学用途。
此外，提供了包含根据本发明组合物的口腔护理产品，所述根据本发明组合物的量足以改变口腔生物膜的组成从而降低对口腔健康有害的微生物的比例，同时提高促进健康的微生物的比例。
牙龈的炎性病症主要由牙菌斑的形成诱发。定植细菌借助于食物残渣以及唾液组分的存在而在牙齿表面上形成生物膜。如果在早期阶段没有充分清除的话，则牙齿表面上的斑膜导致牙石的沉积，其非常难以去除。龈缘处存在数目升高的细菌导致龈发炎，称之为龈炎。在易感性个体中，龈炎可能发展为牙周炎，其可以导致失去牙齿。特别地，存在于革兰氏阴性细菌中的脂多糖(LPS)可以通过LPS刺激的巨噬细胞而引起非特异性免疫应答，其在受影响组织中释放前列腺素E2(prostaglandin E2，PEG2)以及例如白介素和TNF-α的促炎性介质。促炎性介质诱导从驻留的成纤维细胞释放更多PGE2和基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)，其破坏周围组织的细胞外基质。这使得细菌更深地渗透到组织中并且促进炎性过程，而不依赖于上皮和牙根的外层，从而促使形成牙周袋。支撑牙齿的牙槽骨在进展的细菌前面收缩，导致牙齿变得不稳定，并且如果不进行治疗的话，则会失去。
特别地，革兰氏阴性厌氧属，包括普雷沃氏菌属(Prevotella)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)和梭杆菌属(Fusobacterium)，与龈炎的发生有关(Kistler，Booth，Bradshaw，Wade PLoS ONE 8：(2013)e71227.doi：10.1371/journal.pone.0071227；Moore，Holdeman，Smibert，Good，Burmeister，Palcanis等，Infect Immun.1982nd ed.1982年11月；38(2)：651-67)。
与口腔卫生相关的另一个问题是不良口气(bad breath)或口臭。虽然不良口气可能具有严重的全身性原因，但在大多数情况下，它是由驻留口腔微生物对有机底物例如食物残渣的降解所致。主要是，覆盖在舌背上的厌氧细菌的膜被认为是产生引起不良口气的挥发性硫化合物的原因。
特别地，已发现莫氏细小杆菌在口腔恶臭的发生中起重要作用(Haraszthy，Journal of breath research，2(2008)017002；Vancauwenberghe等，Journal of breathresearch，第7卷，第4期(2013))。引用的研究揭示，与没有口臭的对象相比，口臭对象中莫氏细小杆菌流行率与有机体引起的H2S产生之间存在强相关。
结果，抗菌剂广泛用于口腔护理产品中，目的是抑制或防止口腔中的细菌生长并避免在牙齿和口腔黏膜上形成生物膜。
在US 2008/0008660 A1中公开了式1化合物表现出抗菌性并可用于抑制多种个体微生物的生长，以防止不良口气。特别地，假定式1化合物抑制优杆菌属(Eubacterium)、梭杆菌属、嗜血杆菌属(Haemophilus)、奈瑟氏球菌属(Neisseria)、卟啉单胞菌属、普雷沃氏菌属、密螺旋体属(Treponema)和韦荣氏球菌属(Veillonella)的微生物。
然而，定植在口腔中的许多微生物都不是致病的，甚至促进口腔健康。这样的生物可以积极保护口腔免受致病物种的侵害。在保护作用中，文献中已经讨论了针对疾病相关物种的一般性抗菌作用和对牙齿表面的细菌黏附的降低或预防，以及抗炎作用。
与口腔健康有关的细菌包括奈瑟氏球菌属、罗氏菌属(Rothia)、棒杆菌属(Corynebacterium)和链球菌属(Streptococcus)的专性需氧菌和兼性厌氧菌。
因此，非常希望平衡口腔中微生物的组成使之朝向促进健康物种发展，而不是非特异性地根除驻留细菌。
复杂生物膜的性质使这一挑战进一步复杂。生物膜由包埋在胞外聚合物基质中的紧密结合生长的微生物组成，这允许它们以多种方式合作并提供一些抗外部影响的保护。在混合物种生物膜中生长的细菌物种通常表现出对于例如在液体培养基中作为浮游种群生长的个体物种未观察到的特性。值得注意的是，它们显示出对于抗微生物剂例如抗生素和消毒剂的增强的抗性(Gilbert等，Adv.Dent.Res.，11(1)，1997，160-167)。
对植入医疗器械上细菌生物膜的抗微生物抗性的研究表明，与浮游细菌相比，针对形成生物膜的混合物种达到杀菌活性所需的抗微生物剂浓度可能处于更高的数量级(Rodríguez-Martinez和Pascual，Reviews in Medical Microbiology，17，2006，65-75)。
使用特殊技术研究了在生物膜中生长的微生物对抗生素的易感性，该技术允许快速生长并测试生物膜以获得有效的抗微生物剂。卡尔加里生物膜装置(Calgary BiofilmDevice，CBD)提供在盖子上具有96个栓(peg)的微量滴定板，在其表面上可以生长生物膜并且可以将其单独浸入微量滴定板的孔中。该研究表明，由来源于数种动物物种的致病细菌形成的生物膜对普通兽用抗生素具有很大的抗性(Olson等，The Canadian Journal ofVeterinary Research，66，2002，86-92)。
口腔细菌天然形成由许多不同物种构成的生物膜，所述物种并非所有都被培养(Nyvad，Fejerskov，Scand J Dent Res 95，(1987)287-296；Dewhirst，Chen，Izard，Paster，Tanner等，J Bacteriol.(2010)doi：10.1128/JB.00542-10)。深度测序研究已经例如在来自个体对象的牙菌斑样品中检测到数百种物种(Griffen，Beall，Campbell，Firestone，Kumar等，Isme J 6(2012)：1176-1185.doi：10.1038/ismej.2011.191；Abusleme，Dupuy，Dutzan，Silva，Burleson等，Isme J 7(2013)：1016-1025.doi：10.1038/ismej.2012.174；Kistler，Booth，Bradshaw，Wade PLoS ONE 8：(2013)e71227.doi：10.1371/journal.pone.0071227)。
