CN109574986A - 6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物及其在抗癫痫方面的应用 - Google Patents

6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物及其在抗癫痫方面的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种6‑氨基苯并[b]噻吩‑2‑羧酸衍生物及应用。该类化合物的结构通式为（I），R如权利要求所定义。以6‑氨基苯并[b]噻吩‑2‑甲酸乙酯为原料，首先与氯乙酰氯或氯丙酰氯反应得到中间体。然后中间体与各种胺反应得到中间体化合物3。最后将化合物3溶于氢氧化钠溶液中进行水解，得到目标产物6‑氨基苯并[b]噻吩‑2‑羧酸衍生物。测试该类化合物对GABA转氨酶有很好的抑制效果，其结果显示该类化合物具有很好的抗癫痫活性，是一类结构新颖、应用前景广阔的抗癫痫化合物。

Description

6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物及其在抗癫痫方面的应用
技术领域
本发明涉及一种6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物的制备方法、以及其在抗癫痫方面的用途。
背景技术
癫痫是一种严重威胁人类生命健康的中枢性神经系统疾病。药物疗法是目前临床治疗癫痫的主要手段。虽然临床批准上市的抗癫痫药物(AEDs)超过20种，但仍有约1/3的患者对现有AEDs单药或联合药物治疗呈现药物抵抗性。临床上大多数抗癫痫药是通过最大电惊厥实验、戊四唑诱发癫痫模型等传统药物开发方法获得，这些药物存在靶点不明确、毒副作用大等缺点。基于靶点开发抗癫痫药物已经成为药物研发的重要研究领域。如已上市的抗癫痫药物NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂—拉克酰胺，钾通道开放剂―依佐加滨，钠通道阻滞剂―醋酸艾司卡里西平等，但是这类基于靶点的高活性药物仍不能满足临床需要。GABA转氨酶(GABA-T)抑制剂通过抑制GABA-T的活性，减少GABA在脑组织中的降解，从而增加脑内GABA浓度可以提高GABA能系统的神经抑制作用，可用于癫痫的治疗。目前，我们合成了一类GABA-T抑制剂6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物的制备方法、以及其在抗癫痫方面的用途未见相关文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物及其在抗癫痫方面的用途。测试该类化合物对GABA-T有很好的抑制效果，其结果显示该类化合物具有很好的抗癫痫活性，是一类结构新颖、应用前景广阔的抗癫痫化合物。
本发明提供的6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物的结构通式为(I)：
其中，n为1或2；R代表：直链C4-C8胺，环己胺、环戊胺、苯胺、2-CF3苯胺、3-CF3苯胺、4-CF3苯胺、2-Cl苯胺、3-Cl苯胺、4-Cl苯胺、2-CH3苯胺、3-CH3苯胺、4-CH3苯胺、2-OCH3苯胺、3-OCH3苯胺、4-OCH3苯胺、2-F苯胺、3-F苯胺、4-F苯胺、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶、2-Cl-6-F苯胺。
本发明提供的6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物合成方法包括的步骤：
(a)氯乙酰氯or氯丙酰氯,三乙胺，二氯甲烷，rt,6h；(b)胺类,碳酸钾,乙醇,80℃10h；(c)氢氧化钠/水，50℃8h。
以6-氨基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯1为原料，在常温下，与氯乙酰氯或氯丙酰氯(1.1eq)和三乙胺(1.5eq)反应6小时得到中间体2。将化合物2溶于50ml乙醇中，加入碳酸钾(1.2eq)反应1小时，升高温度到80℃,然后加入各种胺(1.1eq)得到中间体化合物3。将化合物3溶于氢氧化钠5％水溶液中，在50℃下反应8小时，得到目标产物6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物(I)。
本发明还提供了6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物及其在抗癫痫方面的应用。
发明化合物可以以药学上可以接受的盐或者前药的形式存在。
本发明还提供一种以上述发明化合物为活性成分，同时含有一种或几种药学上可以接受的载体或辅剂的药物组合物。
上述化合物以及药物组合物可以用于抗癫痫药物的制备。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明提供的6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物对MES、BIC、PTZ、6HZ等实验模型表现出了显著的抗癫痫活性，其结果显示该类化合物具有广谱抗癫痫活性，是一类结构新颖、应用前景广阔的GABA-T抑制剂。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明，所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
R取代为苯胺，n为1时，化合物I-1的制备
步骤A：
将10g 6-氨基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯溶于150ml的二氯甲烷中，冰浴条件下，逐滴加入6.8g三乙胺，反应1h,然后加入6.6g氯乙酰氯，继续反应5h，反应结束后，将反应体系加入300mL冰水中。水相用100mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压旋干溶剂后，将残渣进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到淡黄色油状化合物2。收率88.1％。
步骤B：
将3.5g化合物2溶于50ml乙醇中，加入2g碳酸钾，升高温度到80℃反应1小时,然后加入1.2g苯胺，继续反应7h，反应完成后，将反应体系减压旋干，然后加入50ml水，抽滤，水洗3次，干燥后，将得到固体进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到淡黄色油状化合物3。收率85.5％。
步骤C：
将3.0g化合物3，加入到8ml 5％氢氧化钠水溶液中，在50℃下反应8小时，TLC跟踪反应，待反应结束后，冰浴条件下用冰醋酸调至固体析出，抽滤得固体，用乙醇重结晶的白色固体I-1。收率63％；1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ:13.40(s,1H),10.23(s,1H),8.36(s,1H),6.67-8.15(m,8H,Ar-H),6.28(s,1H),3.82(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSOd6)δ:168.5,162.5,148.0,147.6,140.6,136.7,134.5,129.5,129.5,123.4,120.8,117.3,116.2,114.5,113.5,113.5,55.2。
实施例2
本发明的GABA-T抑制剂对GABA-T的抑制作用
通过小鼠脑组织的提取物检测并评估化合物的GABA-T酶抑制活性。首先小鼠被斩首，大脑被切除，并用冰冷的等渗缓冲盐水冲洗。提取的脑组织中，取约50mg组织于1ml 1x细胞4℃裂解液中均质化3min，取上清液，并在-80℃保存,备用。GABA-T检测是基于GABA-T介导的转胺反应和谷氨酸脱氢酶反应，将碘硝基四唑(INT)还原为碘硝基四唑-福马唑(INT-formazan,ε＝18mM-cm-at 492nm)，可灵敏检测细胞/组织样本中GABA-T酶抑制活性IC50,结果见表1。具体实验操作方法详见文献A.Besse,A.K Petersen,J.V.Hunter,V.Appadurai,S.R.Lalani,P.E.Bonnem.Mol.Brain.2016,9,93.
表1.化合物体外GABA-T抑制活性
从表1可以看出，大部分化合物表现出了较好的GABA-T抑制活性，且优于对照药Vigabatrin(IC50＝41μM)，其中化合物I-1(IC50＝23μM)表现出了最好的抑制活性。
实施例3
以化合物I-1为例介绍脑组织中GABA含量测定方法
将wistar大鼠分成正常组、空白对照组、样品组。除正常组外其余组采用国际公认的匹罗卡品(PILO)腹腔注射诱发大鼠癫痫持续状态(SE)模型。7天后，将大鼠断头处死，取右侧海马区脑组织0.5g,加入2mLNaOH溶液(0.1N)进行混匀。混合物用5mL甲基叔丁基醚萃取。剧烈超声30s后，离心20min(4000转)。将有机相分离弃去，余下匀浆中加入1mL HCl溶液(1N)和5mL甲基叔丁基醚。混合物超声后离心20min(4000转)。将有机层分离后蒸干。残渣中，加入100μL流动相超声后，取30μL进样。HPLC测定GABA递质水平。色谱条件：色谱柱为Diamonsilim C18,流动相组成：60％buffer acetate(pH＝3),40％甲醇。检测波长258nm。结果见表2。
表2.化合物I-1脑组织中GABA含量
从表2可以看出，给药2小时和7天后，化合物I-1与空白组相比，可以明显提高大鼠脑内海马区GABA的含量，且高于阳性对照药Vigabatrin在大鼠脑内海马区GABA的含量。化合物I-1表现出了较好的GABA-T抑制活性。

