CN109562060A - 混合粘膜粘着剂递送体系和其用途 - Google Patents
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Abstract
提供了用于施用治疗剂和/或诊断剂的组合物和方法。具体地,提供了由聚藏载药脂质纳米颗粒的聚合物组成的混合体系,和其用于施用活性剂例如抗癌药剂的用途。
Description
技术领域
本发明在其一些实施方式中涉及用于跨粘膜递送药剂比如治疗剂,包括但不限于递送至口腔的组合物和方法。
背景技术
跨粘膜药物递送涉及通过粘膜运输治疗剂,粘膜是内衬(line)暴露在身体的外表面上、但是没有被皮肤覆盖的器官的湿润凝胶层。该递送模式提供了相对于口服或静脉内施用的多种优势,尤其是当处理口腔的损伤时。例如,粘膜粘着剂药物递送促进药物在局部毛细血管中的快速循环。另外,其能够实现提高的生物利用度,这来源于粘膜粘着剂药物递送避免一些身体的天然防御机制和首过代谢的能力。
粘液层覆盖器官比如口和鼻通道(routs),并且粘蛋白是负责其弹性凝胶状结构的其主要成分。粘蛋白是高分子量糖蛋白的家族,其具有肽骨架和低聚糖作为侧链。它们的蛋白骨架的特征在于丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸残基的重复亚结构域的存在。低聚糖侧链通常终止于唾液酸、磺酸或L-果糖。结果,粘蛋白可以与其他物质形成静电、疏水、硫化和氢键合相互作用,其可以导致粘膜粘着。
粘膜粘着剂聚合物能够附接至粘膜表面,提供药物在施加部位处的延长的停留时间。粘膜粘着的机制涉及聚合物与粘膜的密切接触;当使用干燥剂型时,在水分的存在下活化聚合物,使得聚合物链渗透入粘液层以形成静电、范德瓦尔斯和氢键相互作用。最广泛研究的一组粘膜粘着剂聚合物是商业可得的亲水性大分子,比如聚(丙烯酸)、纤维素、藻酸盐和壳聚糖。这些聚合物通常被称为第一代粘膜粘着剂聚合物,能够与粘膜形成多个非共价键。这些相互作用的强度取决于聚合物的特性以及环境条件,比如pH和离子强度。例如,聚合物的粘膜粘着剂性质可以改变,其取决于聚合物的分子量、聚合物链的柔性、氢键能力、交联密度、电荷、浓度或水合程度。另外,作为溶出介质的唾液环境影响聚合物的性能。例如,唾液pH(6.4-6.8)和其盐含量可以导致离子聚合物的不同离子化状态,并且最终可以影响聚合物的粘性、水合能力、柔性和与粘蛋白的接触时间。
天然多糖作为药物递送基质是特别吸引人的,因为它们是经济的、容易获得的、可生物降解的、生物相容的和无毒的。一般而言,它们是包含通常具有离子电荷的亲水性官能团的线性高分子量聚合物;因此,它们是水溶性的,所以它们的生物粘着性质可以用于跨粘膜口服药物递送。粘膜粘着剂聚合物形式可以包括片剂、贴剂、薄膜、水凝胶和糊剂。
作为非限制性示例的口腔癌是全球第六流行的癌症。具体地,鳞状细胞癌(SCC)占所有头颈癌的超过90%,并且总的存活率仅为40-50%。在过去十年中,口腔癌的发病率上升了35%,具有有限的治疗方式。当处理头颈肿瘤时已经证明靠近癌性病变施用抗癌剂在临床上是有效的。但是,在临床上不存在将抗癌剂受控施用至口腔的药物递送体系。
对于比如以缓释方式跨粘膜递送药剂比如治疗剂的组合物和方法存在未满足的需要。进一步,对于跨粘膜递送至口腔,对于在唾液流体的稀释、剪切流和生理学条件下稳定的组合物存在需要。
发明内容
本发明提供了可用于跨粘膜施用治疗剂和/或诊断剂的组合物和方法。
本发明第一次提出了由聚藏载药脂质纳米颗粒的聚合物(例如,藻酸盐)组成的混合(hybrid)体系,和其用于施用活性剂例如抗癌剂治疗口腔癌的用途,等等。
在一方面,本发明提供了包括粘膜粘着剂聚合物和纳米运载体的组合物,其中纳米运载体封装在粘膜粘着剂聚合物内,并且纳米运载体包括至少一种治疗剂或诊断剂。
在一些实施方式中,按总体积计至少0.5%至60%的所述粘膜粘着剂聚合物经由交联剂交联。
在一些实施方式中,公开的组合物处于粘膜粘着剂基质的形式,其中交联的粘膜粘着剂聚合物限定具有内部孔的网络。
在一些实施方式中,内部孔的平均直径尺寸可以是例如10nm、20nm、50nm、100nm、150nm、200nm、500nm或1000nm,包括其间的任何值。
在一些实施方式中,一种或多种纳米运载体截留在内部孔中。
在一些实施方式中,粘膜粘着剂基质的特征在于第一表面和第二表面,其中粘膜粘着剂聚合物的骨架在限定第一表面的部分内基本上不交联。
低交联密度(例如,低于0.5%或0.1%)允许维持聚合物的粘着性质。
在一些实施方式中,组合物进一步包括封阻剂,其中封阻剂附接至第二表面,并且其中封阻剂适合抑制一种或多种纳米运载体从其穿过。
在一些实施方式中,一种或多种纳米运载体进一步包括附接至其的偶联剂。
在一些实施方式中,偶联剂来源于聚乙二醇(PEG)。
在一些实施方式中,至少10%的纳米运载体经由偶联剂连接至粘膜粘着剂聚合物。
在一些实施方式中,封阻剂选自聚合物材料和非聚合物材料。
在一些实施方式中,交联剂是选自钙、钡或其组合的离子。
在一些实施方式中,内部孔的平均直径比一种或多种纳米运载体的平均直径小至少10%。
在一些实施方式中,粘膜粘着剂聚合物选自藻酸盐和壳聚糖。在一些实施方式中,粘膜粘着剂聚合物是可生物蚀解的。
