CN109562201A - 用于治疗骨损伤部位的植入物和试剂盒、以及骨损伤部位的治疗方法 - Google Patents

用于治疗骨损伤部位的植入物和试剂盒、以及骨损伤部位的治疗方法 Download PDF

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CN109562201A
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萩原昌彦
太田启介
平岛伸悟
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Kurume University
Ube Corp
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Kurume University
Ube Industries Ltd
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Abstract

本发明涉及用于治疗骨损伤部位的植入物，其包括聚合物多孔质膜和含有生物相容性材料的层，其中，上述聚合物多孔质膜是包括具有多个孔的表面层A和表面层B、及夹在上述表面层A和表面层B之间的大孔层的三层结构的聚合物多孔质膜，其中，上述表面层A中存在的孔的平均孔径小于上述表面层B中存在的孔的平均孔径，上述大孔层具有与上述表面层A和B结合的隔壁、以及被该隔壁及上述表面层A和B包围的多个大孔，上述表面层A和B中的孔与上述大孔连通。

Description

用于治疗骨损伤部位的植入物和试剂盒、以及骨损伤部位的 治疗方法
技术领域
本发明涉及用于治疗骨损伤部位的植入物和试剂盒、以及骨损伤部位的治疗方法。
背景技术
骨损伤和治愈
从患者QOL的观点考虑，包括骨折和骨缺损在内的骨损伤的治愈自古以来已经尝试通过用板或螺钉固定患部等的方法，使用大量的器械和装置的手术方式等。近年来，创建了具备各种各样的结构特征、功能特征、生物体亲和性特征的骨病治疗材料和器械，被用于医疗(非专利文献1，专利文献1)。例如，钛网由于兼具高坚固性、柔软性和生活适合性的特性，可用于许多的骨损伤和口腔内疾病治疗等。钛网可以提供稳定的创伤治愈空间，但其本身并不具有骨损伤治愈效果。
进而，从再生医疗的观点考虑，已经尝试用于促进包括骨折和骨缺损在内的骨损伤的治愈的方法，例如，报道了在患部上补充胶原蛋白和磷灰石等生物体材料或在生物体吸收材料中培养有间充质干细胞等细胞的复合物的方法等(专利文献2和3)。另外，大量讨论了干细胞的共存是否有助于治疗有效性(非专利文献2)。这些方法中，产生不适合应对大的部分的损伤和缺损或复杂的形状的情况、以及非常麻烦的情况。另外，尚未报道上述生物体材料或生物体吸收材料本身促进骨损伤的治愈。
正在寻求适合包括大缺损部位和复杂形状部位的各种各样的创面、简便且高效的骨损伤的治疗手段。
聚酰亚胺多孔质膜
在本申请提交之前，聚酰亚胺多孔质膜用于过滤器、低介电常数膜、燃料电池用电解质膜等特别是以电池关系为中心的用途。专利文献4～6中记载了，特别是气体等的物质透过性优异、空孔率高、两个表面的平滑性优异、强度相对较高、尽管空孔率高但对膜厚方向的压缩应力的耐力优异的、具有许多大孔的聚酰亚胺多孔质膜。它们均为经由酰胺酸制作的聚酰亚胺多孔质膜。
报道了包括将细胞应用于聚酰亚胺多孔质膜来培养的细胞的培养方法(专利文献7)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：专利第3029266号公报
专利文献2：专利第4412537号公报
专利文献3：专利第4950269号公报
专利文献4：国际公开第2010/038873号
专利文献5：特开2011-219585号公报
专利文献6：特开2011-219586号公报
专利文献7：国际公开第2015/012415号
非专利文献
非专利文献1：F.G.Lyons等人，Biomaterials 31(2010)9232-9243
非专利文献2：S.Wu等人，Materials Science and Engineering R 80(2014)1-36
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于，提供适用于各种各样的创面、简便且高效的骨损伤的治疗手段。
解决课题的手段
本发明人等发现，立体结构与骨髓结构类似的聚合物多孔质膜可促进骨损伤部位的治愈。另外发现，细胞在该聚合物多孔质膜上具有优异的增殖能力。
进而，本发明人等发现，通过将通常在间充质干细胞和成骨细胞的培养中使用的胶原蛋白等生物体高分子与上述聚合物多孔质膜组合，可进一步提高这些细胞的增殖能力，至此完成了本发明。
即，本发明具有以下方式。
[1]用于治疗骨损伤部位的植入物，其包括：聚合物多孔质膜和含有生物相容性材料的层，其中，上述聚合物多孔质膜是包括具有多个孔的表面层A和表面层B、及夹在上述表面层A和表面层B之间的大孔层的三层结构的聚合物多孔质膜；其中，上述表面层A中存在的孔的平均孔径小于上述表面层B中存在的孔的平均孔径，上述大孔层具有与上述表面层A和B结合的隔壁、以及被该隔壁及上述表面层A和B包围的多个大孔，上述表面层A和B中的孔与上述大孔连通。
[2]上述[1]所述的植入物，其中，上述含有生物相容性材料的层配置在上述聚合物多孔质膜的表面层A上。
[3]上述[1]或[2]所述的植入物，其中，上述生物相容性材料是选自以下的化合物：胶原蛋白、有机硅、纤连蛋白、层粘连蛋白、聚赖氨酸、聚丙交酯(polylactide)、聚乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚丙交酯-共-己内酯、聚碳酸酯、可生物降解的聚氨酯、聚醚酯、聚酯酰胺、羟基磷灰石、胶原蛋白和β-TCP的复合物以及它们的组合。
[4]上述[1]～[3]任一项所述的植入物，其中，上述生物相容性材料为胶原蛋白。
[5]上述[1]～[4]任一项所述的植入物，其中，上述表面层A的平均孔径为0.01～50μm。
[6]上述[1]～[5]任一项所述的植入物，其中，上述表面层B的平均孔径为20～100μm。
