CN109576319B - 无活菌素发酵培养基 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及无活菌素发酵培养基，属于发酵技术领域；所述发酵培养基中树脂含优选量为5‑40g/L；所述发酵生产无活菌素的方法包括将链霉菌的种子液接种于前述发酵培养基中进行液体发酵，发酵培养96‑168小时后，从发酵液中提取无活菌素。本发明所述发酵培养基和发酵方法大幅度提高了无活菌素的发酵单位，适用于无活菌素的规模化生产。

Description

无活菌素发酵培养基
本申请是对申请日2015.11.05日，申请号201510744556.6，发明名称“一种用于提高无活菌素产量的发酵培养基及发酵方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及发酵技术领域，具体涉及无活菌素发酵培养基。
背景技术
无活菌素(Nonactin)是被称作大环四内酯的大环聚醚离子载体抗生素大家族中结构最简单的成员。这些大环四内酯包括无活菌素、单活菌素（monactin）、二活菌素（dinactin）、三活菌素（trinactin）和四活菌素（tetranactin）。无活菌素是一种离子载体，能够结合铵离子、钙离子、钾离子等金属离子，能够转运阳离子通过生物膜和人工膜，因此可以用于制造铵电极等离子选择性电极、微电极和传感器。此外，无活菌素还具有抗细菌的活性；抗肿瘤的活性；以及抗肿瘤多药耐药性；并且是有效的抗病毒试剂，可能被有效地开发成抗艾滋病药。
目前，国际上报道的获得无活菌素的途径有：
化学全合成：无活菌素的全合成已经可以实现，但因为无活菌素结构的复杂性，使得合成步骤很多，总收率非常低，因而化学全合成制备无活菌素不现实。
文献Identification of antifungal natural products via Saccharomyces cerevisiae bioassay: insights into macrotetrolide drug spectrum, potency andmode of action. Med Mycol.，2013，51: 280–289报道，利用链霉菌发酵获得无活菌素，7.2L发酵培养基最后获得2.7mg无活菌素，收率仅为0.38mg/L。所用发酵培养基为：酵母膏2g/L, 麦芽汁 5 g/L, 葡萄糖 2 g/L, pH 7.0；发酵条件为250 rpm，28℃培养7天。文献Streptokordin, a new cytotoxic compound of the methylpyridine class from amarine-derived Streptomyces sp. KORDI-3238. J. Antibiot.，2006，59: 234–240报道，利用链霉菌发酵获得无活菌素，8L发酵培养基最后获得17.4mg无活菌素，收率仅为2.18mg/L。所用发酵培养基为：牛肉膏1 g/L, 酵母膏1 g/L，酸水解酪蛋白2 g/L, 葡萄糖5g/L，麦芽汁5 g/L；发酵条件为200 rpm，27℃培养7天。
目前，无活菌素生产成本较高，发酵周期长、收率低，发酵结果不理想，难以实现工业化。要使发酵水平有所提高必须改变培养基以及发酵方法。
发明内容
本发明目的是提供一种用于提高无活菌素产量的发酵培养基及发酵方法，用以解决现有技术发酵生产无活菌素收率低等技术的问题。
实现本发明的技术方案如下：
一种用于提高无活菌素产量的发酵培养基，所述发酵培养基中含有树脂。
优选地，所述发酵培养基中树脂含量为5-40g/L；
进一步优选地，所述发酵培养基中树脂含量为10-30g/L；
更进一步优选地，所述发酵培养基中树脂含量为20g/L；
所述含量以发酵容器（例如发酵罐或摇瓶）实际装液量来计。
优选地，所述树脂为HP-20树脂、XAD-16树脂、XAD-8树脂、D202树脂、XD-5树脂等中的一种或几种；进一步优选为HP-20树脂、XAD-16树脂。
所述发酵培养基中还含有碳源。
优选地，所述发酵培养基中碳源含量为4.0-15.0g/L。
进一步优选地，所述发酵培养基中碳源含量为6.0-10.0g/L。
