CN109593858A - 血液中circ-PLEKHA1分子标志物在诊断食管鳞癌中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于肿瘤分子生物学领域，具体涉及血液中circ‑PLEKHA1分子标志物在诊断食管鳞癌中的应用，circ‑PLEKHA1分子标志物的检测试剂可用于制备食管鳞癌的诊断试剂；环状RNA具有机构稳定、丰度高和样本特异性表达的特点，且circ‑PLEKHA1在ESCC患者和正常人血液样本中表达量存在差异，并且与分期相关，该方法容易被受检者接受，可成为ESCC患者的早诊、病情进展的判断的有效手段。

Description

血液中circ-PLEKHA1分子标志物在诊断食管鳞癌中的应用
技术领域
本发明属于肿瘤分子生物学领域，具体涉及血液中circ-PLEKHA1分子标志物在诊断食管鳞癌中的应用。
背景技术
食管癌是严重威胁人类健康的最常见恶性肿瘤之一，主要有两种病理分型：鳞癌和腺癌。90％的食管癌是鳞状细胞癌(ESCC)，其分布具有明显的地域差异。我国ESCC发病率占全世界70％以上，预后较差，5年总体生存率只有15％-25％。2016年临床医师癌症杂志报道，食管癌已经成为中国发病率最高的五种肿瘤之一，其发病率在男性中排第三位，女性中排第五位。
环状RNA(circRNAs)是一种新的内源性非编码RNA，在20世纪90年代早期被确定为乱序外显子的转录本，其结构、功能和机制被相继报道，成为后来20年的研究热点。不同于以5'端和3'端为末端的传统线性RNA，circRNAs是缺少5'端帽和3'端poly(A)尾的特殊闭环结构，且与哺乳动物细胞中微小RNA(miRNAs)和长链非编码RNA(lncRNAs)相比，具有更高的稳定性和序列保守性，是因为它们具有核酸酶抗性。近期大量研究报道，在不同物种中circRNAs均有表达。基于生物信息学分析和高通量测序技术的迅速发展，研究人员发现了数以万计的circRNAs，发现它们参与血管病变、神经系统疾病、肿瘤等疾病发生发展。CircRNAs芯片分析技术已应用于许多肿瘤，包括消化系统肿瘤，神经系统肿瘤，泌尿系统肿瘤，头颈部肿瘤等，如下咽鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、基底细胞癌、胰腺导管腺癌、胃癌、肝细胞癌、甲状腺乳头状癌等。然而，在食管鳞癌中，circRNAs鲜有报道。目前ESCC尚没有血浆肿瘤标志物来评估病情，内镜是金标准，但是创伤大，患者不易接受。
发明内容
本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种血液中circ-PLEKHA1分子标志物在诊断食管鳞癌中的应用。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
circ-PLEKHA1分子标志物的检测试剂在制备食管鳞癌诊断试剂中的应用，所述circ-FAM193A分子标志物的序列如SEQ ID NO.1所示。
优选地，所述食管鳞癌诊断试剂为实时定量PCR检测试剂。
优选地，所述PCR检测试剂包括特异扩增引物对，序列如SEQ ID NO.4和SEQ IDNO.5所示。
一种食管鳞癌的诊断工具，包括检测circ-PLEKHA1分子标志物的试剂，所述试剂包括检测circ-PLEKHA1分子标志物的引物和/或探针。
一种检测血液中circ-PLEKHA1分子标志物的方法，包括以下步骤：
步骤1，总RNA提取；
步骤2，将RNA逆转录成cDNA；
步骤3，进行qRT-PCR反应。
优选地，所述步骤1使用mir Vana PARIS Kit试剂盒。
优选地，所述步骤2采用Prime-Script TM一步法RT-PCR试剂盒。
优选地，所述步骤2中，以甘油醛3-磷酸脱氢酶用作内部对照。
优选地，所述步骤3使用ABI7500系统和SYBR Green PCR Master Mix。
相对于现有技术，本发明的优点如下，
(1)提出了circ-PLEKHA1的用途。
(2)环状RNA具有机构稳定、丰度高和样本特异性表达等特征，且circ-PLEKHA1在ESCC患者和正常人血液样本中表达量存在差异，并且与分期相关，因circ-PLEKHA1具有成为食管鳞癌生物标志物的应用前景；
(3)血液中circ-PLEKHA1分子标志物的检测容易被受检者接受，更可成为ESCC患者的早诊、病情进展的判断的有效手段。
附图说明
图1：用RNase R处理的GC细胞中circ-PLEKHA1和PLEKHA1mRNA的丰度；
图2：用放线菌素处理的GC细胞中circ-PLEKHA1和PLEKHA1mRNA的丰度；
图3：circ-PLEKHA1在ESCC患者和正常人血浆中的表达水平；
图4：circ-PLEKHA1在ESCC患者的肿瘤组织和相邻非癌组织中的表达水平；
图5：circ-PLEKHA1在ESCC患者血浆中的表达水平的表达与分期正相关。
具体实施方式
circ-PLEKHA1序列为：
SEQ ID NO.1