在一些实施方式中,纳米运载体是基于脂质的颗粒。在一些实施方式中,基于脂质的颗粒是脂质体或胶粒。
在一些实施方式中,纳米运载体具有大约50-5000纳米的平均直径。在一些实施方式中,纳米运载体具有大约100-500纳米的平均直径。
在一些实施方式中,纳米运载体与聚合物的摩尔比是1:100至1:800。在一些实施方式中,纳米运载体与聚合物的摩尔比是1:120至1:600。
在一些实施方式中,药剂是在治疗与口腔相关联的疾病或紊乱中具有治疗效果的治疗剂。
在一些实施方式中,药剂是诊断剂,其选自发色团、荧光化合物、磷光化合物、重金属团簇、放射性标记化合物和造影剂。
在另一方面,本发明提供了包括多种公开的组合物的聚合物制剂。在一些实施方式中,聚合物制剂是适用于粘膜的缓释制剂。在一些实施方式中,粘膜是口腔粘膜。
在一些实施方式中,组合物中纳米运载体的摩尔浓度是大约10–200毫摩尔(mM)。在一些实施方式中,组合物中纳米运载体的浓度是大约50–150毫摩尔(mM)。
在另一方面,本发明提供了用于形成药物洗脱(drug-eluting)生物粘着剂基质的试剂盒,该基质包括含有粘膜粘着剂聚合物的制剂和含有一种或多种纳米运载体的制剂,其中纳米运载体包括至少一种治疗剂或诊断剂。
在一些实施方式中,试剂盒进一步包括含有一种或多种交联剂的组合物。
在一些实施方式中,试剂盒进一步包括含有一种或多种封阻剂的组合物。
在另一方面,本发明提供了用于制备粘膜上的药物洗脱生物粘着剂基质的方法,该方法包括以预定顺序执行下列步骤:
-将包括粘膜粘着剂聚合物的组合物(例如,糊剂或制剂)并入粘膜上;
-将包括一种或多种纳米运载体的组合物(例如,糊剂或制剂)引入粘膜上(或将糊剂上的包括粘膜粘着剂的组合物引入粘膜上),其中纳米运载体包括治疗剂或诊断剂;
-将包括一种或多种交联剂的组合物引入聚合物,从而形成聚合物药物洗脱生物粘着剂基质。
在一些实施方式中,该方法进一步包括将包括封阻剂的组合物(例如,溶液或糊剂)引入基质上的步骤。
在另一方面,本发明提供了由在其任何实施方式中公开的方法形成的生物粘着剂基质。
本发明的进一步实施方式和全部适用范围根据下面给出的详细描述将变得显而易见。但是,应当理解,当指示本发明的优选实施方式时,详细描述和具体实例仅通过说明的方式给出,因为本发明的精神和范围内的各种改变和修改根据该详细描述对于本领域技术人员将变得显而易见。
附图说明
图1A-B呈现了示出实验装置的照片(图1A);和示出在37℃下磺酰罗丹明(sulforohdamine)B随时间推移部分释放入0.01M磷酸盐缓冲盐水(PBS),pH=6.8的图(图1B)。
图2A-B呈现了壳聚糖-荧光素在D2O中的1H NMR光谱(图2A);和1.荧光素、2.壳聚糖和3.壳聚糖-荧光素的FT-IR光谱(图2B)。
图3A-B呈现了藻酸盐-荧光素在D2O中的1H NMR光谱(图3A);和藻酸盐-荧光素、2.荧光素和3.藻酸盐的FT-IR光谱(图3B)。
图4A-H呈现了壳聚糖相关产物的表征:a.壳聚糖、b.壳聚糖-PEGAc在25℃下、2%醋酸-d4中的1H NMR光谱(图4A);示出的干燥压制的聚合物片从新鲜肠表面的最大脱离强度(MDS)的柱状图(图4B);示出在拉伸试验期间从新鲜小肠表面拉动壳聚糖–PEGA(10)片剂的照片(图4C),(**)指的是统计学显著差异(p<0.01);示出在实验30分钟之后的壳聚糖(图4D)和壳聚糖–PEGA(10)(图4E)样品的照片;示出在37℃下在0.1M PBS中壳聚糖–PEGA(10)、粘蛋白(5%)和其混合物(图4F)以及壳聚糖–PEGA(0.7)、粘蛋白(5%)和其混合物(图4G)的粘度随剪切率变化的图。符号:(◆)壳聚糖–PEGA/粘蛋白混合物,(■)粘蛋白,和(▲)壳聚糖–PEGA。虚线表示壳聚糖–PEGA的粘度与粘蛋白(5%)的粘度的总和。图4H呈现了示出合成壳聚糖–PEGA的方案。
图5A-B呈现了藻酸盐-SH的合成方案(图5A;方案1),和藻酸盐-SH-PEGM(PEGM;聚(乙二醇)微球)的合成方案(图5B;方案2)。
图6呈现了15mg/ml:(a)藻酸盐、(b)藻酸盐-SH和(c)藻酸盐-SH-PEGM在25℃下、D2O中的1H NMR光谱。
图7呈现了示出干燥压制的聚合物样品的最大脱离力(MDF)的柱状图。结果是显著不同的(P<0.0002)。
图8呈现了(▲)PEGDM 2%、(■)粘蛋白2%和(●)其混合物的小角度X射线散射(SAXS)曲线。线拟合成模型:PEGDM和如下文对于粘蛋白和混合物描述的方程。
图9呈现了示出藻酸盐-SH-PEGM、粘蛋白和其混合物在37℃下、0.1M PBS中粘度随剪切率变化的图。符号:(◆)藻酸盐-SH-PEGM/粘蛋白混合物,(■)粘蛋白和(▲)藻酸盐-SH-PEGM。
图10A-B呈现了在5%右旋糖(左边照片)中或在0.01M PBS,pH=6.8(右边照片)中在37℃下培育5小时之后的实验观察(图10A)和示出在37℃下脂质体随时间推移部分释放入5%右旋糖溶液或0.01M PBS,pH=6.8的图;(◆)脂质体释放至5%右旋糖,和(■)脂质体释放至0.01M PBS pH=6.8(图10B)。