[7]上述[1]～[6]任一项所述的植入物，其中，上述聚合物多孔质膜的膜厚为5～500μm。
[8]上述[1]～[7]任一项所述的植入物，其中，上述聚合物多孔质膜为聚酰亚胺多孔质膜。
[9]上述[8]所述的植入物，其中，聚酰亚胺多孔质膜是包含由四羧酸二酐和二胺得到的聚酰亚胺的聚酰亚胺多孔质膜。
[10]上述[8]或[9]所述的植入物，其中，聚酰亚胺多孔质膜是通过将包含由四羧酸二酐和二胺得到的聚酰胺酸溶液及着色前体的聚酰胺酸溶液组合物成型后，在250℃以上进行热处理而得到的着色的聚酰亚胺多孔质膜。
[11]上述[1]～[7]任一项所述的植入物，其中，上述聚合物多孔质膜为聚醚砜多孔质膜。
[12]上述[1]～[11]任一项所述的植入物，其负载有细胞。
[13]上述[12]所述的植入物，其中，上述细胞为骨髓细胞、间充质干细胞、成纤维细胞、成骨细胞、或由它们衍生的细胞。
[14]上述[1]～[13]任一项所述的植入物，其还含有金属网，含有生物相容性材料的层、聚合物多孔质膜和金属网依次配置。
[15]上述[14]所述的植入物，其中，上述金属网由钛、不锈钢、涂敷钛的钢、氮化钛或它们的组合构成。
[16]骨损伤治疗用试剂盒，其包括：
[1]～[15]任一项所述的植入物，
骨损伤治疗手术所需的材料，和
操作说明书。
[17]骨损伤部位的治疗方法，其包括将上述[1]～[15]任一项所述的植入物应用于骨损伤部位。
发明效果
根据本发明，可以简便且高效地治疗大缺损部位和复杂形状部位的骨损伤。用于本发明的聚合物多孔质膜是柔性的，可以使细胞在其固有的立体结构中保持和生长。通过在该聚合物多孔质膜中负载根据目的的细胞而应用于骨损伤部位，可以促进骨损伤部位的治疗。另外，通过组合用于培养间充质干细胞和成骨细胞的胶原蛋白等生物体高分子和聚合物多孔质膜，可以进一步提高这些细胞的增殖能力，还可以进一步促进骨损伤部位的治疗。另外，通过使细胞集中在聚合物多孔质膜，从而创伤面附近的细胞增大，可促进骨形成。
附图说明
[图1]图1是显示具有骨髓类似结构的聚酰亚胺多孔质膜的扫描型电子显微镜照片。是聚酰亚胺多孔质膜的截面和A面(网结构面)·B面(大孔结构面)的扫描型电子显微镜照片。作为比较，示出了骨髓的扫描型电子显微镜照片(平面图(b))。
[图2]图2表示大鼠头盖骨缺损模型。
[图3]图3表示在大鼠头盖骨缺损模型中，缺损部位用聚酰亚胺多孔质膜片覆盖的手术的照片。
[图4]图4表示将聚酰亚胺多孔质膜应用于大鼠头盖骨缺损模型的骨损伤部位时的骨损伤的治愈。
[图5]图5表示在大鼠头盖骨缺损模型的骨损伤部位，应用通过1次接种和培养骨髓细胞而负载有该骨髓细胞的聚酰亚胺多孔质膜时的骨损伤的治愈。
[图6]图6表示在大鼠头盖骨缺损模型的骨损伤部位，应用通过1次或2次接种和培养骨髓细胞而负载有该骨髓细胞的聚酰亚胺多孔质膜时的新生骨体积(BV)的经时变化。
[图7]图7表示在大鼠头盖骨缺损模型的骨损伤部位，应用1通过次或2次接种和培养骨髓细胞而负载有该骨髓细胞的聚酰亚胺多孔质膜时的骨矿物质含量(BMC)的经时变化。
[图8]图8表示在大鼠头盖骨缺损模型的骨损伤部位，应用通过1次或2次接种和培养骨髓细胞而负载有该骨髓细胞的聚酰亚胺多孔质膜时的骨密度(BMD)的经时变化。
[图9]图9表示将成骨细胞在テルダーミス(注册商标)上、以及在聚酰亚胺多孔质膜和テルダーミス(注册商标)的复合材料上培养时的细胞数的经时变化。
具体实施方式
本发明的一实施方式涉及用于治疗骨损伤部位的植入物，其包括：聚合物多孔质膜和含有生物相容性材料的层，其中，上述聚合物多孔质膜是包括具有多个孔的表面层A和表面层B、及夹在上述表面层A和表面层B之间的大孔层的三层结构的聚合物多孔质膜，其中，上述表面层A中存在的孔的平均孔径小于上述表面层B中存在的孔的平均孔径，上述大孔层具有与上述表面层A和B结合的隔壁、以及被该隔壁及上述表面层A和B包围的多个大孔，上述表面层A和B中的孔与上述大孔连通。以下，将该植入物也称为“本发明的植入物”。
本说明书中，“植入物”是指例如通过外科的处置或低侵袭性的方法，完全或部分地设置在动物体内的物品或器械。
本说明书中，“骨损伤”是指由于外伤、疲劳或疾病等而导致骨组织损伤的状态，例如包括仅骨组织表面受损的状态、骨折、骨缺损等。本说明书中，“骨折”包括骨完全丧失连续性的完全骨折、以及骨未完全丧失连续性的不完全骨折。骨折的方式包括：骨折部分未开放到体外的闭合性骨折(单纯骨折)、骨折部分开放到体外的开放性骨折(复杂骨折)、一个骨仅在一个部位断裂的单个骨折、和一个骨在多个部位断裂的复合骨折(重复骨折)等。本发明的植入物可应用于任何方式的骨折。
本说明书中，“骨损伤部位的治疗”是指部分或完全地改善、修复或恢复骨损伤的部位的损伤状态。“骨折部位的治疗”是指部分或完全地改善、修复或恢复骨断裂的部位或缺损的部位。另外，“骨损伤的治疗的促进”是指缩短改善、修复或恢复骨损伤部位的损伤状态的时间，或者扩大改善、修复或恢复损伤状态的部位。
作为骨损伤部位的治疗或促进治疗的指标，可适宜使用断裂的骨的接合、骨缺损面积或体积的缩小、骨密度(Bone Mineral Density。BMD)、骨矿物质含量(Bone MineralContent。BMC)、骨量(Bone Mass)、新生骨体积(BV)等。
本发明的植入物中使用的聚合物多孔质膜中的表面层A(以下，也称为“A面”或“网面”)中存在的孔的平均孔径没有特殊限定，例如为0.01μm以上且低于200μm、0.01～150μm、0.01～100μm、0.01～50μm、0.01μm～40μm、0.01μm～30μm、0.01μm～20μm、或0.01μm～15μm，优选为0.01μm～15μm。
只要本发明的植入物中使用的聚合物多孔质膜中的表面层B(以下，也称为“B面”或“大孔面”)中存在的孔的平均孔径大于表面层A中存在的孔的平均孔径，就没有特殊限定，例如为大于5μm且200μm以下，20μm～100μm、30μm～100μm、40μm～100μm、50μm～100μm、或60μm～100μm，优选为20μm～100μm。
聚合物多孔质膜表面的平均孔径可以通过如下方式求得：根据多孔质膜表面的扫描型电子显微镜照片，对200个点以上的开孔部测定孔面积，由该孔面积的平均值，根据下式(1)，计算孔的形状设为正圆时的平均直径。
