CN109602700A - 一种提高连翘酯苷a稳定性的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药制药技术领域，为了解决连翘酯苷A在溶液中的稳定性差，有效成分易于发生分解的问题，提供了一种提高连翘酯苷A稳定性的方法，采用多元醇与胆碱类季铵盐按摩尔比2：1混合，80‑95℃加热搅拌反应，获得DESs液体，将DESs液体作为溶剂，连翘酯苷A溶于DESs中即可。连翘酯苷A在DESs中具有良好的稳定性。并对不同条件下连翘酯苷A稳定性进行了探究，经实验证明，DESs在高温、强酸强碱、高湿度环境下对连翘酯苷A的稳定性优于水和有机溶剂。对连翘酯苷A口服液体制剂的开发和应用有重要意义。

Description

一种提高连翘酯苷A稳定性的方法
技术领域
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种提高连翘酯苷A稳定性的方法。
背景技术
连翘（Forsythia suspensa (Thunb.) Vahl），落叶灌木，木犀科连翘属植物。根据2015版《中华人民共和国药典》记载，连翘具有清热解毒，消肿散结，疏散风热等功效，用于治疗风热感冒，温病初起等。连翘酯苷A是连翘的质量标志物之一，且具有较强的生物活性，特别是在抗炎、抗氧化等方面具有一定的临床价值。连翘酯苷A是由2分子的糖，1分子的咖啡酸和1分子的羟基酪醇缩合而成，其结构式为：。
连翘酯苷A结构中含有酯键，在水溶液中极不稳定，在高温条件下易发生酯水解反应，但连翘传统的使用方式多为水煎服用。目前，连翘酯苷A不稳定的缺陷限制了其作为口服液体制剂的应用。
文献《连翘提取物和连翘酯苷A原料中连翘酯苷A的稳定性研究》（王曙宾、郑亚杰，中草药，2010年6月，第41卷第6期）中报道了连翘酯苷A在不同温度和pH值条件下稳定性研究。温度、pH、湿度均是影响连翘酯苷A稳定性的重要因素，在60℃条件下连翘酯苷A在水溶液中分解速率较慢，但更高温度下分解速率急剧加快；连翘酯苷A在酸性条件下更稳定，而在碱性条件下稳定性下降；高湿度也会对连翘酯苷A稳定性有所影响。因此，连翘酯苷A不稳定的缺陷限制了其作为口服液体制剂的应用。
低共熔溶剂（DESs）是一类由两种或三种不同组分以氢键作用结合形成的溶剂，组分包括氢键供体和氢键受体，其中氢键供体多为胆碱类季铵盐，氢键受体多为胺、酸、糖和醇等。Chen等合成了多种DESs并将其作为丹酚酸B的溶剂，提高了丹酚酸B的稳定性（ChenJue，Liu Mengjun，Wang Qi，Du Huizhi and Zhang Liwei，Molecules，2016，21，1383）。
发明内容
本发明为了解决连翘酯苷A在溶液中的稳定性差和易分解的问题，提供了一种提高连翘酯苷A稳定性的方法，合成DESs并将其作为溶解连翘酯苷A的溶剂，经实验表明DESs可有效提高连翘酯苷A在溶液中的稳定性，降低连翘酯苷A分解速率。DESs可作为一种潜在溶剂用于制备连翘口服液体制剂。
本发明由如下技术方案实现的：一种提高连翘酯苷A稳定性的方法，采用多元醇与胆碱类季铵盐按摩尔比2：1混合，80-95℃加热搅拌反应，获得DESs，将DESs作为溶剂，连翘酯苷A溶于DESs中即可。
所述多元醇为乙二醇，1,2-丙二醇，丙三醇、1,4-丁二醇中的任意一种，所述胆碱类季铵盐为氯化胆碱（ChCl），多元醇与胆碱类季铵盐的摩尔比均为2:1。多元醇优选1,2-丙二醇。所述多元醇与ChCl混合后90℃加热搅拌反应获得DESs。称取连翘酯苷A溶于DESs中，密封避光保存。
连翘酯苷A在DESs中具有良好的稳定性。对不同条件下连翘酯苷A在DESs中稳定性进行了探究，并与常见有机溶剂及水进行了比较。经实验证明，DESs在高温、强酸强碱、高湿度环境下对连翘酯苷A 的稳定性优于水和有机溶剂。
在常温25℃避光条件、高温90℃避光条件、酸性碱性条件和高湿度条件下，DESs比有机溶剂和水对连翘酯苷A的稳定性更好。DESs溶剂与连翘酯苷A形成了更多的分子间氢键，减缓了连翘酯苷A的分解，使连翘酯苷A在其中更稳定。因此与传统溶剂相比，本发明所合成的DESs有效的提高了连翘酯苷A的稳定性。
本发明的有益效果：使用水作为溶剂时，连翘酯苷A稳定性差，高温条件下易发生分解反应。采用DESs作为溶解连翘酯苷A的溶剂，在酸、碱、高温和高湿度条件下均提高了连翘酯苷A的稳定性，因此在连翘口服液体制剂的开发中具有实用价值。
附图说明
图1为避光常温25℃条件下连翘酯苷A 在DESs、甲醇、乙醇和水中0-60 d的含量变化图；图2为避光高温90℃条件下连翘酯苷A在DESs、甲醇、乙醇和水中0-6 h内的含量变化图；图3为避光高温90℃，不同pH条件下连翘酯苷A 在DESs、甲醇、乙醇和水中0-6 h内的含量变化图，其中：（A）pH=4，（B）pH=9，pH由浓度为1 mol/L的盐酸和氢氧化钠调节；图4为避光常温25℃，不同湿度条件下连翘酯苷A在DESs、甲醇、乙醇和水中 0-6 h的含量变化图，其中：（A）湿度为80 ± 5% RH，（B）湿度为35 ± 5% RH。
图中所示DES-1为乙二醇：ChCl 2:1，DES-2为1,2-丙二醇：ChCl 2:1，DES-3为丙三醇：ChCl 2:1，DES-4为1,4-丁二醇：ChCl 2:1；C0为0 h时连翘酯苷A含量，C溶液为不同时间段连翘酯苷A含量。