优选地，所述碳源为燕麦片、甘油、葡萄糖、玉米淀粉、麦芽糊精等中的一种或几种。
所述发酵培养基中还含有氮源。
优选地，所述发酵培养基中氮源含量为0.2-3.5g/L。
进一步优选地，所述发酵培养基中氮源含量为0.5-1.5g/L。
优选地，所述氮源为豆粕粉、棉籽饼粉、玉米浆水解液、酸水解酪蛋白、酵母浸膏/粉等中的一种或几种。
作为优选，所述碳源为燕麦片、甘油和葡萄糖；所述氮源为酸水解酪蛋白、酵母浸膏/粉。
进一步地，所述发酵培养基还包含常规发酵培养基中所使用的无机盐。
所述无机盐用量较佳范围为0.5-2.5g/L；所述无机盐优选为碳酸钙；
具体地，所述发酵培养基含有：树脂15-25g/L，燕麦片2.5-7.5g/L，甘油0.5-5g/L，葡萄糖0.1-2.5g/L，酵母膏0.1-2.5g/L，酸水解酪蛋白0.1-1.0g/L，碳酸钙0.5-2.5g/L。
在本发明的一个较佳实施例中，所述发酵培养基含有：HP-20树脂10.0 g/L，XAD-16树脂10.0 g/L，燕麦片5.0 g/L，甘油2.5 g/L，葡萄糖0.5 g/L，酵母膏0.5 g/L，酸水解酪蛋白0.2 g/L，碳酸钙1.0 g/L。
在本发明的另一较佳的实施例中，所述发酵培养基含有：HP-20树脂25.0 g/L，燕麦片7.5g/L，甘油5g/L，葡萄糖2.5g/L，酵母膏2.5g/L，酸水解酪蛋白1g/L，碳酸钙2.5g/L。
在本发明的又一较佳的实施例中，所述发酵培养基含有：XAD-16树脂15.0g/L，燕麦片2.5g/L，甘油0.5g/L，葡萄糖0.1g/L，酵母膏0.1g/L，酸水解酪蛋白0.1g/L，碳酸钙0.5g/L。
所述发酵培养基pH 6.8-7.5，优选pH 7.2。
所述发酵培养基可采用常规方法配制及灭菌；例如121℃灭菌30-60 min。
本发明还提供一种发酵生产无活菌素的方法，包括将链霉菌的种子液接种于前述发酵培养基中进行液体发酵，发酵培养后从发酵液中提取无活菌素。
优选地，所述发酵培养时间96-168小时；所述发酵培养温度为28-32℃；发酵培养过程中pH 为6.8-7.5。
所述链霉菌的种子液的制备可采用常规方法。
例如将链霉菌的斜面培养物接种于种子培养基，于28-30℃，转速180-250rpm培养2-3天，获得种子液。
所述链霉菌的种子培养基可采用本领域常规培养基。
优选地，所述链霉菌种子培养基含有：麦芽汁10.0 g/L，酵母膏4.0 g/L，葡萄糖4.0 g/L；其pH7.3；一般121℃灭菌30 min。
所述从发酵液中提取无活菌素的方法可采用常规方法。
优选地，所述从发酵液中提取无活菌素的方法包括：
将所述发酵液过滤，得菌丝和滤液两部分；将所述菌丝冻干（一般5-7天）， 用甲醇提取1-3次，乙酸乙酯提取1-3次，正己烷提取1-2次，得菌丝提取液；将所述滤液用等体积乙酸乙酯萃取1-3次，得滤液提取液；合并所述菌丝提取液和滤液提取液，减压浓缩得浸膏；将所述浸膏用硅胶 (230-400目)进行柱层析，分别用0%、50%、80%、100%乙酸乙酯-正己烷以及100%甲醇进行梯度洗脱，收集50%和80%乙酸乙酯-正己烷洗脱液，室温结晶，以及用丙酮重结晶，即得（无活菌素精品）。
其中，所述链霉菌优选为灰色链霉菌灰色亚种（Streptomyces griseus subsp. Griseus） ，保藏编号CGMCC 4.181 ，可从中国普通微生物菌种保藏管理中心(ChinaGeneral Microbiological Culture Collection Center， CGMCC)购得。
本发明的有益效果在于：
本发明解决了无活菌素生产成本较高，发酵水平不理想的不足，提供了一种有利于灰色链霉菌灰色亚种（Streptomyces griseus subsp. Griseus）高效发酵生产无活菌素(Nonactin) 的发酵培养基以及相应的发酵方法。通过巧妙地在发酵培养基中添加树脂，促进了无活菌素的产量提高，并通过优选发酵培养基及优化培养温度、pH 等发酵参数，从而大幅度提高了无活菌素的发酵单位，适用于无活菌素的规模化生产。实验表明，在本发明提供的培养条件下，20 L发酵培养基可获得1.6g无活菌素，收率高达80 mg/L，且分离纯化工艺简单，可以用于无活菌素的工业化生产。