结果，发现任何化合物针对在单一培养中生长的细菌物种的抗菌活性都无法可靠地预判该化合物对复杂生物膜(例如天然口腔生物膜)中的相同细菌物种的影响可以有多强或甚至是否会有影响。
因此，本发明的一个目的是提供这样的口腔护理组合物，其针对对口腔健康有害的微生物实现可靠的抗菌活性。
本发明的另一个目的是提供这样的口腔护理组合物，其针对对口腔健康有害的口腔微生物具有期望的抗菌活性，而同时不会对促进健康的微生物的生长产生不利影响。
本发明的另一个目的是提供可用于治疗和/或预防不良口气或口臭的口腔护理组合物。
最近已经使用接种有天然唾液接种物的商购获得的卡尔加里生物膜装置(CBD)(Ceri，Olson，Stremick，Read，Morck，Buret，J Clin Microbiol.(1999)6月；37(6)：1771-6)开发了用于口腔护理产品评价的体外口腔生物膜模型(Kistler，Pesaro，Wade，BMCMicrobiol.(2015)12月；15(1)：364)。将CBD的栓在羟基磷灰石中进行涂覆以提供与牙釉质在化学上类似的表面。使用下一代测序方法，生物膜显示出高度复杂性，并且在组成上与牙菌斑相似。另外，当在不同时间点从相同个体的唾液获得时，生物膜的组成是可重现的。
该模型已用于筛选抗微生物风味/芳香物质对体外口腔生物膜组成的作用。基于16S rRNA基因序列数据的排序图(ordination plot)指示相对于阴性对照(经PBS处理的生物膜)，用不同化合物处理改变了生物膜的群落结构。然而，通过分子方差分析(Analysisof Molecular Variance，AMOVA)，个体处理组和阴性对照之间在群落结构方面的差异没有达到统计学显著性。认为，在每个处理组中仅使用三次重复，导致统计学效力不足以通过AMOVA证明存在显著性差异。此外，通过使用厌氧孵育条件，在斑块中发现的一些与健康相关的需氧/兼性厌氧属(例如奈瑟氏球菌属和罗氏菌属)在生物膜中不存在或具有非常低的丰度。随后的开发工作表明，有氧培养条件改善这些需氧菌或兼性厌氧菌的生长，但仍能够恢复专性厌氧菌。有氧条件也更准确地代表了体内口腔环境。
出乎意料的是，在随后的研究中发现，包含式1化合物和合适载体的组合物选择性地降低了对口腔健康有害的微生物的比例，而同时提高了促进健康的生物的比例。特别地，没有预期在复杂的生物膜中可能进行这样的选择性抑制。
相反，用百里酚处理对体外生物膜的组成没有显著作用。这是令人惊讶的，因为百里酚是广谱抗微生物酚类化合物，并且在该研究中使用的浓度高于某些口腔清洗剂。这些发现支持这样的事实，即对于任何已知的抗菌化合物都不能预期到这样的选择性作用。
因此，本发明的上述目的通过这样的口腔护理组合物来满足，其用于改变口腔生物膜的细菌组成的方法，从而降低对口腔健康有害的微生物的比例，同时提高促进健康的微生物的比例，在每种情况下均相对于阴性对照，所述口腔护理组合物包含以下或由以下组成：
式1化合物或其盐，或者两种或更多种不同的式1化合物和/或其盐的混合物：
其中对于所述式1化合物或对于所述混合物中的每种式1化合物，
m＝0、1、2或3，
p＝0、1或2，
n＝0、1或2，
其中如果n＝1或2，则在每种情况下，每种情况中的R1和R2对都表示H或一起形成另外的化学键，
其中如果m＝1、2或3，则每个X独立于其他表示OH、O-烷基(Oalkyl)或O-酰基(Oacyl)，
其中如果p＝1或2，则每个Y独立于其他表示OH、O-烷基或O-酰基，
其中E＝H或表示基团-COOR3，
R3＝H或烷基，其中R3＝H也适用于相应的盐，和
ii)合适的载体。
根据本发明的口腔护理组合物能够改变口腔生物膜的组成，如通过对从用该组合物处理的生物膜样品提取的DNA进行序列分析所确定的，所述序列分析使用16S rRNA焦磷酸测序，将序列以0.015的遗传距离聚类成分类单位(taxonomic unit，OUT)，并将OUT的丰度与来自阴性对照生物膜的样品进行比较。该活性在下面的实施例1中进行证明。
出乎意料的是，在用根据本发明的口腔护理组合物处理的生物膜中，与未经处理的生物膜相比，普雷沃氏菌属、韦荣氏球菌属、卟啉单胞菌属、阿托波氏菌属(Atopobium)、月形单胞菌属(Selenomonas)和梭杆菌属的比例降低，而奈瑟氏球菌属、罗氏菌属、棒杆菌属和链球菌属的相对丰度提高。
尽管在现有技术中已报道了式1化合物针对数种上述物种的抗微生物活性，但尚未证明在复杂生物膜中观察到该活性。如在现有技术中广泛认可的，当目标物种作为多物种生物膜的一部分生长时，许多已知对某些细菌物种具有强抗微生物活性的物质不能显示出这样的活性。因此，非常出乎意料的是，式1化合物对作为生物膜，特别是复杂如天然口腔生物膜的生物膜的一部分生长的某些物种表现出显著的抗菌活性。然而，甚至更令人惊讶的是这样的发现，即虽然某些对口腔健康有害的细菌受到抑制，但同时某些促进健康物种的生长并没有受到不利影响甚至得到促进。此外，在根据本发明的组合物中使用的载体通过提高式1化合物的生物利用度并促进它们渗透到生物膜中来支持抗微生物作用。有利的是，它还使组合物更适合制作成口腔护理产品。
因此，根据本发明的口腔护理组合物能够使口腔中微生物的组成朝向促进健康的物种平衡。
根据本发明的一个优选方面，在如上所述应用的口腔护理组合物中，对于一种式1化合物，或者对于所述、数种或所有式1化合物各自：n＝0，E＝-COOH且m+p≤3，优选地m+p≤2，特别优选地m+p≤1。