Claims (4)

1.一种6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物，及其在药学上可以接受的盐和前药，其结构通式为（I）：
其中，n为1或2；R代表：直链C4-C8胺，环己胺、环戊胺、苯胺、2-CF3苯胺、3-CF3苯胺、4-CF3苯胺、2-Cl苯胺、3-Cl苯胺、4-Cl苯胺、2-CH3苯胺、3-CH3苯胺、4-CH3苯胺、2-OCH3苯胺、3-OCH3苯胺、4-OCH3苯胺、2-F苯胺、3-F苯胺、4-F苯胺、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶、2-Cl-6-F苯胺。
2.药物组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物以及任选的载体物质和/或辅剂。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或药物组合物在制备抗癫痫药物上的应用。
4.根据权利要求1所述的一种6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1）以6-氨基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯1为原料，在冰浴条件下，与氯乙酰氯或氯丙酰氯（1.1 eq）和三乙胺（1.5 eq）反应6小时得到化合物2；
2）将化合物2溶于乙醇中，加入碳酸钾（1.2 eq）反应1小时，升高温度到80 oC，然后加入胺类（1.1 eq）得到中间体化合物3；
3）将化合物3溶于氢氧化钠5%水溶液中，在50oC下反应8小时，得到目标产物6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物 (I)。
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