附图说明
图1为实验例1无活菌素的1H-NMR图谱；
图2为实验例1无活菌素的13C-NMR图谱。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中培养基配方中的各组分均为市售商品。
实验菌种为灰色链霉菌灰色亚种（Streptomyces griseus subsp. Griseus）CGMCC4.181 ，可从中国普通微生物菌种保藏管理中心(China General MicrobiologicalCulture Collection Center， CGMCC)购得。
以下实施例及对比例中发酵液无活菌素含量的HPLC检测条件如下：
仪器：Waters 2690高效液相色谱仪；
色谱柱：Phenomenex Gemini 5µm NX-C18 110Å, 250 x 4.6 mm；
流动相： A 甲醇， B 水。流速1mL/min；梯度设置如下表：
时间（min） A% B%
0 40 60
20 90 10
25 40 60
30 40 60
检测器：PL-ELS 2100 蒸发光散射检测器。
实施例1
将实验菌种灰色链霉菌灰色亚种CGMCC4.181的斜面培养物接种于种子培养基，培养条件：温度30℃，转速200 rpm，培养2天；获得种子液；将种子液以2.5%（V/V）的接种量接种于40个装有500 mL发酵培养基的2L摇瓶中进行发酵，发酵温度30℃、转速200 rpm，发酵周期5天。发酵结束后取样(HPLC) 测定，无活菌素效价142mg/L。
所述种子培养基组成：麦芽汁10.0 g/L，酵母膏4.0 g/L，葡萄糖4.0 g/L，水余量；其pH7.3； 121℃灭菌30 min。
所述发酵培养基组成：HP-20树脂10.0 g/L，XAD-16树脂10.0 g/L，燕麦片5.0 g/L，甘油2.5 g/L，葡萄糖0.5 g/L，酵母膏0.5 g/L，酸水解酪蛋白0.2 g/L，碳酸钙1.0 g/L，水余量；其pH7.2；121℃灭菌60 min。
将上述发酵液过滤，分为菌丝和滤液两部分；将菌丝冻干7天， 用1 L甲醇提取3次，1 L乙酸乙酯提取3次，1 L正己烷提取2次，得菌丝提取液；滤液用等体积乙酸乙酯萃取3次，得滤液提取液；合并所述菌丝提取液和滤液提取液，减压浓缩得浸膏约16 g。将浸膏用硅胶 (230-400目)进行柱层析，分别用0%、50%、80%、100%乙酸乙酯-正己烷以及100%甲醇各1 L进行梯度洗脱，收集50%和80%乙酸乙酯-正己烷洗脱液，室温结晶，以及用丙酮重结晶，得无活菌素精品1.6 g；收率80 mg/L。
实施例2
将实验菌种灰色链霉菌灰色亚种CGMCC4.181的斜面培养物接种于种子培养基，培养条件：温度30℃，转速200 rpm，培养2天；获得种子液；将种子液以3%（V/V）的接种量接种于40个装有500 mL发酵培养基的2L摇瓶中进行发酵，发酵温度28℃、转速250 rpm，发酵周期6天。发酵结束后取样(HPLC) 测定，无活菌素效价125mg/L。
所述种子培养基同实施例1。
所述发酵培养基组成：HP-20树脂25.0 g/L，燕麦片7.5g/L，甘油5g/L，葡萄糖2.5g/L，酵母膏2.5g/L，酸水解酪蛋白1g/L，碳酸钙2.5g/L，水余量；其pH7.2；121℃灭菌60min。
按与实施例1相同的方法从发酵液中提取无活菌素，得无活菌素精品1.5 g；收率75 mg/L。
实施例3
将实验菌种灰色链霉菌灰色亚种CGMCC4.181的斜面培养物接种于种子培养基，培养条件：温度30℃，转速200 rpm，培养2天；获得种子液；将种子液以2%（V/V）的接种量接种于40个装有500 mL发酵培养基的2L摇瓶中进行发酵，发酵温度28℃、转速250 rpm，发酵周期6天。发酵结束后取样(HPLC) 测定，无活菌素效价98mg/L。
所述种子培养基同实施例1。
所述发酵培养基组成：XAD-16树脂15.0g/L，燕麦片2.5g/L，甘油0.5g/L，葡萄糖0.1g/L，酵母膏0.1g/L，酸水解酪蛋白0.1g/L，碳酸钙0.5g/L，水余量；其pH7.2；121℃灭菌60 min。