图11A-C呈现了脂质体随时间推移释放的示例性体系和结果:图11A-B呈现了示出在37℃下脂质体随时间推移从不同藻酸盐水凝胶组成——(◆)1%、(▲)3%-w/v藻酸盐在水凝胶内,(■)1.33%w/v藻酸盐在浓缩的水凝胶内,(x)++1%w/v藻酸盐在高度交联的水凝胶中——部分释放入0.01M PBS,pH=6.8的图(图11A),和在37℃下在模拟的唾液缓冲液,pH=6.8中脂质体随时间推移从具有不同交联剂组成的藻酸盐水凝胶——(◆)与20mMCaCl2交联的藻酸盐水凝胶、(■)与19.5mM CaCl2和0.5mM BaCl2混合物交联的藻酸盐水凝胶、(▲)与19.5mM CaCl2和2mM SrCl2混合物交联的藻酸盐水凝胶、(○)与19.5mM CaCl2和1mM BaCl2交联的藻酸盐水凝胶——的部分释放的图(图11B)。图11C呈现了如本文公开的示例性混合聚合物/脂质体体系的方案。
图12呈现了示出在37℃下脂质体随时间推移从藻酸盐水凝胶部分释放入0.01MPBS,pH=6.8的图。(◆)在水凝胶内高右旋糖浓度的1%w/v藻酸盐,(▲)1%w/v藻酸盐水凝胶-脂质体浓度(0.025M),和(■)在水凝胶内高脂质体浓度(0.033M)的1%w/v藻酸盐。
图13示出脂质体的尺寸分布作为时间函数的图形表示。(◆)在水凝胶内高右旋糖浓度的1%w/v藻酸盐,(▲)1%w/v藻酸盐水凝胶,和(■)在水凝胶内高脂质体浓度的1%w/v藻酸盐,(x)在10mL缓冲液或右旋糖溶液中0.015mmol的脂质体(没有凝胶)。
图14A-E呈现示出在37℃下脂质体随时间推移从不同藻酸盐糊剂——(◆)4%w/v藻酸盐糊剂、(▲)4%w/v藻酸盐-SH糊剂和(■)30%w/v藻酸盐-PEGAc糊剂——部分释放入0.01M PBS,pH=6.8(图14A)的图;和在37℃下从不同藻酸盐糊剂——(◆)3%藻酸盐糊剂、(■)4%藻酸盐糊剂、(▲)5%藻酸盐糊剂——部分释放入模拟的唾液缓冲液,pH=6.8的图。在37℃下脂质体和聚合物链随时间推移部分释放入模拟的唾液缓冲液,pH=6.8,(◆)脂质体释放,(■)聚合物链释放(图14B);3%藻酸盐糊剂(图14C);4%藻酸盐糊剂(图14D);5%藻酸盐糊剂(图14E)(在所有图中使用相同符号)。
图15呈现了示出当在37℃下在10%PBS然后(参见箭头)PBS中搅拌时BSA随时间推移从藻酸盐凝胶制剂释放的图,(◆)藻酸盐制剂中的脂质体BSA,(■)藻酸盐制剂中的游离BSA。黑色箭头示出缓冲液从10%PBS替换为PBS的点。
图16A-C呈现了示出在37℃下脂质体和聚合物链随时间推移部分释放入模拟的唾液缓冲液,pH=6.8的图,(◆)脂质体释放,(■)聚合物链释放。(a)1%壳聚糖糊剂;(b)2%壳聚糖糊剂;(c)3%壳聚糖糊剂。
图17呈现了示出收集的(蓝色;右边缘中的上曲线)100mM脂质体溶液;(红色;右边缘中的中间曲线)含有25mM脂质体的3%藻酸盐水凝胶;(绿色;右边缘中的下曲线)不含脂质体的3%藻酸盐水凝胶的SAXS数据的图。
图18A-B呈现了示出在37℃下脂质体随时间推移从藻酸盐糊剂和交联的藻酸盐糊剂——(■)3%藻酸盐糊剂、(▲)3%Ca+2-Ba+2交联的藻酸盐糊剂——部分释放入模拟的唾液缓冲液,pH=6.8的图(图18A);在37℃下(◆)游离Dox、(■)Dox脂质体随时间推移从3%Ca+2-Ba+2交联的藻酸盐糊剂部分释放入模拟的唾液缓冲液,pH=6.8的图(图18B)。
图19呈现了示出在猪舌头上(◆)3%w/v藻酸盐糊剂;(■)3%w/v交联的藻酸盐糊剂的粘膜粘着评估的图。
图20A-B呈现了示出在空脂质体、BSA、阿霉素、紫杉醇、顺铂(图20A),5-FU和卡铂(图20B)的存在下,在24和48小时之后CAL-27的细胞存活力的柱状图。使用MTT分析测定细胞存活力。在图20、21和27中的每对柱中,左边的那个表示24h和右边的那个表示48h。
图21A-B呈现了示出与游离药物和空脂质体相比,在载药脂质体的存在下,在24和48小时后CAL-27的细胞存活力的柱状图(图21A);和在游离阿霉素和装载入脂质体(400μg/ml),以及游离5-FU和装载入脂质体的存在下的细胞存活力的图(图21A)。细胞存活力使用MTT分析测定。
图22A-E呈现了示出使用流式细胞术表征结合至CAL-27细胞和正常人皮肤成纤维细胞(NHDF)的西妥昔单抗(Cetuxibam)的图:呈现了免疫染色细胞的西妥昔单抗浓度的优化的色谱图(柱状图(bar graph);图22A);结合至口腔癌细胞CAL-27和正常细胞NHDF的西妥昔单抗的荧光强度之间的比较(图22B);也为CAL-27(图22C)和NHDF(图22D)呈现流式细胞术色谱图,和免疫染色CAL-27细胞的西妥昔单抗装载的脂质体的色谱图(图22E)。
图23A-G呈现了蛋白质装载的脂质体被递送至其的癌细胞的共聚焦显微镜图像。使用Hoechst染色细胞核(蓝色)。检查与空脂质体的递送(图23A)和游离sfGFP的递送(图23B)相比sfGFP(绿色)装载的脂质体向SCC 7细胞内的递送;观察到sfGFP装载的脂质体递送入细胞(图23C),如利用亮视场图像也可看到的(图23D)。检查与标记的同种型对照装载的脂质体的递送相比,标记的西妥昔单抗装载的脂质体(蓝绿色)向CAL 27细胞内的递送(图23E);在2小时培育后在膜上(图23F)并且也在过夜培育后在细胞内(图23G)几乎全部观察到西妥昔单抗装载的脂质体的递送。图A-D:比例尺是10μm;图E-G:比例尺是20μm。