在如上所述应用的根据本发明的口腔护理组合物的一个特别优选的实施方案中，对于一种或所述式1化合物各自：m+p＝0。
因此，所述应用的这样的口腔护理组合物是特别优选的，其中一种或各所述式1化合物是式A化合物：
已发现，在根据本发明的口腔护理组合物中，式1化合物，其中n＝0，E＝-COOH且m+p≤3，并且特别是式A化合物特别适合于提供期望的抗菌作用。
根据本发明的一个优选方面，如上所述的口腔护理组合物旨在降低选自以下的一种或更多种细菌的比例：普雷沃氏菌属、韦荣氏球菌属、卟啉单胞菌属、阿托波氏菌属、月形单胞菌属和梭杆菌属，并提高选自以下的一种或更多种细菌的比例：奈瑟氏球菌属、罗氏菌属、棒杆菌属和链球菌属，在每种情况下均相对于阴性对照。
已发现根据本发明的口腔护理组合物降低选自以下的一种或更多种细菌的比例：普雷沃氏菌属、韦荣氏球菌属、卟啉单胞菌属、阿托波氏菌属、月形单胞菌属和梭杆菌属，并提高选自以下的一种或更多种细菌的比例：奈瑟氏球菌属、罗氏菌属、棒杆菌属和链球菌属，如通过对从用该组合物处理的生物膜样品提取的DNA进行序列分析所确定的，所述序列分析使用16S rRNA焦磷酸测序，将序列以0.015的遗传距离聚类成分类单位(OUT)，并将OUT的丰度与来自阴性对照生物膜的样品进行比较。该活性在下面的实施例1中进行证明。
用根据本发明的组合物处理的生物膜与用阴性对照处理的生物膜具有显著不同的群落成员。在用根据本发明的口腔护理组合物处理的生物膜中具有提高的相对丰度的OTU是奈瑟氏球菌属、罗氏菌属、棒杆菌属和链球菌属的专性需氧菌和兼性厌氧菌。在进行口腔微生物组(microbiome)在健康和疾病方面之比较的基于下一代测序的研究中，这些生物与牙周健康相关(Griffen，Beall，Campbell，Firestone，Kumar，Yang等，Isme J.2011ed.2012年6月；6(6)：1176-85；Kistler，Booth，Bradshaw，Wade，PLoS ONE 2013 ed.2013；8(8)：e71227；Abusleme，Dupuy，Dutzan，Silva，Burleson，Strausbaugh等，Isme J.2013ed.2013年1月10日；7(7)：1016-25)。在用根据本发明的组合物处理的生物膜中，专性厌氧菌例如普雷沃氏菌属(Prevotella spp.)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas spp.)和梭杆菌属(Fusobacterium spp.)的相对丰度比对照更低。在缺乏口腔卫生的情况下，斑块中这些分类单元(taxa)的比例提高与龈炎的发作有关(Kistler，Booth，Bradshaw，Wade，PLoSONE，2013 ed.2013；8(8)：e71227；Moore，Holdeman，Smibert，Good，Burmeister，Palcanis等，Infect Immun.1982nd ed.1982年11月；38(2)：651-67)。这证实了根据本发明的组合物促进牙周健康。
根据本发明的另一个优选方面，在如上所述应用的口腔护理组合物中，载体选自具有良好增溶特性的油类、醇类、二醇类、多元醇类、酚类或酯类，优选地选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、乙二醇、1，3-丙二醇、戊二醇、1，2-己二醇、己二醇、苯氧基乙醇、苄醇、乳酸乙酯、乳酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸薄荷酯、香芹酚、水杨酸甲酯、丁香油酚、薄荷酮、香芹酮、茴香脑、肉桂醛、柠檬烯、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、丙二酸二乙酯、薄荷油、留兰香油、丁香油和肉桂油，特别优选地选自丙二醇、丙醇、苄醇、丙二酸二乙酯、乳酸丁酯、薄荷油和留兰香油。
优选地，在根据本发明应用(最终应用，例如牙膏，漱口剂)的口腔护理组合物中，式1化合物和/或其盐的总量为0.0005重量％至1重量％，优选0.001重量％至0.5重量％，特别优选0.005重量％至0.2重量％，在每种情况下均相对于所述组合物的总重量。
为了对口腔生物膜的组合物实现最佳期望效果，根据本发明的口腔护理产品包含一定量的式1化合物。特别地，已经证明上面指定的量适合于实现发明效果。相对于根据本发明的组合物中存在的载体的量，式1化合物的量主要取决于式1化合物在载体物质中的溶解度。优选地，使用相对于载体1％至25％的式1化合物。
优选地，在将式1化合物添加至口腔护理组合物之前，将其预先溶解在载体中。通常，将约5重量％的式1化合物预先溶解在载体中。那么，口腔护理产品中包含式1化合物的载体的最终浓度为0.1重量％至1重量％，并且口腔护理产品中式1化合物的最终浓度为0.005重量％至0.05重量％。
在另一个优选方面，本发明涉及口腔护理产品或者用于营养或休闲(pleasure)的产品，其用于改变口腔生物膜的细菌组成的方法，从而降低对口腔健康有害的微生物的比例，同时提高促进健康的微生物的比例，在每种情况下均相对于阴性对照，所述口腔护理产品或者用于营养或休闲的产品包含如上所述的口腔护理组合物或由其组成，其中所述式1化合物和/或其盐的总量足以降低选自以下的一种或更多种细菌的比例：普雷沃氏菌属、韦荣氏球菌属、卟啉单胞菌属、阿托波氏菌属、月形单胞菌属和梭杆菌属，并提高选自以下的一种或更多种细菌的比例：奈瑟氏球菌属、罗氏菌属、棒杆菌属和链球菌属，在每种情况下均相对于阴性对照。
如上所述应用的口腔护理组合物可有利地包含在多种口腔护理产品中，并赋予其对这些产品的促进健康作用。具有期望活性的产品可在实施例中找到。