[数1]
(式中，Sa是指孔面积的平均值。)
表面层A和B的厚度没有特殊限定，例如为0.01～50μm，优选为0.01～20μm。
聚合物多孔质膜的大孔层中的大孔的膜平面方向的平均孔径没有特殊限定，例如为10～500μm，优选为10～100μm，更优选为10～80μm。另外，该大孔层中的隔壁的厚度没有特殊限定，例如为0.01～50μm，优选为0.01～20μm。在一个实施方式中，该大孔层中的至少1个隔壁具有连通相邻的大孔彼此的平均孔径为0.01～100μm、优选为0.01～50μm的1个或多个孔。在另一实施方式中，该大孔层中的隔壁不具有孔。
本发明的植入物中使用的聚合物多孔质膜的膜厚没有特殊限定，可以为5μm以上、10μm以上、20μm以上或25μm以上，也可以为500μm以下、300μm以下、100μm以下、75μm以下或50μm以下。优选为5～500μm，更优选为25～75μm。
本发明中使用的聚合物多孔质膜的膜厚的测定可以通过接触式的厚度计进行。
本发明中使用的聚合物多孔质膜的空孔率没有特殊限定，例如为40％以上且低于95％。
本发明中使用的聚合物多孔质膜的空孔率可以通过测定被切割成规定大小的多孔质膜的膜厚和质量，由单位面积质量，根据下式(2)求得。
[数2]
空孔率(％)＝(1-w/(S×d×D))×100 (2)
(式中，S是指多孔质膜的面积，d是指膜厚，w是指测定的质量，D是指聚合物的密度。聚合物为聚酰亚胺时，密度为1.34g/cm3)。
本发明中使用的聚合物多孔质膜优选为如下这样的聚合物多孔质膜：其是包括具有多个孔的表面层A和表面层B、及夹在上述表面层A和表面层B之间的大孔层的三层结构的聚合物多孔质膜，其中，上述表面层A中存在的孔的平均孔径为0.01μm～15μm，上述表面层B中存在的孔的平均孔径为20μm～100μm，上述大孔层具有与上述表面层A和B结合的隔壁、以及被该隔壁及上述表面层A和B包围的多个大孔，上述大孔层的隔壁、以及上述表面层A和B的厚度为0.01～20μm，上述表面层A和B中的孔与大孔连通，总膜厚为5～500μm，空孔率为40％以上且低于95％。在一实施方式中，大孔层中的至少1个隔壁具有连通相邻的大孔彼此的平均孔径为0.01～100μm、优选为0.01～50μm的1个或多个孔。在另一实施方式中，隔壁不具有这样的孔。
本发明的植入物中使用的聚合物多孔质膜优选被灭菌。作为灭菌处理，没有特殊限定，可举出干热灭菌、蒸气灭菌、采用乙醇等消毒剂的灭菌、紫外线或伽玛射线等的电磁波灭菌等任意的灭菌处理等。
本发明的植入物中使用的聚合物多孔质膜只要具备上述的结构特征，就没有特殊限定，优选为聚酰亚胺、或聚醚砜(PES)的多孔质膜。
聚酰亚胺是指重复单元中含有酰亚胺键的高分子的统称，通常是指芳族化合物通过酰亚胺键直接连接的芳族聚酰亚胺。由于芳族聚酰亚胺在芳族和芳族之间经由酰亚胺键而具有共轭结构，因此具有刚硬而牢固的分子结构，并且由于酰亚胺键具有强的分子间力，因此具有非常高水平的热、机械和化学性质。
本发明的植入物中可使用的聚酰亚胺多孔质膜优选为含有由四羧酸二酐和二胺得到的聚酰亚胺(作为主成分)的聚酰亚胺多孔质膜，更优选为由四羧酸二酐和二胺得到的聚酰亚胺构成的聚酰亚胺多孔质膜。“作为主成分含有”是指作为聚酰亚胺多孔质膜的构成成分，基本上不含由四羧酸二酐和二胺得到的聚酰亚胺以外的成分，或者即便可以含有，也是不影响由四羧酸二酐和二胺得到的聚酰亚胺的性质的附加成分。
在一实施方式中，本发明的植入物中可使用的聚酰亚胺多孔质膜包括将含有由四羧酸成分和二胺成分得到的聚酰胺酸溶液以及着色前体的聚酰胺酸溶液组合物成型后，在250℃以上进行热处理而得到的着色的聚酰亚胺多孔质膜。
聚酰胺酸由聚合四羧酸成分和二胺成分获得。聚酰胺酸是可以通过热酰亚胺化或化学酰亚胺化，闭环而形成聚酰亚胺的聚酰亚胺前体。
对于聚酰胺酸来说，即使是酰胺酸的一部分被酰亚胺化，只要是不影响本发明的范围，就可以使用这样的聚酰胺酸。即，可以将聚酰胺酸部分地进行热酰亚胺化或化学酰亚胺化。
在将聚酰胺酸进行热酰亚胺化时，可以根据需要，在聚酰胺酸溶液中添加酰亚胺化催化剂、含有有机磷的化合物、无机微粒、有机微粒等微粒等。另外，在将聚酰胺酸进行化学酰亚胺化时，可以根据需要，在聚酰胺酸溶液中添加化学酰亚胺化剂、脱水剂、无机微粒、有机微粒等微粒等。即使在聚酰胺酸溶液中配合上述成分，也优选在着色前体不析出的条件下进行。
本说明书中，“着色前体”是指通过250℃以上的热处理，部分或全部碳化而生成着色化物的前体。
作为在上述聚酰亚胺多孔质膜的制造中可使用的着色前体，优选为如下的前体：均匀地溶解或分散在聚酰胺酸溶液或聚酰亚胺溶液中，通过在250℃以上、优选260℃以上、更优选280℃以上、进一步优选300℃以上的热处理，优选在空气等的氧气存在下的250℃以上、优选260℃以上、更优选280℃以上、进一步优选300℃以上的热处理来进行热分解，碳化而生成着色化物的前体；更优选为生成黑色系着色化物的前体，进一步优选为碳系着色前体。
着色前体随着逐渐加热乍一看像是碳化物，但其包括组织中含有碳以外的不同元素的、层结构、芳族交联结构、含有四面体碳的无序结构的着色前体。
碳系着色前体没有特殊限制，例如可举出石油焦油、石油沥青、煤焦油、煤沥青等焦油或沥青、焦炭、由含有丙烯腈的单体得到的聚合物、二茂铁化合物(二茂铁和二茂铁衍生物)等。其中，优选为由含有丙烯腈的单体得到的聚合物和/或二茂铁化合物，作为由含有丙烯腈的单体得到的聚合物，优选使用聚丙烯腈。
另外，在另一实施方式中，本发明中可使用的聚酰亚胺多孔质膜也包括不使用上述着色前体，将由四羧酸成分和二胺成分得到的聚酰胺酸溶液成型后，通过热处理而得到的聚酰亚胺多孔质膜。
不使用着色前体而制造的聚酰亚胺多孔质膜例如可以通过如下方式制造：将含有极限粘度数为1.0～3.0的聚酰胺酸3～60质量％和有机极性溶剂40～97质量％的聚酰胺酸溶液流延成膜状，浸渍或接触在以水为必须成分的凝固溶剂中，制作聚酰胺酸的多孔质膜，然后对该聚酰胺酸的多孔质膜进行热处理而酰亚胺化来制造。在该方法中，以水为必须成分的凝固溶剂可以为水，或者是5质量％以上且低于100质量％的水和大于0质量％且95质量％以下的有机极性溶剂的混合液。另外，上述酰亚胺化后，可以对得到的多孔质聚酰亚胺膜的至少单面实施等离子体处理。