图24A-D呈现了使用Franz细胞体系的阿霉素渗透评估。用于实验的顶部舌头层按原样放置在Franz细胞体系的供体细胞上(图24A);完整的Franz细胞体系按原样被制备用于同时测试三个样品的实验(图24B);随时间推移与具有渗透增强剂苯基哌嗪(phenylpiprazin)(PPZ)的游离阿霉素(■)相比游离阿霉素(◆)中的阿霉素渗透率(图24C),和随时间推移与这些具有PPZ的脂质体(■)相比阿霉素装载的脂质体(◆)中的阿霉素渗透率(图24D)。
图25呈现了混合体系的体外效力:在包含空脂质体、顺铂装载的脂质体、5FU装载的脂质体、阿霉素装载的脂质体和游离阿霉素(100μg)的不同藻酸盐糊剂的存在下在24和48小时后CAL-27细胞的细胞存活力。使用分析测定细胞存活力(左柱:24h,右柱:48h)。
图26A-B呈现了示出用于临床前模型的小鼠食物的照片。正常的颗粒状食物(图26A)和基于琼脂的软食物(图26B)。
图27呈现了示出在含有或没有载药脂质体的藻酸盐凝胶制剂的存在下在24和48小时后CAL-27细胞的细胞存活力的柱状图。检查包含阿霉素(400μg/mL)的脂质体。使用MTT分析测定细胞存活力。
具体实施方式
本发明提供了用于跨粘膜递送至少一种活性剂(例如,治疗剂、或诊断剂或其组合)的组合物和方法。
在详细解释本发明的至少一个实施方式之前,应当理解本发明不必将其应用限制于下面的描述中陈述的或实施例所示例的细节。本发明能够包含其他实施方式或能够以各种方式实践或实施。
根据本发明的一些实施方式的方面,提供了包括粘膜粘着剂聚合物和纳米运载体的组合物,其中纳米运载体封装在粘膜粘着剂聚合物内,并且其中纳米运载体包括选自治疗剂和诊断剂的至少一种药剂。
在一些实施方式中,术语“粘膜粘着剂”指的是具有改善对粘液组织的粘着的特征的物质(例如,制剂或基质)。在一些实施方式中,术语“粘膜粘着剂”意思是将粘着至粘液从而延长制剂的驻留的物质。
在一些实施方式中,按总体积计至少0.1%、至少0.2%、至少0.5%、至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%的粘膜粘着剂聚合物被交联。在一些实施方式中,按总体积计至多75%、至多70%、至多65%、至多60%、至多55%、至多50%、至多45%、至多40%、至多35%、至多30%、至多25%、至多20%、至多15%、至多10%的粘膜粘着剂聚合物被交联。
在一些实施方式中,本发明提供为粘膜粘着剂的用于药物和诊断剂(在本文中“药剂”)的任一种的递送载体。载体包括囊泡或运载体比如纳米运载体(例如,脂质体),其封装在具有一种或多种粘膜粘着剂基团或区的聚合物内。纳米运载体可以装载药剂,或者药剂可以以其它方式由纳米运载体携带。可以通过任何方式将药剂并入囊泡内,无论在囊泡的内部或膜中。
在一些实施方式中,“囊泡”和“运载体”是同义的并且指的是具有中空核心或填充有待递送或释放的材料的核心的颗粒。囊泡可以具有球形或其他形状。它们可以具有单层或多层膜。在一些实施方式中,公开的运载体是纳米运载体,比如在大约50纳米至500纳米的范围内。
非限制示例性囊泡是脂质体。在一些实施方式中,脂质体指具有被脂双层(一种或多种)包围的内部水性核心的囊泡,并且被广泛地用作药物运载体。这在很大程度上是由于它们的独特特性,比如良好的生物相容性、低毒性、缺乏免疫体系活化、和并入疏水性和亲水性化合物二者的能力。
在一些实施方式中,将粘膜粘着与脂质体药物递送的优势比如缓释速率组合允许保护药物免受化学和酶促降解,并提高药物生物利用度,从而为非侵入性混合(聚合物/脂质)药物递送载体提供强有力的方法。
药物递送载体可以被用于递送药剂至具有粘膜的身体区域,比如但不限于口腔。例如,为了全身和局部效应二者,递送载体可以被设计用于口、颊、鼻、直肠和阴道途径。
基质、水凝胶和糊剂:
在一些实施方式中,公开的组合物或公开的聚合物材料是粘膜粘着剂基质的形式,其中交联的粘膜粘着剂聚合物限定网络。在一些实施方式中,网络的特征进一步在于内部孔。
在一些实施方式中,一种或多种纳米运载体被截留在网络内,例如在内部孔内。
在一些实施方式中,公开的聚合物材料的特征在于第一表面和第二表面,其中在第一表面中/上的粘膜粘着剂聚合物基本上(例如,按总体积计少于0.01%)不被交联。
在一些实施方式中,第一表面是组织粘着剂,即适合施加在生物学目标例如口腔粘膜的表面上,并且允许以限定速率从其释放治疗剂和/或纳米运载体。
在一些实施方式中,组合物进一步包括封阻剂。在一些实施方式中,封阻剂附接至第二表面。在一些实施方式中,封阻剂适合附接至第二表面。在一些实施方式中,封阻剂适合维持在网络内截留的一种或多种纳米运载体,同时基本上封阻纳米运载体从其穿过。即,通常地,封阻剂将起物理地封阻网络的至少一部分从而抑制纳米运载体或治疗剂从其通过的功能。对于外用递送,封阻剂将通常被选择以提供对活性物质和/或纳米运载体从基质比如到口腔扩散的基本上恒定的抑制。
在一些实施方式中,内部孔的平均直径比一种或多种纳米运载体的平均或中值直径小至少5%、至少10%、至少20%、或至少30%。