根据本发明所述应用的组合物或产品还可以包含选自以下的一种或更多种组分：赋形剂和其他活性成分，例如如来自以下的组的活性剂：非类固醇消炎剂、抗生素、类固醇、抗TNF-α抗体或其他通过生物技术产生的活性剂和/或物质以及镇痛剂、右泛醇、泼尼松龙、聚维酮碘化物、氯己定-双-D-葡糖酸盐、海克替啶、三氯生、苄达明HCl、利多卡因、苯佐卡因、聚乙二醇月桂基醚(macrogol lauryl ether)、与十六烷基氯化吡啶(cetidylpyridinium chloride)组合的苯佐卡因或与来自小牛血液的无蛋白质血液透析物组合的聚乙二醇月桂基醚；以及例如填充剂(例如纤维素、碳酸钙)、增塑剂或流动性改进剂(例如滑石、硬脂酸镁)、包衣(例如聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、崩解剂(例如淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮)、软化剂(例如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、用于造粒的物质(乳糖、明胶)、延迟剂(例如分散体中的聚(甲基)丙烯酸甲基/乙基/2-三甲基氨甲酯共聚物、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物)、压制剂(例如微晶纤维素、乳糖)、溶剂、助悬剂或分散剂(例如水、乙醇)、乳化剂(例如鲸蜡醇、卵磷脂、月桂基硫酸钠、PEG 40氢化蓖麻油)、用于改变流变特性的物质(二氧化硅、藻酸钠)、用于微生物稳定化的物质(例如苯扎氯铵、山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯)、防腐剂和抗氧化剂(例如DL-α-生育酚、抗坏血酸)、用于调节pH的物质(乳酸、柠檬酸)、发泡剂或惰性气体(例如氟化氯化烃、二氧化碳)、染料(铁氧化物、钛氧化物)、用于软膏剂的基本成分(例如石蜡、蜂蜡)和文献中描述的其他组分(例如Schmidt，Christin.Wirk-und Hilfsstoffe für Rezeptur，Defekturund Groβherstellung.1999；Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgartoder Bauer，Führer.Lehrbuch der PharmazeutischenTechnologie.8.Auflage，2006.Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbHStuttgart中)。
根据本发明所述应用的组合物或口腔护理产品也可以是经包衣的或经包封的。
根据本发明的组合物的包封可以具有允许受控释放(例如在与水接触后受控释放)或在长时间内连续释放的优点。此外，可以保护组合物免于降解，从而改善产品的保质期。用于包封活性成分的方法是本领域公知的，并且许多包封材料以及如何根据具体要求将其应用于组合物的方法是可利用的。
此外，根据本发明所述应用的组合物或产品可以是溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、颗粒剂、散剂或胶囊剂的形式。
根据本发明所述应用的口腔护理产品或者用于营养或休闲的产品可选自牙膏、牙粉、牙用凝胶、牙齿清洁液、牙齿清洁泡沫、漱口剂、口腔清洗剂、口腔喷剂、牙线、口香糖和锭剂。
这样的组合物或产品可以包含研磨体系(研磨和/或抛光组分)，例如硅酸盐、碳酸钙、磷酸钙、氧化铝和/或羟基磷灰石；表面活性剂，例如如月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠和/或椰油酰胺基丙基甜菜碱；湿润剂，例如甘油和/或山梨醇；增稠剂，例如羧甲基纤维素、聚乙二醇、角叉聚糖和/或甜味剂，例如糖精；用于不愉快味道印象的味道矫正剂和芳香剂(aroma)；味道调节物质(例如磷酸肌醇；核苷酸，例如鸟苷一磷酸、腺苷一磷酸或其他物质，例如谷氨酸钠或2-苯氧基丙酸)；冷却剂，例如薄荷醇衍生物(例如L-乳酸薄荷酯(L-mentyl lactate)、L-烷基碳酸薄荷酯、薄荷酮缩酮)、icilin和icilin衍生物；稳定剂和活性剂，例如氟化钠、单氟磷酸钠、二氟化锡、季铵氟化物、柠檬酸锌、硫酸锌、焦磷酸锡、二氯化锡、不同焦磷酸盐的混合物、三氯生、十六烷基氯化吡啶乳酸铝、柠檬酸钾、硝酸钾、氯化钾、氯化锶、过氧化氢、芳香物质、碳酸氢钠和/或气味校正剂。
口香糖或牙齿护理口香糖可以包含含有弹性体的口香糖基质，所述弹性体例如聚乙酸乙烯酯(PVA)、聚乙烯、(低分子或中分子)聚异丁烷(PIB)、聚丁二烯、异丁烯/异戊二烯共聚物、聚乙烯乙醚(PVE)、聚乙烯丁醚、乙烯酯与乙烯醚的共聚物、苯乙烯/丁二烯共聚物(SBR)或乙烯基弹性体，例如基于乙酸乙烯酯/月桂酸乙烯酯、乙酸乙烯酯/硬脂酸乙烯酯或乙烯/乙酸乙烯酯的乙烯基弹性体，以及所述弹性体的混合物，如例如EP 0 242 325、US 4,518,615、US 5,093,136、US 5,266,336、US 5,601,858或US 6,986,709示例性所述的。另外，口香糖基质可以含有其他成分，例如(矿物质)填充剂，例如碳酸钙、二氧化钛、二氧化硅、滑石、氧化铝、磷酸二钙、磷酸三钙、氢氧化镁及其混合物；增塑剂(例如羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸钠、乙酸乙酯、二醋精(二乙酸甘油酯)、三醋精(三乙酸甘油酯)和柠檬酸三乙酯)；乳化剂(例如磷脂，例如卵磷脂以及脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯，例如单硬脂酸甘油酯)；抗氧化剂；蜡(例如石蜡、小烛树蜡(candelilla wax)、巴西棕榈蜡(carnauba wax)、微晶蜡和聚乙烯蜡)；脂肪或脂肪油(例如硬化(氢化)植物脂肪或动物脂肪)和甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