上述聚酰亚胺多孔质膜的制造中可使用的四羧酸二酐可以使用任意的四羧酸二酐，可以根据期望的特性等适当选择。作为四羧酸二酐的具体例，可举出均苯四甲酸二酐、3,3',4,4'-联苯四羧酸二酐(s-BPDA)、2,3,3',4'-联苯四羧酸二酐(a-BPDA)等联苯四羧酸二酐、氧二邻苯二甲酸二酐、二苯基砜-3,4,3',4'-四羧酸二酐、双(3,4-二羧基苯基)硫醚二酐、2,2-双(3,4-二羧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷二酐、2,3,3',4'-二苯甲酮四羧酸二酐、3,3',4,4'-二苯甲酮四羧酸二酐、双(3,4-二羧基苯基)甲烷二酐、2,2-双(3,4-二羧基苯基)丙烷二酐、对亚苯基双(偏苯三酸单酯酸酐)、对亚联苯基双(偏苯三酸单酯酸酐)、间三联苯-3,4,3',4'-四羧酸二酐、对三联苯-3,4,3',4'-四羧酸二酐、1,3-双(3,4-二羧基苯氧基)苯二酐、1,4-双(3,4-二羧基苯氧基)苯二酐、1,4-双(3,4-二羧基苯氧基)联苯二酐、2,2-双[(3,4-二羧基苯氧基)苯基]丙烷二酐、2,3,6,7-萘四羧酸二酐、1,4,5,8-萘四羧酸二酐、4,4'-(2,2-六氟亚异丙基)二邻苯二甲酸二酐等。另外，优选使用2,3,3',4'-二苯基砜四羧酸等芳族四羧酸。它们可以单独使用或组合使用2种以上。
其中，特别优选选自联苯四羧酸二酐和均苯四甲酸二酐中的至少1种芳族四羧酸二酐。作为联苯四羧酸二酐，可适宜使用3,3',4,4'-联苯四羧酸二酐。
在上述聚酰亚胺多孔质膜的制造中可使用的二胺可以使用任意的二胺。作为二胺的具体例，可举出如下。
1)1,4-二氨基苯(对苯二胺)、1,3-二氨基苯、2,4-二氨基甲苯、2，6-二氨基甲苯等1个苯核的苯二胺；
2)4,4'-二氨基二苯基醚、3,4'-二氨基二苯基醚等二氨基二苯基醚、4,4'-二氨基二苯基甲烷、3,3'-二甲基-4,4'-二氨基联苯、2,2'-二甲基-4,4'-二氨基联苯、2,2'-双(三氟甲基)-4,4'-二氨基联苯、3,3'-二甲基-4,4'-二氨基二苯基甲烷、3,3'-二羧基-4,4'-二氨基二苯基甲烷、3,3',5,5'-四甲基-4,4'-二氨基二苯基甲烷、双(4-氨基苯基)硫醚、4,4'-二氨基苯甲酰苯胺、3,3'-二氯联苯胺、3,3'-二甲基联苯胺、2,2'-二甲基联苯胺、3,3'-二甲氧基联苯胺、2,2'-二甲氧基联苯胺、3,3'-二氨基二苯基醚、3,4'-二氨基二苯基醚、4,4'-二氨基二苯基醚、3,3'-二氨基二苯基硫醚、3,4'-二氨基二苯基硫醚、4,4'-二氨基二苯基硫醚、3,3'-二氨基二苯基砜、3,4'-二氨基二苯基砜、4,4'-二氨基二苯基砜、3,3'-二氨基二苯甲酮、3,3'-二氨基-4,4'-二氯二苯甲酮、3,3'-二氨基-4,4'-二甲氧基二苯甲酮、3,3'-二氨基二苯基甲烷、3,4'-二氨基二苯基甲烷、4,4'-二氨基二苯基甲烷、2,2-双(3-氨基苯基)丙烷、2,2-双(4-氨基苯基)丙烷、2,2-双(3-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、2,2-双(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、3,3'-二氨基二苯基亚砜、3,4'-二氨基二苯基亚砜、4,4'-二氨基二苯基亚砜等2个苯核的二胺；
3)1,3-双(3-氨基苯基)苯、1,3-双(4-氨基苯基)苯、1,4-双(3-氨基苯基)苯、1,4-双(4-氨基苯基)苯、1,3-双(4-氨基苯氧基)苯、1,4-双(3-氨基苯氧基)苯、1,4-双(4-氨基苯氧基)苯、1,3-双(3-氨基苯氧基)-4-三氟甲基苯、3,3'-二氨基-4-(4-苯基)苯氧基二苯甲酮、3,3'-二氨基-4,4'-二(4-苯基苯氧基)二苯甲酮、1,3-双(3-氨基苯基硫醚)苯、1,3-双(4-氨基苯基硫醚)苯、1,4-双(4-氨基苯基硫醚)苯、1,3-双(3-氨基苯基砜)苯、1,3-双(4-氨基苯基砜)苯、1,4-双(4-氨基苯基砜)苯、1,3-双[2-(4-氨基苯基)异丙基]苯、1,4-双[2-(3-氨基苯基)异丙基]苯、1,4-双[2-(4-氨基苯基)异丙基]苯等3个苯核的二胺；
4)3,3'-双(3-氨基苯氧基)联苯、3,3'-双(4-氨基苯氧基)联苯、4,4'-双(3-氨基苯氧基)联苯、4,4'-双(4-氨基苯氧基)联苯、双[3-(3-氨基苯氧基)苯基]醚、双[3-(4-氨基苯氧基)苯基]醚、双[4-(3-氨基苯氧基)苯基]醚、双[4-(4-氨基苯氧基)苯基]醚、双[3-(3-氨基苯氧基)苯基]酮、双[3-(4-氨基苯氧基)苯基]酮、双[4-(3-氨基苯氧基)苯基]酮、双[4-(4-氨基苯氧基)苯基]酮、双[3-(3-氨基苯氧基)苯基]硫醚、双[3-(4-氨基苯氧基)苯基]硫醚、双[4-(3-氨基苯氧基)苯基]硫醚、双[4-(4-氨基苯氧基)苯基]硫醚、双[3-(3-氨基苯氧基)苯基]砜、双[3-(4-氨基苯氧基)苯基]砜、双[4-(3-氨基苯氧基)苯基]砜、双[4-(4-氨基苯氧基)苯基]砜、双[3-(3-氨基苯氧基)苯基]甲烷、双[3-(4-氨基苯氧基)苯基]甲烷、双[4-(3-氨基苯氧基)苯基]甲烷、双[4-(4-氨基苯氧基)苯基]甲烷、2,2-双[3-(3-氨基苯氧基)苯基]丙烷、2,2-双[3-(4-氨基苯氧基)苯基]丙烷、2,2-双[4-(3-氨基苯氧基)苯基]丙烷、2,2-双[4-(4-氨基苯氧基)苯基]丙烷、2,2-双[3-(3-氨基苯氧基)苯基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、2,2-双[3-(4-氨基苯氧基)苯基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、2,2-双[4-(3-氨基苯氧基)苯基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、2,2-双[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷等4个苯核的二胺。