在一些实施方式中,封阻剂选自聚合物和非聚合物材料。
在一些实施方式中,公开的组合物或公开的聚合物材料是水凝胶的形式。
如本文所使用,术语“水凝胶”指的是包含大约50%、或大约80%和高达99.9%(按质量计)的水的三维纤维网络。水凝胶可以被视为主要为水的材料,还表现的像固体或半固体,这是由于液体内的三维交联的网络由天然和/或合成聚合物链制成。在一些实施方式中,水凝胶可以包含在103至106gr/摩尔范围内的不同分子量的聚合物链和可以起源于单体、低聚物、嵌段-聚合物单元的通过化学键相互连接(交联)的化学组分。
在一些实施方式中,术语“化学键”指的是共价键。在一些实施方式中,术语“化学键”指的是氢键。在一些实施方式中,术语“化学键”指的是离子键、复合键或金属键的一种或多种。
如本文所使用,术语“聚合物”或其任何语法衍生词描述由多个彼此共价连接的重复结构单元(单体单元)组成的有机物质。
在本发明中使用的聚合物可以是具有一种或多种其它单体的共聚物,除非它们对聚合物的物理化学性质没有不期望的作用,并且还包括通过适合的交联剂交联的聚合物。当聚合物与按摩尔计不多于30%的其它单体(一种或多种)共聚时,聚合物的物理化学性质不受影响,并且因此这种共聚物可以用于本发明。
在一些实施方式中,聚合物选自非天然聚合物。在一些实施方式中,聚合物选自天然聚合物。
在一些实施方式中,聚合物是选自多糖的亲水性或水可膨胀的凝胶型聚合物材料。
例如,在一些实施方式中,聚合物是非限制性地选自下列的材料:果胶、壳聚糖、藻酸盐、纤维素或其任何衍生物。
在一些实施方式中,聚合物非限制性地选自聚乙烯醇、聚乙二醇、和聚丙烯乙烯基吡咯烷酮、或其任何衍生物。
在一些实施方式中,聚合物是可生物降解的。术语“可生物降解的”描述在生理学和/或环境条件下可以分解为分解产物的物质。这些生理学和/或环境条件包括例如水解作用(经由水解分裂分解)、酶催化(酶促降解)和机械相互作用。该术语通常指在这些条件下分解的物质使得例如50重量百分比的物质在短于一年的时期内分解。
如在本发明的实施方式的背景下使用的术语“可生物降解的”也涵盖术语“可生物吸收的”,其描述这样的物质:其在生理学条件下分解为分解产物,其经历生物吸收再进入宿主有机体,即成为宿主有机体的生物化学体系的代谢物。
本发明的聚合物可以包括生物稳定聚合物和/或可生物降解的聚合物的组合。
在一些实施方式中,聚合物链通过离子相互连接(交联)。在一些实施方式中,聚合物链通过钙离子相互连接。在一些实施方式中,聚合物链通过钡离子相互连接。在一些实施方式中,聚合物链通过锶离子相互连接。在一些实施方式中,聚合物链通过上述离子的任意组合相互连接。交联剂(例如,对于藻酸盐)的其他非限制性实例选自三聚磷酸钠、磷酰氯或羧酸。在一些实施方式中,聚合物链通过治疗上可接受的交联剂比如离子相互连接。
在一些实施方式中,钡离子、钙离子或其任意组合处于限定的浓度,从而允许脂质体(一种或多种)受控地释放至介质,如下文进一步示例的。
在一些实施方式中,离子(例如钡或钙)处于例如0、0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.2、1.4或1.5的浓度(以mM计),包括在其间的任何值和范围。
在一些实施方式中,“交联的”和/或“交联”和其任何语法衍生词通常指化学过程或其相应的产物,其中聚合物分子的两条链通过由元素、基团或化合物构成的桥(一个或多个)(其被称为“交联剂”,也被称为“交联试剂”)附接,该桥通过基础化学(primarychemical)接合链的某些碳原子。
在一些实施方式中,交联剂选自戊二醛(gluteraldehyde)、甲醛、苯醌、表氯醇(例如,对于壳聚糖或藻酸盐)。
在示例性实施方式中,交联剂是京尼平(genipin)。
在一些实施方式中,大分子的特征在于期望的摩擦力和/或亲水性,其适合口腔中的表面性质,例如粘膜粘着。“适合表面性质”意思是糊剂形式或水凝胶形式的聚合物粘着至粘膜,例如通过聚合官能团和粘蛋白糖蛋白的链间桥的形成。如本文所使用,术语“糊剂”指的是粘稠液体。在一些实施方式中,糊剂中的交联百分比小于例如1%、0.5%、或0.1%。
因此,在一些实施方式中,公开的大分子是粘膜粘着剂聚合物。
在一些实施方式中,水凝胶(或糊剂)包括1、2、3、4或5个区,每个区的特征在于下列的一种或多种:具有能够以期望速率保持(beholding)和释放脂质体的聚合物基质;或充当阻止脂质体从水凝胶渗漏至组织的外部密封层。
在一些实施方式中,大分子包括丙烯酸化聚合物。在一些实施方式中,公开的大分子包括明胶。在一些实施方式中,大分子包括藻酸盐。在一些实施方式中,大分子包括藻酸盐甲基丙烯酸酯。在一些实施方式中,大分子包括壳聚糖或其任何衍生物。
在一些实施方式中,大分子包括壳聚糖甲基丙烯酸酯。在一些实施方式中,大分子包括乙二醇壳聚糖。在一些实施方式中,大分子包括硫醇改性的壳聚糖。在一些实施方式中,大分子包括乙二醇壳聚糖甲基丙烯酸酯。在一些实施方式中,大分子包括透明质酸。在一些实施方式中,大分子包括透明质酸甲基丙烯酸酯。在一些实施方式中,大分子包括非交联的天然或合成聚合物链等。进一步非限制性示例性大分子包括二丙烯酸聚乙二醇酯(任选地缀合至例如藻酸盐)、果胶、壳聚糖或任何其他亲水性聚合物。在一些实施方式中,大分子是亲水性聚合物,每种具有至少一个不饱和末端或侧基。