按与实施例1相同的方法从发酵液中提取无活菌素，得无活菌素精品1.2 g；收率60 mg/L。
对比例1：
按与实施例1相同的方法制得无活菌素发酵液，区别仅在于发酵培养基中不含HP-20树脂和XAD-16树脂。发酵结束后取样(HPLC) 测定，无活菌素效价4mg/L。
对比例2：
按与实施例2相同的方法制得无活菌素发酵液，区别仅在于发酵培养基中不含HP-20树脂。发酵结束后取样(HPLC) 测定，无活菌素效价3mg/L。
按与实施例3相同的方法制得无活菌素发酵液，区别仅在于发酵培养基中不含XAD-16树脂。发酵结束后取样(HPLC) 测定，无活菌素效价1mg/L。
实验例1
实施例1制得的无活菌素，为无色针状结晶；无活菌素的结构经1H-NMR和13C-NMR得以确认；并通过HRMS进一步得到确认，HRMS检测到 [M + Na]+ 759.4293准分子离子峰，与无活菌素的计算分子量[M + Na]+ 759.4295吻合；其1H-NMR和13C-NMR谱图分别见附图1和附图2。
产物无活菌素的核磁共振谱数据：
1H-NMR (CDCl3， 500 MHz) δ 4.97 (1H， m， H-8)， 4.01 (1H， m， H-3)， 3.85(1H， m， H-6)， 2.50 (1H， m， H-2)， 1.98 (1H， m， H-5)， 1.92 (1H， m， H-4)， 1.76(2H， m， H-7)， 1.61 (1H， m， H-4)， 1.49 (1H， m， H-5)， 1.23 (3H， d， J=6.3 Hz， 8-CH3)， 1.08 (3H， d， J=7.0 Hz， 2-CH3)。
13C-NMR (CDCl3， 125 MHz) δ 174.4 (s， C-1)， 80.2 (d， C-3)， 76.6 (d， C-6)， 69.3 (d， C-8)， 45.4 (d， C-2)， 42.5 (t， C-7)， 31.6 (t， C-5)， 28.3 (t， C-4)， 20.7 (q， 8-CH3)， 13.0 (q， 2-CH3)。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种用于提高无活菌素产量的发酵培养基，其特征在于，所述发酵培养基含有：XAD-16树脂15.0g/L，燕麦片2.5g/L，甘油0.5g/L，葡萄糖0.1g/L，酵母膏0.1g/L，酸水解酪蛋白0.1g/L，碳酸钙0.5g/L。
2.根据权利要求1所述的发酵培养基，其特征在于，所述发酵培养基组成：XAD-16树脂15.0g/L，燕麦片2.5g/L，甘油0.5g/L，葡萄糖0.1g/L，酵母膏0.1g/L，酸水解酪蛋白0.1g/L，碳酸钙0.5g/L，水余量；其pH7.2。
3.根据权利要求1或2所述的发酵培养基，其特征在于，用于发酵生产无活菌素的链霉菌为灰色链霉菌灰色亚种（Streptomyces griseus subsp. Griseus），保藏编号CGMCC4.181。
4.一种发酵生产无活菌素的方法，其特征在于，包括将链霉菌的种子液接种于权利要求1-3任一项所述的发酵培养基中进行液体发酵，发酵培养后从发酵液中提取无活菌素。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，发酵培养时间96-168小时；和/或，
发酵培养温度为28-32℃；和/或，
发酵培养过程中pH为6.8-7.5。
6.根据权利要求4或5所述的发酵生产无活菌素的方法，其特征在于，所述链霉菌种子培养基含有：麦芽汁10.0 g/L，酵母膏4.0 g/L，葡萄糖4.0 g/L；其pH7.3。
7.根据权利要求4或5所述的发酵生产无活菌素的方法，其特征在于，所述链霉菌为灰色链霉菌灰色亚种（Streptomyces griseus subsp. Griseus），保藏编号CGMCC 4.181。
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