TCTGGCTCTTGCTGATTGAATTCCTTTGGTGCAGTTTAGCATGTTCCTCTGTGTTCTGCATCTCCTGTAGTGTAATGTTCAAGCTCAGAAATGCCTTATGTGGATCGTCAGAATCGCATTTGTGGTTTTCTAGACATTGAAGAAAATGAAAACAGTGGGAAATTTCTTCGAAGGTACTTCATACTGGATACCAGAGAAGATAGTTTCGTGTGGTACATGGATAATCCACAGAACCTACCTTCTGGATCATCACGTGTTGGAGCCATTAAGCTTACCTACATTTCAAAGGTTAGCGATGCTACTAAGCTAAGGCCAAAGGCGGAGTTCTGTTTTGTTATGAATGCAGGAATGAGGAAGTACTTCCTACAAGCCAATGATCAGCAGGACCTAGTGGAATGGGTAAATGTGTTAAACAAAGCTATAAAAATTACAGTACCAAAGCAGTCAGACTCACAGCCTAATTCTGATAACCTAAGTCGCCATGGTGAATGTGGGAAAAAGCAAGTGTCTTACAGAACTGATATTGTTGGTGGCGTACCCATCATTACTCCCACTCAGAAAGAAGAAGTAAATGAATGTGGTGAAAGTATTGACAGAAATAATCTGAAACGGTCACAAAGCCATCTTCCTTACTTTACTCCTAAACCACCTCAAGATAGTGCGGTTATCAAAGCTGGATATTGTGTAAAACAAGGAGCAGTGATGAAAAACTGGAAGAGAAGATATTTTCAATTGGATGAAAACACAATAGGCTACTTCAAATCTGAACTGGAAAAGGAACCTCTTCGTGTAATACCACTTAAAGAGGTTCATAAAGTCCAGGAATGTAAGCAAAGCGACATAATGATGAGGGACAACCTCTTTGAAATTGTAACAACGTCTCGAACTTTCTATGTGCAGGCTGATAGCCCTGAAGAGATGCACAGTTGGATTAAAGCAGTCTCTGGCGCCATTGTAGCACAGCGGGGTCCCGGCAGATCTGCGTCTTCT
实施例1：
1.RNase R消化和放线菌素-D消化
将2mg总RNA在37℃下温育20分钟，加入或不加入3U/mg RNase R，随后使用RNeasyMinElute试剂盒。对于放线菌素D处理，将2mg总RNA在37℃下与或不加入1mg放线菌素(放线菌素D，购于Sigma试剂公司)一起温育，并且在0,6,12,18小时分别检测所得RNA。
2.实验对象
本研究以南京医科大学附属南京医院肿瘤外科为研究基地，肿瘤外科常年收治食管鳞癌患者，并建立标本库，能为本研究提供丰富的病例资料。研究患者组织及血液来源于2013年至2017年8月期间接受根治或姑息性手术切除的食管鳞癌患者。正常对照血液样本均来源于南京市第一医院健康体检人群，健康对照人群排除恶性肿瘤病史以及食管相关疾病病史。本实验所有标本均获得患者或其委托人签署知情同意，所有涉及人体标本的研究均获得南京市第一医院伦理委员会批准。
研究患者纳入标准如下：
a.经术后病理学证实为食管鳞状细胞癌(按照第7版(2009年)食管癌TNM分期标准进行临床分期)；
b.住院期间接受根治或姑息性切除的患者，同时排除术前放化疗者；
c.现病史、家族史、个人史以及各种检查资料均完善。
本研究中ESCC癌症患者血样39例，正常人血样22例，ESCC组织和癌旁组织23对。
3.临床资料采集
临床资料的收集主要分为食管鳞癌患者和正常人两部分，均需包含一般资料：包括患者的姓名、性别、年龄、职业、既往病史、家族史、女性月经史以及婚育史等。食管鳞癌患者主要由食管鳞癌患者的住院资料整理而来。主要包括上述一般资料外，还应包括临床特征，包括肿瘤的组织学类型、部位、大小、浸润程度、淋巴结有无转移，肿瘤细胞分化程度，肿瘤TNM分期，手术时间，术后有无放化疗以及常规辅助检查等资料。同时获得所有人的随访同意，检查结果资料完善保存。
4.标本收集
分为两部分，一部分是血液的收集，每位食管鳞癌患者术前采血一次(5ml/管)用于后续实验研究。所有血液样本应避免发生溶血。其中血浆样本收集采血管为乙二胺四乙酸二钠(Ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA)抗凝管，全血样本应在0.5h内完成血浆的离心收集冻存；血清样本收集采血管为常规生化促凝管，样本应在2h内完成血清的析出离心冻存。全血样本通过两步离心法以去除细胞成分影响，首先在2000g，4℃，离心10min，随后小心转移上清至新的EP管中，然后12000g，4℃，离心10min,最后完成血浆及血清样本分装(400μl/管)，放入-80℃冰箱长期保存。
还有一部分是组织标本的收集。临床收集因食管鳞癌而接受根治或姑息手术切除的患者的肿瘤组织及癌旁正常食管组织标本。对照组标本来自于同一患者的癌旁组织(距离肿瘤边缘至少5cm)，术后病理检查未发现切缘癌细胞残留。新鲜肿瘤组织和癌旁正常组织离体后首先尽快用预冷生理盐水清洗两遍，随后剪取约黄豆大小组织放入有RNA保护液的冻存管中充分混匀。所有标本获取后均先速冻于液氮罐中24h，然后及时放入-80℃冰箱中长期保存，以待后续实验使用。