具体实施方式
为更好地理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步地说明，本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
实施例1：一种提高连翘酯苷A稳定性的方法，采用干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按摩尔比2:1混合，90℃加热搅拌得到均一透明的液体，即DESs。多元醇为乙二醇，1,2-丙二醇，丙三醇、1,4-丁二醇中的任意一种，所述胆碱类季铵盐为ChCl。将DESs、甲醇、乙醇、水作为溶解连翘酯苷A的溶剂。将连翘酯苷A溶于不同溶剂中（0.2 mg/mL），放置于常温25℃避光条件下0-60天，期间分别取样并使用高效液相色谱仪检测连翘酯苷A含量变化，连翘酯苷A在DESs中的稳定性优于水和有机溶剂中，所有数据均重复三次，实验数据表示mean ±SEM。（图1）
实施例2：一种提高连翘酯苷A稳定性的方法，采用干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按摩尔比2:1混合，90℃加热搅拌得到均一透明的液体，即DESs。多元醇为乙二醇，1,2-丙二醇，丙三醇、1,4-丁二醇中的任意一种，所述胆碱类季铵盐为ChCl。将DESs、甲醇、乙醇、水作为溶解连翘酯苷A的溶剂。将连翘酯苷A溶于不同溶剂中（0.2 mg/mL），放置于高温90℃避光条件下0-6 h，期间分别取样并使用高效液相色谱仪检测连翘酯苷A含量变化，在高温避光条件下连翘酯苷A在DESs中的稳定性优于水和有机溶剂中，所有实验均重复两次。（图2）
实施例3：一种提高连翘酯苷A稳定性的方法，采用干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按摩尔比2:1混合，90℃加热搅拌得到均一透明的液体，即DESs。多元醇为乙二醇，1,2-丙二醇，丙三醇、1,4-丁二醇中的任意一种，所述胆碱类季铵盐为ChCl。DESs、甲醇、乙醇、水作为溶解连翘酯苷A的溶剂。将连翘酯苷A溶于不同溶剂中（0.2 mg/mL），放置于高温90℃避光，pH=4条件下0-6 h，期间分别取样并使用高效液相色谱仪检测连翘酯苷A含量变化，在高温避光，pH=4条件下连翘酯苷A在DESs中的稳定性优于水和有机溶剂中（图3A）；将连翘酯苷A溶于不同溶剂中，放置于高温90℃避光，pH=9条件下0-6 h，期间分别取样并使用高效液相色谱仪检测连翘酯苷A含量变化，在高温避光，pH=9条件下连翘酯苷A在DESs中的稳定性优于水和有机溶剂中，所有实验均重复两次。（图3B）
实施例4：一种提高连翘酯苷A稳定性的方法，采用干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按摩尔比2:1混合，90℃加热搅拌得到均一透明的液体，即DESs。多元醇为乙二醇，1,2-丙二醇，丙三醇、1,4-丁二醇中的任意一种，所述胆碱类季铵盐为ChCl。将DESs、甲醇、乙醇、水作为溶解连翘酯苷A的溶剂。将连翘酯苷A溶于不同溶剂中（0.2 mg/mL），放置于常温25℃避光，环境湿度为80 ± 5% RH条件下0-48 h，期间分别取样并使用高效液相色谱仪检测连翘酯苷A含量变化，常温25℃避光，环境湿度为80 ± 5% RH条件下连翘酯苷A在DESs中的稳定性优于水和有机溶剂中（图4A）；将连翘酯苷A溶于不同溶剂中，放置于常温25℃避光，环境湿度为35 ± 5% RH条件下0-48 h，期间分别取样并使用高效液相色谱仪检测连翘酯苷A含量变化，在常温25℃避光，环境湿度为35 ± 5% RH条件下连翘酯苷A在DESs中的稳定性优于水和有机溶剂中，所有实验均重复两次。（图4B）
在常温25℃避光条件、高温90℃避光条件、酸性碱性条件和高湿度条件下，DESs比有机溶剂和水对连翘酯苷A的稳定性更好。DESs溶剂与连翘酯苷A形成了更多的分子间氢键，减缓了连翘酯苷A的分解，使连翘酯苷A在其中更稳定。因此与传统溶剂相比，本发明所合成的DESs有效的提高了连翘酯苷A的稳定性。

Claims (5)

1.一种提高连翘酯苷A稳定性的方法，其特征在于：采用干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按摩尔比2：1混合，80-95℃加热搅拌反应，获得DESs，将DESs作为溶剂，连翘酯苷A溶于DESs中即可。
2.根据权利要求1所述的一种提高连翘酯苷A稳定性的方法，其特征在于：所述多元醇为乙二醇、1,2-丙二醇、丙三醇、1,4-丁二醇中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的一种提高连翘酯苷A稳定性的方法，其特征在于：所述多元醇1,2-丙二醇。
4.根据权利要求1所述的一种提高连翘酯苷A稳定性的方法，其特征在于：所述胆碱类季铵盐为ChCl。
5.根据权利要求1所述的一种提高连翘酯苷A稳定性的方法，其特征在于：所述多元醇与胆碱类季铵盐混合后90℃加热搅拌反应获得DESs。
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