本发明还涉及包含以下或由以下组成的口腔护理组合物：
i)式A化合物或其盐，
和
ii)载体，所述载体选自具有良好增溶特性的油类、醇类、二醇类、多元醇类、酚类或酯类，优选地选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、乙二醇、1，3-丙二醇、戊二醇、1，2-己二醇、己二醇、苯氧基乙醇、苄醇、乳酸乙酯、乳酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸薄荷酯、香芹酚、水杨酸甲酯、丁香油酚、薄荷酮、香芹酮、茴香脑、肉桂醛、柠檬烯、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、丙二酸二乙酯、薄荷油、留兰香油、丁香油和肉桂油，特别优选地选自丙二醇、丙醇、苄醇、丙二酸二乙酯、乳酸丁酯、薄荷油和留兰香油。
如上所述，已发现式A化合物在与根据本发明的口腔护理组合物中的合适载体组合时在提供期望的抗菌效果方面特别有效。特别地，已发现如上所述的优选载体可增强对如上所述的口腔生物膜的细菌组合物的有利的选择性改变作用。
在上述口腔护理组合物中，相对于载体量的式A化合物的量主要取决于式A化合物在载体物质中的溶解度。对于优选的载体，已发现相对于载体，式A化合物为1％至25％，优选1％至10％是有利的。
本发明还涉及如上限定的口腔护理组合物用于治疗和/或预防口臭的非医学用途。
特别地，本发明涉及以上限定的非医学用途，其中莫氏细小杆菌在口腔生物膜中受到抑制。
有利地，已证明如上所述的口腔护理组合物特异性地抑制与非病理性口臭或不良口气相关的莫氏细小杆菌的生长。因此，根据本发明的组合物可用于预防口臭或不良口气。
增加以下实施例以举例说明本发明而不是为了限制范围。特别地，实施例中使用的式1化合物可被任何其他式1化合物或式1化合物的混合物替代。
附图简述：
图1示出了使用线性判别分析效应大小(Linear Discriminant Analysis EffectSize，LEfSe)，用根据本发明的组合物处理的生物膜与用阴性对照处理的生物膜之间丰度显著不同的OTU。具有正LDA评分的条(黑条)表示与用根据本发明的组合物处理的样品最显著相关的OTU，具有负LDA评分的那些条(白条)表示与对照样品最显著相关的OTU。
图2a)和2b)示出了显示用根据本发明的组合物的处理(黑色柱)和对照处理(白色柱)之间最大差异的OTU的相对丰度。
图3示出了基于检测到的优势属(≥1％)比较样品的热图。样品optD是指根据本发明的组合物。
图4示出了对照处理组(左柱)和用根据本发明的组合物处理的处理组(右柱)中的属的相对丰度。
实施例1：测试用活性剂处理对体外口腔生物膜组合物的作用：
参与者
招募了六名志愿者进行唾液捐献。参与者年龄为18至65岁，并且是医学上健康的志愿者。将患有可能影响其免疫或炎性状态的全身性疾病和/或在唾液收集之前少于一个月服用抗生素的对象排除在研究之外。没有基于性别的选择。要求志愿者在捐献唾液之前一小时内不要进食或饮水。
卡尔加里生物膜装置(CBD)的接种
通过咳出到无菌通用管中从每个志愿者收集约5ml唾液。然后将唾液样品以等体积合并在一起。从合并的唾液等分试样提取DNA，并根据需要将200μl吸移到微量滴定板的每个孔中。不使用微板边缘周围的孔。装配具有96个涂覆有羟基磷灰石的栓(用于模拟牙齿)的装置盖，以使得栓浸入唾液中。然后将CBD在37℃下在空气+5％CO2中孵育18小时，在此之后将盖子转移到含有脑心浸液(Brain Heart Infusion，BHI)肉汤(FlukaAnalytical)的新基板，所述肉汤补充有猪胃黏蛋白(1g/L)、氯化血红素(haemin)(10mg/L)和维生素K(0.5mg/L)。每3.5天后更换生长培养基。
活性测试剂的制备
如下制备活性剂：在无水乙醇中制备5％或7.5％的储备溶液。然后将储备溶液稀释至无菌PBS中的工作浓度。将百里酚稀释至终浓度为0.1％v/v，并将包含95％载体和5％式A化合物的根据本发明组合物稀释至0.15％v/v。式A化合物的最终测试浓度为0.0075重量％。
生物膜的处理
在7天时，用活性剂或阴性PBS对照处理生物膜。每天进行两次(上午9点和下午5点)处理，持续7天。将具有生物膜的栓浸入96孔微板中的200μl等分测试物质中，并在轻轻搅拌下放置在摇床上30秒。然后在摇床上将栓在PBS中再洗涤30秒，然后将其返回到生长培养基。
每个处理组中共包括10个重复样品；来自三个栓的生物膜用于单个样品，并且总共需要六个CBD板。
栓的移出和用于焦磷酸测序分析的样品的叠氮溴化丙锭(propidium monoazide) 处理
在14天时，用无菌钳将具有生物膜的栓从盖子上折断，并通过浸入无菌PBS中洗涤三次。使用无菌刮匙移出所有可见的生物膜材料并悬浮于500μl PBS中。对每个样品进行叠氮溴化丙锭(PMA)处理，以防止来自死细胞或受损细胞的DNA和细胞外DNA的后续PCR扩增：向悬浮于PBS中的细胞添加1.25μl PMA(终浓度为50μM)并在室温下在黑暗中在偶尔摇动下孵育5分钟。然后，使样品以20cm的距离暴露于来自500W卤素灯的光5分钟。在暴露时间期间，将样品置于冰上以避免过度加热并偶尔摇动。在PMA处理后立即将样品用于DNA提取。
DNA提取
使用GenElute细菌DNA提取试剂盒(Sigma-Aldrich)从合并的唾液和生物膜样品中提取DNA。DNA提取按照制造商的说明书并进行另外的细胞裂解步骤进行，以提高从革兰氏阳性细胞的DNA回收，其中将样品在37℃下在45mg/ml溶菌酶溶液中孵育30分钟。
16S rRNA基因的焦磷酸测序