它们可以单独使用或混合使用2种以上。所使用的二胺可以根据期望的特性等适当选择。
其中，优选为芳族二胺化合物，可适宜使用3,3'-二氨基二苯基醚、3,4'-二氨基二苯基醚、4,4'-二氨基二苯基醚和对苯二胺、1,3-双(3-氨基苯基)苯、1,3-双(4-氨基苯基)苯、1,4-双(3-氨基苯基)苯、1,4-双(4-氨基苯基)苯、1,3-双(4-氨基苯氧基)苯、1,4-双(3-氨基苯氧基)苯。特别优选选自苯二胺、二氨基二苯基醚和双(氨基苯氧基)苯基中的至少1种二胺。
从耐热性、高温下的尺寸稳定性的观点考虑，本发明的植入物中可使用的聚酰亚胺多孔质膜优选由玻璃化转变温度为240℃以上、或者在300℃以上没有明确转化点的组合四羧酸二酐和二胺而得到的聚酰亚胺形成。
从耐热性、高温下的尺寸稳定性的观点考虑，本发明的植入物中可使用的聚酰亚胺多孔质膜优选为含有以下的芳族聚酰亚胺的聚酰亚胺多孔质膜。
(i)由选自联苯四羧酸单元和均苯四甲酸单元中的至少1种四羧酸单元和芳族二胺单元形成的芳族聚酰亚胺，
(ii)由四羧酸单元和选自苯二胺单元、二氨基二苯基醚单元和双(氨基苯氧基)苯基单元中的至少1种芳族二胺单元形成的芳族聚酰亚胺，
和/或
(iii)由选自联苯四羧酸单元和均苯四甲酸单元中的至少1种四羧酸单元和选自苯二胺单元、二氨基二苯基醚单元和双(氨基苯氧基)苯基单元中的至少1种芳族二胺单元形成的芳族聚酰亚胺。
本发明的植入物中使用的聚酰亚胺多孔质膜优选为如下这样的聚酰亚胺多孔质膜：其是包括具有多个孔的表面层A和表面层B、及夹在上述表面层A和表面层B之间的大孔层的三层结构的聚酰亚胺多孔质膜，其中，上述表面层A中存在的孔的平均孔径为0.01μm～15μm，上述表面层B中存在的孔的平均孔径为20μm～100μm，上述大孔层具有与上述表面层A和B结合的隔壁、以及被该隔壁及上述表面层A和B包围的多个大孔，上述大孔层的隔壁、以及上述表面层A和B的厚度为0.01～20μm，上述表面层A和B中的孔与大孔连通，总膜厚为5～500μm，空孔率为40％以上且低于95％。其中，大孔层中的至少1个隔壁具有连通相邻的大孔彼此的平均孔径为0.01～100μm、优选为0.01～50μm的1个或多个孔。
例如，国际公开WO2010/038873、特开2011-219585、或特开2011-219586中记载的聚酰亚胺多孔质膜可用于本发明的植入物。
本发明中可使用的PES多孔质膜含有聚醚砜，典型地，基本上由聚醚砜构成。聚醚砜是本领域技术人员可以通过公知方法合成的，例如可以通过如下方法制造：使二元酚、碱金属化合物和二卤代二苯基化合物在有机极性溶剂中进行缩聚反应的方法；预先合成二元酚的碱金属二盐，再与二卤代二苯基化合物在有机极性溶剂中进行缩聚反应的方法等。
作为碱金属化合物，可举出碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐等。特别优选碳酸钠和碳酸钾。
作为二元酚化合物，可举出对苯二酚、邻苯二酚、间苯二酚、4,4'-联苯酚、双(羟基苯基)烷烃类(例如2,2-双(羟基苯基)丙烷、和2,2-双(羟基苯基)甲烷)、二羟基二苯基砜类、二羟基二苯基醚类、或这些苯环的氢的至少1个被甲基、乙基、丙基等低级烷基、或甲氧基、乙氧基等低级烷氧基取代的化合物。作为二元酚化合物，可以混合使用2种以上的上述化合物。
聚醚砜可以是市售品。作为市售品的例子，可举出スミカエクセル7600P、スミカエクセル5900P(以上，住友化学(株)制)等。
从良好地形成聚醚砜多孔质膜的大孔的观点考虑，聚醚砜的对数粘度数优选为0.5以上，更优选为0.55以上，从聚醚砜多孔质膜的制造容易性的观点考虑，优选为1.0以下，更优选为0.9以下，进一步优选为0.8以下，特别优选为0.75以下。
另外，从耐热性、高温下的尺寸稳定性的观点考虑，PES多孔质膜或作为其原料的聚醚砜优选玻璃化转变温度为200℃以上，或者没有观察到明确的玻璃化转变温度。
本发明中可使用的PES多孔质膜的制造方法没有特殊限定，例如可通过包括如下工序的方法制造：
将含有对数粘度数为0.5～1.0的聚醚砜0.3质量％～60质量％和有机极性溶剂40质量％～99.7质量％的聚醚砜溶液流延成膜状，浸渍或接触在以聚醚砜的不良溶剂或非溶剂为必须成分的凝固溶剂中，制作具有空孔的凝固膜的工序，和
对上述工序得到的具有空孔的凝固膜进行热处理，使上述空孔粗大化，得到PES多孔质膜的工序；
上述热处理包括使上述具有空孔的凝固膜升温至上述聚醚砜的玻璃化转变温度以上或240℃以上。
本发明中可使用的PES多孔质膜优选为具有表面层A、表面层B、以及夹在上述表面层A和上述表面层B之间的大孔层的PES多孔质膜，其中，
上述大孔层具有与上述表面层A和B结合的隔壁、以及被该隔壁及上述表面层A和B包围的膜平面方向的平均孔径为10μm～500μm的多个大孔，
上述大孔层的隔壁的厚度为0.1μm～50μm，
上述表面层A和B的厚度分别为0.1μm～50μm，
在上述表面层A和B中，一方具有平均孔径大于5μm且为200μm以下的多个细孔，另一方具有平均孔径为0.01μm以上且小于200μm的多个细孔，
表面层A和表面层B的一方的表面开口率为15％以上，另一方表面层的表面开口率为10％以上，
上述表面层A和上述表面层B的上述细孔与上述大孔连通，
上述PES多孔质膜的总膜厚为5μm～500μm，且空孔率为50％～95％。
本发明的植入物中使用的“含有生物相容性材料的层”既可以是由生物相容性材料构成的层，也可以是基本上由生物相容性材料构成的层。予以说明，在由生物相容性材料构成的层的情况下，例如可以含有该生物相容性材料和在制备该层时混入的杂质。另外，本发明的植入物中使用的“含有生物相容性材料的层”既可以是由1种生物相容性材料构成的层(或基本上由生物相容性材料构成的层)，也可以是由多种生物相容性材料构成的层(或基本上由生物相容性材料构成的层)层叠而成的层。“含有生物相容性材料的层”的厚度没有特殊限定，例如为10μm～5cm，优选为50μm～1cm。