5.主要引物
6.总RNA提取
a.血浆总RNA提取
血浆、血清总RNA提取使用mir Vana PARIS Kit(Ambion1566,USA)试剂盒，具体步骤如下：
1)所有试剂均需恢复到室温下使用，取出血浆/血清样本冰面上融化备用，洗脱液95℃预热备用；
2)400μl血浆/血清样本加入已经添加等体积的2X Denaturing Solution的EP管中，充分震荡混匀；
3)加入等体积的Acid-Phenol:Chloroform，震荡混匀1min，随后室温下10000g离心5min；
4)小心转移上层水相至新的EP管，并记录转移水相体积，随后添加1.25倍体积100％乙醇至EP管中，充分混匀后转移裂解液/乙醇混合物通过滤器(10000g离心30s)；
5)加700μl mi RNA Wash Solution 1清洗滤器1次(10000g离心15s)，随后加入500μlWash Solution 2/3清洗滤器2次(10000g离心15s)；
6)50μl 95℃预热的无核糖核酸酶水洗脱滤器上的RNA(10000g离心30s)，-80℃长期保存；
7)紫外分光光度计测定样本浓度和纯度。
b.组织总RNA提取Trizol法提取组织及细胞总RNA,具体步骤如下：
1)清洗瓷质研体后，用DEPC液浸泡过夜(至少12h)，然后高压蒸汽灭菌后放入超低温冰箱冷藏；
2)准备无菌无酶枪头、EP管、离心机4℃遇冷备用
3)从超低温冰箱内取出冻存组织(约50mg)，擦去表面冻存液，研钵(-40℃预冷)内充分研磨，边研磨边添加液氮以防止组织RNA降解。待组织样本研磨成粉状；
4)每份样本添加1ml Trizol裂解液，用枪头吹匀后转移裂解液至EP管，冰面上静置5min，使其完全分解；
5)加氯仿0.2ml，剧烈震荡15s，室温下静置2min，4℃，12000g离心15min；
6)小心转移上层水相至新的EP管中，尽量避免吸取絮状中间层。随后加0.5ml异丙醇，震荡混匀、室温下静置10min,随后4℃，12000g离心10min。现配75％乙醇备用；
7)小心弃去上清，加入75％乙醇1ml震荡清洗沉淀，随后7500g，4℃离心5min；
8)最后弃去上清，用枪头尽可能吸去残余液体，室温风干，根据沉淀大小，加入30-60μl DEPC水溶解RNA沉淀；
9)紫外分光光度计测定样本浓度和纯度。
7.RNA反转录和实时定量PCR
使用Prime-Script TM一步法RT-PCR试剂盒将RNA逆转录成cDNA，甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)用作内部对照。使用ABI7500系统和SYBR Green PCR Master Mix进行所有qRT-PCR反应。为了准确验证ESCC中circ-PLEKHA1表达的倍数变化，将计算的Ct值相对于从相同样品扩增的GAPDH(ΔCt＝Cttested-CtGAPDH)标准化，并且使用-ΔCt方法来估计变化的价值。每个样本重复三次，所有反应独立重复三次以确保所有数据的可重复性。circ-PLEKHA1的Cutoff值为-4.3733，当检测出的-ΔCt大于这个值时为ESCC，其特异性为40.91％，敏感性为97.44％。
8、数据分析：
采用t检验分析的方法circ-PLEKHA1与ESCC患者临床分期资料的相关性。进行受试者工作特征(ROC)曲线来评估其诊断价值。所有统计分析均使用SPSS for Windowsv.17.0进行。对于所有结果，P<0.05被认为有统计学意义。
9、实验结果：
图1为用RNase R处理的ESCC细胞中circ-PLEKHA1和PLEKHA1mRNA的丰度；
图2为用放线菌素处理的ESCC细胞中circ-PLEKHA1和PLEKHA1mRNA的丰度；
图3为circ-PLEKHA1在ESCC患者血浆中的表达水平的表达显着高于正常人；
图4为circ-PLEKHA1表达水平的表达显着高于ESCC患者的相邻非癌组织；
图5为circ-PLEKHA1在ESCC患者血浆中的表达水平与分期呈正相关。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。
序列表
<110> 江苏万成生物医学研究院有限公司
<120> 血液中circ-PLEKHA1分子标志物在诊断食管鳞癌中的应用
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 990
<212> DNA
<213> 1(human)
<400> 1
tctggctctt gctgattgaa ttcctttggt gcagtttagc atgttcctct gtgttctgca 60
tctcctgtag tgtaatgttc aagctcagaa atgccttatg tggatcgtca gaatcgcatt 120