使用部分16S rRNA基因的454焦磷酸测序确定生物膜和唾液的细菌组成。使用复合融合引物对每个DNA样品进行覆盖V1-V3高变区的长度为约500bp的16S rRNA基因片段的PCR扩增。融合引物包含宽范围16S rRNA基因引物27 FYM和519R以及Roche GS-FLXTitanium系列衔接子序列(A和B)，其用于使用Lib-L乳液-PCR方法进行454-焦磷酸测序。正向引物包含先前描述的12-碱基错误校正Golay条形码。使用Extensor高保真PCR主混合物(Thermo-Scientific)以及合适的经条形码编码正向引物和反向引物进行PCR反应。PCR条件如下：在95℃下初始变性5分钟，随后是25个以下循环：95℃45s，53℃45s和72℃45s；最后72℃下延伸5分钟。然后，使用QIAquick PCR纯化试剂盒(Qiagen)根据制造商的说明书纯化PCR扩增子。使用Agilent DNA 1000试剂盒和Agilent 2100生物分析仪检测扩增子的尺寸和纯度。使用Quant-iT Picogreen荧光核酸染料(Invitrogen)通过荧光测定进行扩增子的定量。然后，将扩增子以等摩尔浓度(1×109个分子/μl)合并在一起。使用Lib-L试剂盒和Roche 454 GS-FLX+Titanium系列测序仪(Department of Biochemistry，CambridgeUniversity，Cambridge，UK)进行样品的乳液-PCR和单向测序。
序列分析
使用“mothur”软件套件遵循mothur.org上的454标准操作程序进行序列分析。如mothur实施的使用AmpliconNoise算法对序列进行去噪。将长度小于440个碱基和/或具有以下之一的序列丢弃：＞2个与引物的错配，＞1个与条形码区域的错配，以及长度＞8个碱基的均聚物。对剩余的序列进行修剪以除去引物和条形码，并与SILVA 16S rRNA参照比对物进行比对。UChime算法用于鉴定嵌合序列，将其从数据集中除去。使用平均邻近算法将序列以0.015的遗传距离(近似物种水平)聚类成操作分类单位(operational taxonomicunit，OTU)，并使用Bayesian分类器用人口腔微生物组数据库(Human OralMicrobiome Database，HOMD)参照集(版本13)进行鉴定。
统计学分析
使用基于thetaYC和Jaccard指数距离矩阵的主坐标分析(principalcoordinates analysis，PCoA)图，将经百里酚处理的生物膜和用根据本发明组合物处理的生物膜的细菌群落组成与阴性对照生物膜的细菌群落组成进行比较。AMOVA用于确定暴露于抗微生物剂和阴性对照的群落之间是否存在统计学上显著的差异。线性判别分析效应大小(LEfSe)用于检测不同处理组与阴性对照之间丰度显著不同的OTU。使用“vegan”包在“R”中生成基于优势属的相对丰度的比较生物膜的热图。
结果
在质量过滤和去除嵌合体后，焦磷酸测序得到467,854个序列。将生物膜样品子采样至7101个序列用于基于OTU的比较。在生物膜样品中检测到平均243(±55)个物种水平OTU，而在合并的唾液样品中检测到533个OTU。不同处理组中生物膜样品的丰富度或多样性没有显著差异(Kruskal Wallis测试，表1)。在生物膜中检测到的主要OTU是咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)、口腔普雷沃氏菌(Prevotella oralis)和小韦荣氏球菌(Veillonella parvula)。
表1.对照和经处理生物膜样品中微生物群落的丰富度和多样性
分析了基于群落成员(Jaccard指数)和结构(thetaYC)比较生物膜的PCoA图。用百里酚处理的生物膜不与用阴性对照处理的生物膜分开聚类。然而，根据本发明的组合物确实显示出大多数生物膜复制物与阴性对照复制物分开聚类的作用。AMOVA显示处理组之间在群落结构方面没有整体统计学显著差异，并因此没有进展到成对比较。然而，通过AMOVA处理组之间在群落成员方面存在整体上显著的差异(P＝0.001)。发现在成对比较中，用根据本发明组合物处理的生物膜与阴性对照有显著差异(P＝0.006)，而百里酚-即使它以更高的浓度使用-显示没有显著差异。
LEfSe在用根据本发明组合物处理的生物膜与阴性对照生物膜之间检测到22个丰度显著不同的OTU(图1)。小韦荣氏球菌OTU与阴性对照最显著相关，而干燥/粘液/黄色/咽炎奈瑟氏球菌(Neisseria sicca/mucosa/flava/pharyngis)OTU与用根据本发明组合物处理的生物膜最强烈相关(图2a和2b)。
在热图中示出了在生物膜和合并的唾液接种物中检测到的优势属(≥1％相对丰度)(图3)。大多数生物膜和用阴性对照处理的生物膜中的优势属是链球菌属、韦荣氏球菌属和普雷沃氏菌属。在用抗微生物剂处理的许多生物膜中，棒杆菌属、罗氏菌属和奈瑟氏球菌属是优势属。然而，在相同处理组中，这些属的丰度在复制物之间存在高度可变性。图4示出了用根据本发明组合物处理的生物膜和单独的对照生物膜中的属的相对丰度，并确定了作为结果的这样的发现，即通过用根据本发明组合物处理降低了厌氧属例如普雷沃氏菌属和韦荣氏球菌属的比例，同时提高了需氧属例如奈瑟氏球菌属、罗氏菌属和棒杆菌属的相对丰度。
实施例2：薄荷风味剂PF1(量以‰b.w.计)
实施例3：冬青风味剂PF2(量以％b.w.计)
成分 量
二丙二醇 8
茴香脑 9
1-薄荷醇(天然或合成) 45
薄荷油胡椒型 2
薄荷油野生型(arvensis type) 3
留兰香油毛刺型(spicata type) 1
丁香油酚 7
桉树脑 5
水杨酸甲酯 20
实施例4：乙酸异戊酯型风味剂PF3(量以％b.w.计)
实施例5：肉桂型凉风味剂PF4(量以％b.w.计)
实施例6：牙膏(量以％b.w.计)
成分 量
水(去离子) Ad 100
70％山梨醇 45.00
磷酸三钠 0.10
糖精 0.20