作为本发明的植入物中使用的生物相容性材料，可举出胶原蛋白、有机硅、纤连蛋白、层粘连蛋白、聚赖氨酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚丙交酯-共-己内酯、聚碳酸酯、可生物降解的聚氨酯、聚醚酯、聚酯酰胺、羟基磷灰石、胶原蛋白和β-TCP(β-磷酸三钙)的复合物以及它们的组合，不限定于此。优选为胶原蛋白。作为含有胶原蛋白的层，没有特殊限定，例如可以使用テルダーミス(注册商标)、テルプラグ(注册商标)(均为オリンパスバイオマテリアル株式会社制)。
在本发明的植入物中，含有生物相容性材料的层既可以配置在聚合物多孔质膜的表面层A上，也可以配置在表面层B上。优选含有生物相容性材料的层配置在聚合物多孔质膜的表面层A上。在聚合物多孔质膜的表面层上配置含有生物相容性材料的层的方法可适当利用本领域技术人员公知的方法。例如，可以通过涂布含有生物相容性材料的溶液，并使之干燥来进行。另外，可以通过将预先形成的含有生物相容性材料的层在聚合物多孔质膜的表面上例如进行热压而固定化来进行。另外，还可以在将聚合物多孔质膜表面加热后，熔融粘接预先形成的含有生物相容性材料的层来进行。
在聚合物多孔质膜上配置含有生物相容性材料的层之前，可以对聚合物多孔质膜的表面通过改变其物理特性的工序来进行局部或全部的处理。作为改变该物理特性的工序，没有特殊限定，例如，可举出碱处理和钙处理。
作为对聚合物多孔质膜的表面进行碱处理的工序，例如可举出在聚合物多孔质膜的表面施加氢氧化钠、氢氧化钾等碱性物质，来改变聚合物多孔质膜表面的物理特性的工序，但不限定于此。
作为对聚合物多孔质膜的表面进行钙处理的工序，例如可举出在聚合物多孔质膜的表面施加氯化钙、磷酸钙、氟化钙等含钙物质，来改变聚合物多孔质膜表面的物理特性的工序，但不限定于此。
也可以在对聚合物多孔质膜的表面进行碱处理的工序之后，实施对聚酰亚胺多孔质膜的表面进行钙处理的工序。
在本发明的植入物中可以预先负载细胞。本发明的植入物中使用的聚合物多孔质膜具有可以使细胞在其固有的立体结构之中保持和生长的特性。通过在本发明的植入物中负载根据目的的细胞而应用于骨损伤部位，可以促进骨损伤部位的治疗。
作为在本发明的植入物中负载细胞的方法，可以使用任意的方法，例如可以使用以下这样的方法。
(A)包括在上述植入物中的配置有含有生物相容性材料的层的面上接种细胞的工序的方式。
(B)包括以下工序的方式：
在上述植入物中的配置有含有生物相容性材料的层的面上载置细胞悬浮液，
使上述植入物静置，或者移动上述植入物，促进液体的流出，或者刺激部分表面，使细胞悬浮液被吸入上述植入物的聚合物多孔质膜，和
使细胞悬浮液中的细胞保留在上述聚合物多孔质膜内，使水分流出。
以及
(C)包括以下工序的方式：
将上述植入物的单面或两面用细胞培养液或灭菌的液体润湿，
在润湿的植入物中装填细胞悬浮液，和，
使细胞悬浮液中的细胞保留在上述植入物内，使水分流出。
(D)包括将植入物埋入创伤部或缺损部，并直接施加骨髓液的工序的方式。
在本发明的植入物的表面接种的细胞逐渐进入聚合物多孔质膜的孔的内部。在本发明的植入物的表面接种的细胞可以在植入物的表面和/或内部稳定地生长和增殖。细胞根据其所生长和增殖的膜的位置，可以采取各种不同的形态。
在本发明的植入物中，细胞可以从聚合物多孔质膜的A面侧施加也可以从B面侧施加。优选细胞从A面侧施加。另外，在本发明的植入物中，优选地，细胞从本发明植入物的配置有含有生物相容性材料的层的面施加。
在本发明的植入物的表面接种细胞后，可以根据目的在植入物中培养细胞。将培养的细胞负载在本发明的植入物中。
用于负载在本发明植入物中的细胞的种类没有特殊限定，可以使用任意的细胞，一般来说，优选使用来源于称为哺乳动物的属于哺乳纲的动物的细胞。哺乳动物没有特殊限定，优选包括小鼠、大鼠、人、猴、猪、狗、绵羊、山羊等。
用于负载在本发明植入物中的动物细胞的种类没有限定，优选选自多能干细胞、组织干细胞、体细胞以及它们的组合。
本说明书中“多能干细胞”是指具有分化成任何组织的细胞的能力(分化多能性)的干细胞的统称。多能干细胞包括但不限于，胚胎干细胞(ES细胞)、人工多能干细胞(iPS细胞)、胚胎生殖干细胞(EG细胞)、生殖干细胞(GS细胞)等。优选为ES细胞或iPS细胞。iPS细胞因不存在伦理问题等理由而特别优选。作为多能干细胞，可使用公知的任意的干细胞，例如可以使用国际公开WO2009/123349(PCT/JP2009/057041)中记载的多能干细胞。
本说明书中，“组织干细胞”是指可分化的细胞系列被限定为特定的组织，但具有可分化为多样的细胞种类的能力(分化多能性)的干细胞。例如，骨髓中的造血干细胞成为血细胞的来源，神经干细胞分化成神经细胞。除此以外，有构成肝脏的肝脏干细胞、成为皮肤组织的皮肤干细胞等各种各样的种类。组织干细胞优选选自间充质干细胞、肝脏干细胞、胰腺干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、或造血干细胞。
本说明书中，“体细胞”是指构成多细胞生物的细胞中除生殖细胞以外的细胞。在有性生殖中没有被下一代继承。体细胞优选选自肝细胞、胰腺细胞、肌细胞、骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、皮肤细胞、成纤维细胞、胰腺细胞、肾细胞、肺细胞、或淋巴细胞、红细胞、白细胞、单核细胞、巨噬细胞或巨核细胞的血细胞。
本说明书中，“生殖细胞”是指具有在生殖中将遗传信息传递给下一代的作用的细胞。例如，包括用于有性生殖的配子，即卵子、卵细胞、精子、精细胞，用于无性增殖的孢子等。
本说明书中，细胞可选自肉瘤细胞、株化细胞和转化细胞。“肉瘤”是指在骨、软骨、脂肪、肌肉、血液等非上皮性细胞来源的结缔组织细胞中发生的癌，包括软组织肉瘤、恶性骨肿瘤等。肉瘤细胞是来源于肉瘤的细胞。“株化细胞”是指长期保持在体外，具有一定的稳定的性质，可以半永久地继代培养的培养细胞。存在PC12细胞(源自大鼠肾上腺髓质)、CHO细胞(源自中国仓鼠卵巢)、HEK293细胞(源自人胚胎肾)、HL-60细胞(源自人白细胞)、HeLa细胞(源自人宫颈癌)、Vero细胞(源自非洲绿猴肾上皮细胞)、MDCK细胞(源自犬肾小管上皮细胞)、HepG2细胞(源自人肝癌)等来自包括人的各种物种的各种组织的细胞株。“转化细胞”是指从细胞外部导入核酸(DNA等)，改变遗传性质的细胞。关于动物细胞、植物细胞、细菌的转化，各种适宜的方法是公知的。