在一些实施方式中,大分子包括限定比的大分子(藻酸盐)和离子(例如,钙离子)。在一些实施方式中,Ca2+:藻酸盐的比选自300:1、252:1、200:1、100:1或50:1,包括在其间的任何值和比。
在一些实施方式中,公开的组合物包括(脂质体:聚合物)的比为400:1、350:1、300:1、250:1、200:1、150:1或100:1的脂质体和大分子(非脂质体聚合物),包括在其间的任何值和范围。
在一些实施方式中,公开的组合物包括浓度为0.25、0.5、0.75、1、1.25或1.5(w/v%)的大分子(非脂质体聚合物),包括在其间的任何值和范围。
在一些实施方式中,这类非交联的添加剂的量是小的,并且例如在1ml水凝胶形成前驱体溶液中不超过100mg。
在一些实施方式中,聚合物组合物是糊剂(非水凝胶结构)的形式,即粘性溶液或悬浮液的形式。
术语“粘性溶液或悬浮液”用于描述根据本发明的聚合物的溶液或悬浮液,其中溶液具有大于大约1厘泊单位并且小于大约500,000厘泊单位的粘度。
在接近粘度范围的高端的粘度下的根据本发明的聚合物的粘性溶液或悬浮液不能与在粘度范围的低端下的凝胶区分。
在一些实施方式中,糊剂基本上没有交联键。
在一些实施方式中,糊剂或水凝胶的特征在于期望的“硬度”性质。示例性硬度性质是压痕负载变形(indention load deflection)(ILD)或压痕力变形(IFD)并且例如根据ASTM D-3574测量。
在一些实施方式中,糊剂包括比(交联剂与大分子(非脂质体聚合物))为100:1、75:1、50:1或25:1的交联剂(例如离子),包括在其间的任何值和范围。
在一些实施方式中,糊剂包括比(脂质体与大分子(非脂质体聚合物))为800:1、750:1、700:1、650:1、600:1、550:1或500:1的脂质体,包括在其间的任何值和范围。
在一些实施方式中,糊剂包括浓度为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(w/v%)的大分子(一种或多种)(非脂质体聚合物),包括在其间的任何值和范围。
在一些实施方式中,水凝胶/糊剂分散在液体中。在一些实施方式中,液体进一步包括稳定剂从而允许水凝胶处于膨胀形式。在一些实施方式中,液体是水。在一些实施方式中,液体的特征在于限定的pH。在一些实施方式中,限定的pH范围是酸性范围,即小于7,例如5、6、6.9,包括在其间的任何值。在一些实施方式中,限定的pH的范围是大约7。
治疗剂和诊断剂
在一些实施方式中,组合物进一步包括活性剂比如治疗剂或诊断剂(例如,标记剂)。在一些实施方式中,药剂附接至运载体(例如,脂质体)和/或封装在运载体(例如,脂质体)内。
如本文所使用,短语“治疗活性剂”描述化学物质,当施用至对象时其展现治疗活性。如本文所使用,短语“生物学活性剂”或“生物活性剂”描述化学物质,其在生物体中展现生物学或生理学活性。
如本文所使用,“治疗有效量”或“有效的量”指的是有效实现期望的治疗结果必需的剂量和时间段的量。治疗剂的治疗有效量将取决于紊乱或病症的性质和具体药剂,并且可以由本领域技术人员已知的标准临床技术确定。
如本文所使用,短语“标记剂”指的是可检测部分或探针并且包括例如发色团、荧光化合物、磷光化合物、重金属团簇和放射性标记化合物,以及任何其他已知的可检测部分。还包括造影剂,例如磁共振成像(MRI)造影剂、计算机断层摄影术(CT)造影剂、单光子发射计算机断层(SPECT)造影剂、正电子发射断层摄影术(PET)造影剂、生物发光(BL)造影剂、光学造影剂、X射线造影剂和超声造影剂。
短语“放射性剂”描述通过发射离子化颗粒和辐射损失能量(衰变)的物质(即放射性核素和放射性同位素)。当物质衰变时,其存在可以通过检测由其发射的辐射测定。出于这些目的,放射性衰变的特别有用的类型是正电子发射。示例性放射性剂包括99mTc、18F、131I和125I。
可以有益地用于本发明的实施方式的治疗活性剂的非限制性实例非限制性地包括下列的一种或多种:激动剂、氨基酸剂、镇痛剂、拮抗剂、抗生素剂、抗体剂、抗抑郁剂、抗原剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗炎药、抗代谢剂、抗菌剂、抗氧化剂、抗增殖药、反义剂、化疗药、辅因子、细胞因子、药物、酶、生长因子、肝素、激素、免疫球蛋白、抑制剂、配体、核酸、寡核苷酸、肽、磷脂、前列腺素、蛋白质、毒素、维生素和其任意组合。
包含在本发明的囊泡中的活性剂包括可用于口腔疾病、牙齿疾病以及全身性疾病的所有药物,例如镇痛药和抗炎剂(例如吲哚美辛、布洛芬)、口腔消毒剂(例如盐酸洗必泰、己基间苯二酚(hexylresorcine))、酶(例如氯化溶菌酶、葡聚糖酶、激肽释放酶)、冠状血管扩张药(例如硝酸甘油、硝酸异山梨酯、硝苯地平)、止喘药(例如色甘酸二钠)、抗生素(例如青霉素、红霉素)、化疗药物(chemothera-peutics)(例如磺胺噻唑、呋喃西林)、局部麻醉剂(例如苯佐卡因)、强心剂(例如洋地黄、地高辛)、镇咳剂或祛痰剂(例如磷酸可待因、盐酸异丙肾上腺素)、影响消化器官的药剂(例如水溶性甘菊蓝(甘菊蓝磺酸钠)、维生素U)、抗组胺剂(例如盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏)、抗炎类甾醇(例如泼尼松龙、去炎松(triamci-nolone))、抗真菌剂(例如咪康唑(miconazoel)、制霉菌素和两性霉素)、止血剂、性激素、镇静剂、抗肿瘤剂,等。