单氟磷酸钠 1.14
PEG 1500 5.00
Sident 9(磨料二氧化硅) 10.00
Sident 22 S(增稠二氧化硅) 8.00
羧甲基纤维素钠 1.10
氧化钛(IV) 0.50
水(去离子) 4.50
月桂基硫酸钠(SLS) 1.50
风味剂(PF1、PF2、PF3或PF4) 1.00
Solbrol M(钠盐)(对羟基苯甲酸甲酯) 0.10
4-羟基苯乙酮 0.20
含有5％式A化合物的丙二醇 0.80
如实施例6中提供的制剂，但不含“含有5％式A化合物的丙二醇”，它可以含有：
6a)含有2％式A化合物的丙醇
6b)含有7％式A化合物的苄醇
6c)含有3％式A化合物的丙二酸二乙酯
6d)含有8％式A化合物的乳酸丁酯
6e)含有1％式A化合物的薄荷油
实施例7：含有柠檬酸锌的牙膏(量以％b.w.计)
如实施例7中提供的制剂，但不含“含有5％式A化合物的丙二醇”，它可以含有：
7a)含有6％式A化合物的异丙醇
7b)含有4％式A化合物的二丙二醇
7c)含有1％式A化合物的甘油
7d)含有5％式A化合物的1，3-丙二醇
7e)含有7％式A化合物的留兰香油
实施例8：口腔清洗剂(量以％b.w.计)
成分 量
乙醇 10.00
Cremophor CO 40(PEG 40氢化蓖麻油) 1.00
风味剂(PF1、PF2、PF3或PF4) 0.25
水(去离子) Ad 100
70％山梨醇 5.00
糖精钠450 0.07
氟化钠 0.18
苯甲酸 0.15
含有5％式A化合物的丙二醇 0.25
如实施例8中提供的制剂，但不含“含有5％式A化合物的丙二醇”，它可以含有：
8a)含有2％式A化合物的乙酸薄荷酯
8b)含有10％式A化合物的苄醇
8c)含有1％式A化合物的香芹酚
8d)含有4％式A化合物的水杨酸甲酯
8e)含有5％式A化合物的薄荷酮
实施例9：凝胶牙用乳膏(量以％b.w.计)
如实施例9中提供的制剂，但不含“含有5％式A化合物的丙二醇”，它可以含有：
9a)含有4％式A化合物的肉桂油
9b)含有7％式A化合物的丁香油
9c)含有2％式A化合物的柠檬烯
9d)含有8％式A化合物的茴香脑
9e)含有9％式A化合物的香芹酮
实施例10：针对斑块的牙用乳膏(量以％b.w.计)
如实施例10中提供的制剂，但不含“含有5％式A化合物的丙二醇”，它可以含有：
10a)含有3％式A化合物的丙醇
10b)含有7％式A化合物的苄醇
10c)含有2％式A化合物的丙二酸二乙酯
10d)含有7％式A化合物的留兰香油
10e)含有6％式A化合物的薄荷油
实施例11：用于敏感牙齿的牙用乳膏(量以％b.w.计)
如实施例11中提供的制剂，但不含“含有5％式A化合物的丙二醇”，它可以含有：
11a)含有5％式A化合物的丙醇
11b)含有8％式A化合物的苄醇
11c)含有3％式A化合物的戊二醇
11d)含有4％式A化合物的乳酸乙酯
11e)含有1％式A化合物的乙酸乙酯
实施例12：牙用乳膏和漱口剂2合1产品(量以％b.w.计)
如实施例12中提供的制剂，但不含“含有5％式A化合物的丙二醇”，它可以含有：
12a)含有2％式A化合物的二丙二醇
12b)含有5％式A化合物的1，2-己二醇
12c)含有10％式A化合物的乙醇
12d)含有2％式A化合物的乳酸丁酯
12e)含有6％式A化合物的薄荷油
实施例13：含氟化物的即用型漱口剂(量以％b.w.计)
如实施例13中提供的制剂，但不含“含有5％式A化合物的丙二醇”，它可以含有：
13a)含有8％式A化合物的丙二醇
13b)含有3％式A化合物的乙二醇
13c)含有3％式A化合物的肉桂油
13d)含有7％式A化合物的留兰香油
13e)含有4％式A化合物的薄荷油
实施例14：无糖口香糖
如实施例14中提供的制剂，但不含“含有5％式A化合物的丙二醇”，它可以含有：
14a)含有6％式A化合物的丙醇
14b)含有7％式A化合物的留兰香油
14c)含有8％式A化合物的肉桂油
14d)含有9％式A化合物的丁香油
14e)含有5％式A化合物的薄荷油
实施例15：用于直接服用的明胶胶囊剂
这里的芳香剂具有以下组成(每种情况下的数据以重量％计)：
0.1％纽甜粉、0.05％阿斯巴甜、29.3％野生薄荷油、29.3％薄荷胡椒油Willamette、2.97％三氯蔗糖、2.28％三醋精、5.4％酒石酸二乙酯、12.1％薄荷油yakima、0.7％乙醇、3.36％碳酸2-羟乙基薄荷酯、3.0％碳酸2-羟丙基薄荷酯、0.27％香草醛、5.5％D-柠檬烯、5.67％L-乙酸薄荷酯。
适合直接服用的明胶胶囊剂的直径为5mm，并且芯材料与壳材料的重量比为90∶10。胶囊剂在口中在少于10秒内打开，并且在小于50秒内完全溶解。
如实施例15中提供的制剂，但不含“含有5％式A化合物的丙二醇”，它可以含有：
15a)含有8％式A化合物的异丙醇
15b)含有5％式A化合物的1，2-己二醇
15c)含有3％式A化合物的丁酸乙酯
15d)含有2％式A化合物的丁香油酚
15e)含有6％式A化合物的肉桂醛
实施例16：具有液体/黏性芯填充的咽喉糖(中心填充的硬糖)
如实施例16中提供的制剂，但不含“含有5％式A化合物的丙二醇”，它可以含有：
16a)含有10％式A化合物的苄醇
16b)含有7％式A化合物的丙二酸二乙酯
16c)含有3％式A化合物的乳酸丁酯
16d)含有7％式A化合物的留兰香油
16e)含有4％式A化合物的薄荷油
具有液体/黏性芯的糖果是基于US 6,432,441中所述的方法和US 5,458,894或US5,002,791中所述的方法产生的。分别处理两种混合物A和B以形成壳(混合物A)或芯(混合物B)的基质。当受影响的个体食用时，通过共挤出获得的填充咽喉糖可有效对抗咳嗽、咽喉痛和声音嘶哑。
实施例17：用于服用的压缩片剂
成分 重量％
硬脂酸镁(作为润滑剂) 0.90
柠檬酸 0.20
含有5％式A化合物的丙二醇 0.50
右旋糖 Ad 100