作为用于负载在本发明植入物中的细胞，优选可举出骨髓细胞、间充质干细胞、成骨细胞和成纤维细胞。
在本发明的植入物中负载骨髓细胞时，骨髓细胞可以是从哺乳动物的骨髓采取的细胞。从骨髓采取骨髓细胞可以使用骨髓穿刺、骨髓冲洗等公知的方法进行。另外，骨髓细胞可以是从哺乳动物的骨髓采取的细胞的原代培养细胞。
本发明的植入物中使用的聚合物多孔质膜的形态具有与骨髓结构类似的这样的固有的立体结构(例如参照图1)。本发明人等在该聚合物多孔质膜中接种骨髓细胞而培养时，发现如下：可以使CD45阳性细胞增殖，以及根据聚合物多孔质膜的立体结构，可产生具有与骨髓类似的分化特性的细胞块。本发明的植入物可以接种和培养骨髓细胞。用于培养的培养基可适宜使用公知的培养基。
本发明的植入物可以是负载有从骨损伤治疗的对象采取的骨髓细胞的植入物。通过将这样的植入物用于治疗骨损伤，不仅可以修补骨损伤部位的结构，而且可以恢复包括造血功能在内的骨功能。
另外，作为在本发明的植入物中负载细胞的方法，例如可以使用包括以下工序的方法。
(1)将第一细胞组施加到植入物中进行培养的工序，和
(2)在工序(1)的培养后的植入物中施加第二细胞组，培养并使之负载的工序，其中，第二细胞组是骨髓细胞。
在上述的细胞负载方法中，第一细胞组的种类可以是任何类型的细胞，例如可以选自动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、酵母菌和细菌。动物细胞大致分为：来源于属于脊椎动物门的动物的细胞和来源于无脊椎动物(除了属于脊椎动物门的动物以外的动物)的细胞。第一细胞组优选为骨髓细胞。
在一实施方式中，本发明的植入物还包括金属网。在包括金属网的情况下，在本发明的植入物中，含有生物相容性材料的层、聚合物多孔质膜和金属网依次配置。
本说明书中，“金属网”是指由金属成分构成，在片状面上具有多个贯通孔的网，只要满足这样的条件，就没有特别限定。通过使用金属网，可以提高本发明的植入物的机械强度，形成用于骨治愈的稳定的部位。另外，金属网有助于在固定位置保持植入物的形状。金属网可以通过任意的固定手段(例如，缝合线、钉子、生物相容性螺钉等)固定在聚合物多孔质膜上。
作为金属网，没有特殊限定，例如可以由钛、不锈钢、涂敷钛的钢、氮化钛或它们的组合构成。
本发明的植入物富有柔软性，形状的自由度也优异，因此可以根据骨损伤患部的状态切割成任意的形状，成型或加工来使用。
为了将本发明的植入物应用于骨损伤患部，可以根据目的采取任意的方法。优选以与骨损伤患部接触的方式将本发明的植入物移植入生物体内。既可以使本发明的植入物接触整个骨损伤患部，也可以使聚酰亚胺多孔质膜接触骨损伤患部的一部分。优选将本发明的植入物以配置有含有生物相容性材料的层的面与骨损伤患部接触的方式移植到生物体内来使用。
本发明的植入物可有效用于以往方法不可能的大的骨缺损部位和复杂的骨折部位的治疗。本发明的植入物以覆盖骨损伤患部的全部或一部分的方式应用即可，特别是无需使用其他材料来固定植入物。但是，可以根据目的通过使用缝合线、钉子、生物相容性螺钉等固定装置而固定在生物体组织中。
本发明的一实施方式涉及骨损伤治疗用试剂盒，其包含本发明的植入物、骨损伤治疗手术所需的材料、和操作说明书。虽然没有限定，作为一实施方式，包括如下方式：包括在透明袋内保存1片或多片灭菌的本发明的植入物，可原样用于治疗骨损伤的形态的包装；或者将灭菌液体与本发明的植入物一起封入该袋内，可有效地接种细胞的膜和液体一体化的形态的试剂盒。作为骨损伤所需的治疗手术所必须的材料，没有特殊限定，例如可以包括用于将本发明的植入物固定于骨损伤患部的固定装置(例如缝合线、钉子或生物相容性螺钉)。
本发明的一实施方式涉及包括将本发明的植入物应用于骨损伤部位的骨损伤部位的治疗方法。
以下，基于实施例更具体地说明本发明。予以说明，本发明不限定于这些实施例。本领域技术人员可以根据本说明书的记载容易地对本发明加以修饰和变更，这些也包括在本发明的技术的范围内。
实施例
以下的实施例中使用的聚酰亚胺多孔质膜通过如下方法制备：将含有由作为四羧酸成分的3,3',4,4'-联苯四羧酸二酐(s-BPDA)和作为二胺成分的4,4'-二氨基二苯基醚(ODA)得到的聚酰胺酸溶液、以及作为着色前体的聚丙烯酰胺的聚酰胺酸溶液组合物成型后，在250℃以上进行热处理来制备。得到的聚酰亚胺多孔质膜是包括具有多个孔的表面层A和表面层B、及夹在该表面层A和表面层B之间的大孔层的三层结构的聚酰亚胺多孔质膜，表面层A中存在的孔的平均孔径为6μm，表面层B中存在的孔的平均孔径为46μm，膜厚为25μm，空孔率为73％。
实施例1
将9周龄的LEW大鼠用2～3％异氟醚全身麻醉后，在手术区域用含有万分之一肾上腺素的利多卡因实施浸润麻醉。在比切开部宽的区域除毛后，以使手术区域足够清晰可见的方式，在头顶部沿直线切开至骨膜下。剥离皮肤骨膜瓣而露出头盖骨后，在使用Trefin棒(トレフィンバー)注入无菌生理盐水下，形成2个直径4mm的圆形的骨缺损部。将缺损部用灭菌的聚酰亚胺多孔质膜覆盖后，将皮肤骨膜瓣复位，用尼龙线缝合。此时，分别制作将聚酰亚胺多孔质膜的网面(A面)接触置于创部上的模型和将大孔面(B面)接触置于创部上的模型。测定2周后、4周后、8周后缺损部的治愈情况。测定项目为骨密度(BMD)(mg/cm3)、骨矿物质含量(BMC)(mg)、新生骨体积(BV)(cm3)、设定的ROI的体积(TV)(cm3)、新生骨的比例(BV/TV)(％)、临床的BMD(BMC/TV)(mg/cm3)。在网面与创面接触的模型中，关于早期的骨形成，确认了网面与创面接触的模型显著促进骨形成的结果。结果示于图4。图4中，对照组是指未用聚酰亚胺多孔质膜覆盖骨缺损部的组。
实施例2