在一些实施方式中,治疗活性剂是抗癌药物。如本文所使用的术语“癌症”指的是由致癌转化细胞的增殖引起的疾病或紊乱。可以根据本发明的方法治疗的具体癌症的实例包括口腔癌,比如口腔鳞状细胞癌和口咽癌。
如本文所使用,短语“抗癌剂”或“抗癌药物”描述治疗活性剂,其直接或间接杀死癌细胞或直接或间接抑制、停止或减少癌细胞的增殖。抗癌剂包括导致细胞死亡的那些和抑制细胞生长、增殖和/或分化的那些。在一些实施方式中,抗癌剂是针对某些类型的癌细胞选择性地有毒的,但是不影响或较少影响正常细胞。在一些实施方式中,抗癌剂是细胞毒性剂。
商业上可获得的用于治疗口腔和口咽的癌症的抗癌剂的非限制性实例包括:顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)、紫杉醇、多西紫杉醇、氨甲喋呤、异环磷酰胺和博莱霉素。
在一些实施方式中,活性剂非限制性地选自氯仿、右旋糖、氰基丙烯酸酯胶、L-谷氨酰胺、青霉素、链霉素、胰蛋白酶、EDTA和阿霉素。
术语“癌症”和“肿瘤”在本文中可被互换地用于描述其中一组细胞展现不受控制的生长(超出正常限制的分裂)的一类疾病。术语“癌症”涵盖恶性和良性肿瘤以及由原发性或继发性肿瘤演变的疾病病症。术语“恶性肿瘤”描述如此肿瘤:其生长不是自限性的,能够侵入邻近组织,并且能够传播到远端组织(转移)。术语“良性肿瘤”描述非恶性的肿瘤(即,不以无限制、攻击性方式生长,不侵入周围组织,并且不转移)。术语“原发性肿瘤”描述在其首次出现的原始部位处的肿瘤。术语“继发性肿瘤”描述从其原始(原发性)生长部位传播到靠近或远离原发性部位的另一个部位的肿瘤。
如本文所使用,术语“唾液”指的是口腔流体,其通常由来自多种来源(例如,腮腺、下颌下、舌下、附腺、齿龈粘膜和颊粘膜)的分泌物的组合组成。
当聚合物/脂质体组合物在也要求治疗活性剂的局部增强效果的应用中使用时,组合的摩擦减少和治疗效果是特别有利的。
活性剂从水凝胶的释放速率尤其通过聚合物链的化学组成、“交联度”(链之间的相互连接的键的数目)、水性介质含量和组成、以及温度来控制。
运载体
在一些实施方式中,本发明提供了纳米颗粒和脂质体膜形式的运载体。在一些实施方式中,运载体是囊泡的形式,使得运载的材料(治疗剂或诊断剂)在内部核心内。在一些实施方式中,至少一种运载体是基于脂质的颗粒。在另一个实施方式中,基于脂质的颗粒是脂质体。在另一个实施方式中,至少一种运载体是胶粒。
在一些实施方式中,至少一种运载体是囊泡的形式,使得运载的材料与运载的材料在有或没有另外的药剂比如聚合物、蛋白质或盐的情况下形成复合物/微粒。在一些实施方式中,至少一种运载体形成树枝状结构,其中组分被缀合至聚合物骨架或者经由范德瓦尔斯或疏水相互作用复合。
如本文所描述,脂质体在本领域中已知为由基本上球形脂双层构成的人工囊泡,该基本上球形的脂双层通常但非排外性地包括磷脂、固醇例如胆固醇、以及其他脂质。
遍及本文,“脂质体”指的是一种或多种脂质体。
在一些实施方式中,脂质体的特征在于适合的包装参数(packing parameter)。如本文和本领域中所使用,包装参数是给定脂质组成的相对量度,并且取决于因素比如脂质头部基团与脂质烃链之间的大小关系、电荷和稳定剂比如胆固醇的存在。还应当注意,包装参数可以不是恒定的。在一些实施方式中,该参数取决于各种条件,其每种影响疏水链的体积、亲水性头部基团的横截面积和疏水链的长度。因素可以影响这些,包括但不限于溶剂的性质、溶剂温度和溶剂的离子强度。
在一些实施方式中,适合的包装参数在0.3至1的范围内,例如0.3、0.5、0.7、0.9或1,包括在其间的任何值和范围。
在一些实施方式中,脂质体的特征在于期望的表面电荷——阴离子表面电荷或阳离子表面电荷,如下文所描述的。
不受任何具体理论的束缚,在此说明使用在水凝胶中分散的脂质体而非使用在液体悬浮液中的脂质体是有利的,因为其在水凝胶内提供大量(a reservoir of)脂质体,提供在其中封装的脂质体和物质从公开的组合物到靶向区域的期望释放曲线(例如,控释)。
不受任何具体理论的束缚,表明在水凝胶中并入脂质体的微结构效应可以导致脂质体遍及水凝胶体积分布。
在一些实施方式中,脂质体基本上均匀地以单一脂质体形式或以脂质体的团簇的形式分布在水凝胶中。
在一些实施方式中,脂质体通过水凝胶基质中的化学键物理地或静电地保持。
在一些实施方式中,公开的水凝胶保持不同类型的脂质体。在一些实施方式中,“不同类型”意思指的是封装不同活性剂(例如药物)的脂质体。在一些实施方式中,“不同类型”指的是具有不同结构和配置的脂质体。
在一些实施方式中,脂质体缀合在其表面上连接至水凝胶的部分。在一些实施方式中,“缀合”意思是脂质体的一些骨架单元具有与其附接的部分。
在一些实施方式中,脂质体包括在其至少一个表面上的靶向部分。靶向部分是本领域中已知与细胞缔合的部分。这可以例如通过利用亲脂性部分插入改性靶向部分以允许插入期望细胞膜或外部组织或与期望细胞膜或外部组织缔合来实现。在一些实施方式中,“期望的细胞膜”意思指的是病理性细胞的膜。