tgtggttttc tagacattga agaaaatgaa aacagtggga aatttcttcg aaggtacttc 180
atactggata ccagagaaga tagtttcgtg tggtacatgg ataatccaca gaacctacct 240
tctggatcat cacgtgttgg agccattaag cttacctaca tttcaaaggt tagcgatgct 300
actaagctaa ggccaaaggc ggagttctgt tttgttatga atgcaggaat gaggaagtac 360
ttcctacaag ccaatgatca gcaggaccta gtggaatggg taaatgtgtt aaacaaagct 420
ataaaaatta cagtaccaaa gcagtcagac tcacagccta attctgataa cctaagtcgc 480
catggtgaat gtgggaaaaa gcaagtgtct tacagaactg atattgttgg tggcgtaccc 540
atcattactc ccactcagaa agaagaagta aatgaatgtg gtgaaagtat tgacagaaat 600
aatctgaaac ggtcacaaag ccatcttcct tactttactc ctaaaccacc tcaagatagt 660
gcggttatca aagctggata ttgtgtaaaa caaggagcag tgatgaaaaa ctggaagaga 720
agatattttc aattggatga aaacacaata ggctacttca aatctgaact ggaaaaggaa 780
cctcttcgtg taataccact taaagaggtt cataaagtcc aggaatgtaa gcaaagcgac 840
ataatgatga gggacaacct ctttgaaatt gtaacaacgt ctcgaacttt ctatgtgcag 900
gctgatagcc ctgaagagat gcacagttgg attaaagcag tctctggcgc cattgtagca 960
cagcggggtc ccggcagatc tgcgtcttct 990
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 2(人工序列)
<400> 2
tgcaccacca actgcttagc 20
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 3(人工序列)
<400> 3
ggcatggact gtggtcatga g 21
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 4(人工序列)
<400> 4
gccctgaaga gatgcacagt 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 5(人工序列)
<400> 5
tgctaaactg caccaaagga 20

Claims (9)

1.circ-PLEKHA1分子标志物的检测试剂在制备食管鳞癌诊断试剂中的应用，所述circ-FAM193A分子标志物的序列如SEQ ID NO.1所示。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述食管鳞癌诊断试剂为实时定量PCR检测试剂。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述PCR检测试剂包括特异扩增引物对，序列如SEQ ID NO.4和SEQ ID NO.5所示。
4.一种食管鳞癌的诊断工具，包括检测circ-PLEKHA1分子标志物的试剂，所述试剂包括检测circ-PLEKHA1分子标志物的引物和/或探针。
5.一种检测血液中circ-PLEKHA1分子标志物的方法，包括以下步骤：
步骤1，总RNA提取；
步骤2，将RNA逆转录成cDNA；
步骤3，进行qRT-PCR反应。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤1使用mir Vana PARIS Kit试剂盒。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤2采用Prime-Script TM一步法RT-PCR试剂盒。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，以甘油醛3-磷酸脱氢酶用作内部对照。
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤3使用ABI7500系统和SYBR GreenPCRMaster Mix。
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