从8周龄的GFP转基因大鼠采取大腿骨和颈骨，切割各自的骨的两端，通过用添加有10％FBS的DMEM培养基冲洗来采取骨髓细胞块。通过移液将细胞块粉碎，在1.5cm见方的聚酰亚胺多孔质膜的网面(A面)上接种1.0×106个骨髓细胞，用添加有10％FBS的DMEM培养基静置培养5天。在第6天，将附着有细胞的聚酰亚胺多孔质膜用磷酸盐缓冲液洗涤，将培养基仅更换为DMEM，再培养1天。将9周龄的裸鼠用2～3％异氟醚全身麻醉后，在手术区域用含有万分之一肾上腺素的利多卡因实施浸润麻醉。在比切开部宽的区域除毛后，以使手术区域足够清晰可见的方式，在头顶部沿直线切开至骨膜下。剥离皮肤骨膜瓣而露出头盖骨后，在使用Trefin棒(トレフィンバー)注入无菌生理盐水下，形成2个直径4mm的圆形的骨缺损部。在缺损部，以使网面(A面)与创部接触的方式，用使上述细胞附着而后培养的聚酰亚胺多孔质膜覆盖缺损部。在2周、4周、8周后，测定缺损部的治愈状况，确认经时的创部的治愈。结果示于图5。
实施例3
从8周龄的GFP转基因大鼠采取大腿骨和颈骨，切割各自的骨的两端，通过用添加有10％FBS的DMEM培养基冲洗来采取骨髓细胞块。通过移液将细胞块粉碎，在1.5cm见方的聚酰亚胺多孔质膜的网面(A面)上接种1.0×106个骨髓细胞，用添加有10％FBS的DMEM培养基静置培养5天。更换DMEM培养基后，再培养1天。然后，在聚酰亚胺多孔质膜的网面(A面)上接种1.0×106个骨髓细胞，用添加有10％FBS的DMEM培养基静置培养5天。在第6天，将附着有细胞的聚酰亚胺多孔质膜用磷酸盐缓冲液洗涤，将培养基仅更换为DMEM，再培养1天。对得到的聚酰亚胺多孔质膜，将9周龄的裸鼠用2～3％异氟醚全身麻醉后，在手术区域用含有万分之一肾上腺素的利多卡因实施浸润麻醉。在比切开部宽的区域除毛后，以使手术区域足够清晰可见的方式，在头顶部沿直线切开至骨膜下。剥离皮肤骨膜瓣而露出头盖骨后，在使用Trefin棒(トレフィンバー)注入无菌生理盐水下，形成2个直径4mm的圆形的骨缺损部。在缺损部，以使网面(A面)与创部接触的方式，用使上述细胞附着而后培养的聚酰亚胺多孔质膜覆盖缺损部。在2周、4周、8周后，测定缺损部的治愈状况，确认经时的创部的治愈。结果示于图6～8。
实施例4
聚酰亚胺多孔质膜和テルダーミス(注册商标)的复合化
将テルダーミス(注册商标)真皮缺损用移植物(アルケア社)无菌开封，用剪刀剪出与试验的聚酰亚胺多孔质膜相同的尺寸。将聚酰亚胺多孔质膜放置在テルダーミス(注册商标)的上表面(有机硅层侧)上，通过用火加热的镊子与有机硅层热熔粘接。
实施例5
成骨细胞在テルダーミス(注册商标)上、以及在聚酰亚胺多孔质膜和テルダーミス(注册商标)的复合材料上培养时的细胞数的经时变化
将实施例4制造的聚酰亚胺多孔质膜和テルダーミス(注册商标)的复合材料(已灭菌，1.4cm见方的正方形)装入2cm×2cm的灭菌的正方形容器(Thermo Fisher Scientific公司cat.103)中。接种4×104个细胞，加入成骨细胞增殖培养基4ml，一周更换2次培养基，同时在CO2温育箱内继续进行培养。另外，将2.5cm×2.5cm的テルダーミス(注册商标)装入20cm2培养皿中，在同样的条件下实施成骨细胞的接种和培养。接种后，在3天、7天、14天、21天、28天、35天后，对该复合材料，使用CCK8测量细胞数，观察增殖行为；在9天、14天、21天、28天、35天后，对テルダーミス，使用CCK8测量细胞数，观察增殖行为。结果示于图9。在培养期间，在テルダーミス(注册商标)上，细胞几乎不增殖，并且也没有观察到移动的样子，但是，通过将テルダーミス仅与聚酰亚胺多孔质膜共存，则在整个培养期间观察到细胞数量的上升。
产业实用性
本发明的植入物能够简便且有效地治疗包括大缺损部位和复杂形状部位的骨损伤。

Claims (17)

1.用于治疗骨损伤部位的植入物，其包括聚合物多孔质膜和含有生物相容性材料的层，其中，上述聚合物多孔质膜是包括具有多个孔的表面层A和表面层B、及夹在上述表面层A和表面层B之间的大孔层的三层结构的聚合物多孔质膜；其中，上述表面层A中存在的孔的平均孔径小于上述表面层B中存在的孔的平均孔径，上述大孔层具有与上述表面层A和B结合的隔壁、以及被该隔壁及上述表面层A和B包围的多个大孔，上述表面层A和B中的孔与上述大孔连通。
2.权利要求1所述的植入物，其中，上述含有生物相容性材料的层配置在上述聚合物多孔质膜的表面层A上。
3.权利要求1或2所述的植入物，其中，上述生物相容性材料为选自以下的化合物：胶原蛋白、有机硅、纤连蛋白、层粘连蛋白、聚赖氨酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚丙交酯-共-己内酯、聚碳酸酯、可生物降解的聚氨酯、聚醚酯、聚酯酰胺、羟基磷灰石、胶原蛋白和β-TCP的复合物以及它们的组合。
4.权利要求1～3任一项所述的植入物，其中，上述生物相容性材料为胶原蛋白。
5.权利要求1～4任一项所述的植入物，其中，上述表面层A的平均孔径为0.01～50μm。
6.权利要求1～5任一项所述的植入物，其中，上述表面层B的平均孔径为20～100μm。
7.权利要求1～6任一项所述的植入物，其中，上述聚合物多孔质膜的膜厚为5～500μm。
8.权利要求1～7任一项所述的植入物，其中，上述聚合物多孔质膜为聚酰亚胺多孔质膜。
9.权利要求8所述的植入物，其中，聚酰亚胺多孔质膜是包含由四羧酸二酐和二胺得到的聚酰亚胺的聚酰亚胺多孔质膜。
10.权利要求8或9所述的植入物，其中，聚酰亚胺多孔质膜是通过将包含由四羧酸二酐和二胺得到的聚酰胺酸溶液及着色前体的聚酰胺酸溶液组合物成型后，在250℃以上进行热处理而得到的着色的聚酰亚胺多孔质膜。
11.权利要求1～7任一项所述的植入物，其中，上述聚合物多孔质膜为聚醚砜多孔质膜。
12.权利要求1～11任一项所述的植入物，其负载有细胞。
13.权利要求12所述的植入物，其中，上述细胞为骨髓细胞、间充质干细胞、成纤维细胞、成骨细胞、或由它们衍生的细胞。
14.权利要求1～13任一项所述的植入物，其还包括金属网，含有生物相容性材料的层、聚合物多孔质膜和金属网依次配置。
15.权利要求14所述的植入物，其中，上述金属网由钛、不锈钢、涂敷钛的钢、氮化钛或它们的组合构成。
16.骨损伤治疗用试剂盒，其包括：
权利要求1～15任一项所述的植入物，
骨损伤治疗手术所需的材料，和
操作说明书。
17.骨损伤部位的治疗方法，其包括将权利要求1～15任一项所述的植入物应用于骨损伤部位。
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