如实施例17中提供的制剂，但不含“含有5％式A化合物的丙二醇”，它可以含有：
17a)含有3％式A化合物的丙醇
17b)含有7％式A化合物的茴香脑
17c)含有5％式A化合物的水杨酸甲酯
17d)含有6％式A化合物的香芹酮
17e)含有1％式A化合物的薄荷油

Claims (12)

1.口腔护理组合物，其用于改变口腔生物膜的细菌组成的方法，从而降低对口腔健康有害的微生物的比例，同时提高促进健康的微生物的比例，在每种情况下均相对于阴性对照，所述口腔护理组合物包含以下或由以下组成：
i)式1化合物或其盐，或者两种或更多种不同的式1化合物和/或其盐的混合物：
其中对于所述式1化合物或对于所述混合物中的每种式1化合物，
m＝0、1、2或3，
p＝0、1或2，
n＝0、1或2，
其中如果n＝1或2，则在每种情况下，每种情况中的R1和R2对都表示H或一起形成另外的化学键，
其中如果m＝1、2或3，则每个X独立于其他表示OH、O-烷基或O-酰基，
其中如果p＝1或2，则每个Y独立于其他表示OH、O-烷基或O-酰基，
其中E＝H或表示基团-COOR3，
R3＝H或烷基，其中R3＝H也适用于相应的盐，和
ii)合适的载体。
2.根据权利要求1所述应用的口腔护理组合物，其中对于一种式1化合物，或者对于所述、数种或所有式1化合物各自：n＝0，E＝-COOH且m+p≤3，优选地m+p≤2，特别优选地m+p≤1。
3.根据权利要求2所述应用的口腔护理组合物，其中对于一种或所述式1化合物各自：m+p＝0。
4.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其用于降低选自以下的一种或更多种细菌的比例：普雷沃氏菌属(Prevotella)、韦荣氏球菌属(Veillonella)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、阿托波氏菌属(Atopobium)、月形单胞菌属(Selenomonas)和梭杆菌属(Fusobacterium)，并提高选自以下的一种或更多种细菌的比例：奈瑟氏球菌属(Neisseria)、罗氏菌属(Rothia)、棒杆菌属(Corynebacterium)和链球菌属(Streptococcus)，在每种情况下均相对于阴性对照。
5.根据前述权利要求中任一项所述应用的口腔护理组合物，其中所述载体选自具有良好增溶特性的油类、醇类、二醇类、多元醇类、酚类或酯类，优选地选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、乙二醇、1，3-丙二醇、戊二醇、1，2-己二醇、己二醇、苯氧基乙醇、苄醇、乳酸乙酯、乳酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸薄荷酯、香芹酚、水杨酸甲酯、丁香油酚、薄荷酮、香芹酮、茴香脑、肉桂醛、柠檬烯、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、丙二酸二乙酯、薄荷油、留兰香油、丁香油和肉桂油，特别优选地选自丙二醇、丙醇、苄醇、丙二酸二乙酯、乳酸丁酯、薄荷油和留兰香油。
6.根据前述权利要求中任一项所述应用的口腔护理组合物，其中所述式1化合物和/或其盐的总量为0.0005重量％至1重量％，优选0.001重量％至0.5重量％，特别优选0.005重量％至0.2重量％，在每种情况下均相对于所述组合物的总重量。
7.口腔护理产品或者用于营养或休闲的产品，其用于改变口腔生物膜的细菌组成的方法，从而降低对口腔健康有害的微生物的比例，同时提高促进健康的微生物的比例，在每种情况下均相对于阴性对照，所述口腔护理产品或者用于营养或休闲的产品包含根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物或由其组成，其中所述式1化合物和/或其盐的总量足以降低选自以下的一种或更多种细菌的比例：普雷沃氏菌属、韦荣氏球菌属、卟啉单胞菌属、阿托波氏菌属、月形单胞菌属和梭杆菌属，并提高选自以下的一种或更多种细菌的比例：奈瑟氏球菌属、罗氏菌属、棒杆菌属和链球菌属，在每种情况下均相对于阴性对照。
8.根据权利要求1至6中任一项所述应用的口腔护理组合物或者根据权利要求7所述应用的口腔护理产品或者用于营养或休闲的产品，其中所述组合物是经包衣的或经包封的。
9.根据权利要求7或8所述应用的口腔护理产品或者用于营养或休闲的产品，其中所述口腔护理产品选自牙膏、牙粉、牙用凝胶、牙齿清洁液、牙齿清洁泡沫、漱口剂、口腔清洗剂、口腔喷剂、牙线、口香糖和锭剂。
10.口腔护理组合物，其包含以下或由以下组成：
i)式A化合物或其盐，
和
ii)载体，所述载体选自具有良好增溶特性的油类、醇类、二醇类、多元醇类、酚类或酯类，优选地选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、乙二醇、1，3-丙二醇、戊二醇、1，2-己二醇、己二醇、苯氧基乙醇、苄醇、乳酸乙酯、乳酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸薄荷酯、香芹酚、水杨酸甲酯、丁香油酚、薄荷酮、香芹酮、茴香脑、肉桂醛、柠檬烯、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、丙二酸二乙酯、薄荷油、留兰香油、丁香油和肉桂油，特别优选地选自丙二醇、丙醇、苄醇、丙二酸二乙酯、乳酸丁酯、薄荷油和留兰香油。
11.如权利要求1至3或10中任一项中所限定的口腔护理组合物用于治疗和/或预防口臭的非医学用途。
12.根据权利要求11所述的非医学用途，其中莫氏细小杆菌(Solobacterium moorei)在口腔生物膜中受到抑制。
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