外部组织的非限制性实例包括皮肤、胃肠道、口腔、肛门等。
在一些实施方式中,靶向部分可以包含促进其分离、固定、识别或检测的标签。
在一些实施方式中,脂质体的浓度范围可以是从大约20mM至200mM、或从大约30mM至150mM、或从大约40mM至120mM、从大约50mM至100mM。
要指出,一般而言,具有小直径的脂质体具有赋予双层组成部分不对称分布的高曲率半径。而且,小脂质体在每摩尔脂质的水性空间的封装方面被限制。因而,具有小直径的脂质体可以展现较不稳定的球形结构。相对不稳定的脂质体可以是不利的,尤其是当施加高负载时,或者在其中脂质体分解期望的实施方式中可以是有利的。
在一些实施方式中,脂质体是纳米级的。在一些实施方式中,本文描述的脂质体的大小代表多个脂质体的平均或中值大小。
在一些实施方式中,至少例如50%、60%、70%、80%、90%或95%(包括在其间的任何值)的脂质体的平均或中值大小范围从大约50纳米至500纳米,或在其他实施方式中,从100nm至300nm。
在一些实施方式中,多个脂质体具有均匀大小。“均匀大小”意思指的是在小于例如60%、50%、40%、30%、20%、10%的范围(包括在其间的任何值)内变化的脂质体的直径大小分布。
脂质体大小分布可以通过本领域中已知的任何方法测量(例如,动态光散射;DLS)。
在一些实施方式中,遍及水凝胶体积分散的脂质体的大小是大约50nm、大约50nm、大约60nm、大约70nm、大约80nm、大约90nm、大约100nm、大约150nm、大约200nm、大约250nm、大约300nm、大约400nm、或大约500nm的直径,包括在其间的任何值和范围。
在一些实施方式中,此处和遍及本文陈述的脂质体的大小指的是在糊剂或水凝剂的网络中凝胶化和并入脂质体不久前测量的大小。在一些实施方式中,一旦被截留在水凝胶的网络中,脂质体不改变它们的大小。
在一些实施方式中,并入水凝胶的脂质体由至少一种磷脂或胆固醇构成。
在一些实施方式中,可以制备脂质体使得脂双层包括稳定化组分、表面改变组分和结构改变组分。
在一些实施方式中,脂质体封装或并入它们的脂双层,或与下面描述的另外的活性剂组合使用。该另外的药剂可以在脂质体的制备中使用。在一些实施方式中,这些另外的药剂可以是聚合物、胆固醇、脂质体稳定化剂和/或活性剂,而活性剂可以是标记剂、生物活性剂或治疗活性剂。在一些实施方式中,另外的药剂可以起到上述功能中的一种、两种或所有三种。
在一些实施方式中,脂质体(一种或多种)封装各种因子、溶质、化合物、大分子、遗传编码材料、药物和许多其他化学实体,如下文进一步描述的。这些化学实体,不管是并入脂双层中还是封装在脂质体内,可以在脂质体的大小和稳定性方面影响其结构,可以影响脂质体与其他化学实体的反应性。
将期望的实体并入脂质体的过程通常被称为“装载”(Lasic,et al.,FEBS Lett.,312:255-258,1992)。并入脂质体的治疗剂/诊断剂可以完全地或部分地位于脂质体的内部空间中,脂质体的双层膜内。将药剂并入脂质体在本文中也被称为“封装”,其中药剂完全地包含在脂质体的内部空间内。通常,对于药剂在运载体(例如脂质体)内的封装,不需要化学键,比如药剂与运载体之间的共价键。将药剂并入转移载体比如脂质体的目的通常是为了保护药剂免受可能包含降解该药剂的酶或化学品(例如核酸)的环境和/或引起药剂的快速排泄的体系或受体的影响。因此,在本发明的优选实施方式中,选择的转移载体能够增强治疗剂和核酸分子以及任选地其中包含的标签的稳定性。脂质体可以允许封装的药剂到达靶细胞和/或可以优先地允许封装的药剂到达靶细胞,或者可选地限制药剂递送至其他不期望的靶部位或细胞。
在一些实施方式中,制备脂质体转移载体以封装一种或多种期望的药剂,使得组合物表现高转染效率和增强的稳定性。在脂质体可以促进核酸引入靶细胞的同时,添加聚阳离子(例如,聚L-赖氨酸和鱼精蛋白)作为共聚物可以在多个细胞系中在体外和体内二者促进数种类型的阳离子脂质体的转染效率,并且在一些情况下使数种类型的阳离子脂质体的转染效率显著地增强2-28倍。
在另一个实施方式中,至少一种运载体是纳米脂质体或脂质纳米颗粒。纳米脂质体能够通过改善生物活性剂的溶解度和生物利用度、体外和体内稳定性、以及阻止它们与其他分子的不需要的相互作用来增强生物活性剂的性能。纳米脂质体的另一种优势是细胞特异性靶向——其是获得在靶细胞中最佳治疗效果需要的药物浓度的先决条件,同时最小化对健康细胞和组织的副作用。
如本文所使用,短语“脂质纳米颗粒”指的是包括一种或多种脂质(例如,阳离子脂质、非阳离子脂质和PEG改性的脂质(例如,通过共价键))的转移载体。优选地,脂质纳米颗粒被配制以递送一种或多种药剂至一种或多种靶细胞。适合的脂质的实例包括例如磷脂酰化合物(例如磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘脂类、脑苷脂类和神经节苷脂类)。使用聚合物作为转移载体也是预期的,无论单独还是与其他转移载体组合。适合的聚合物可以包括例如聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚丙交酯、聚丙交酯-聚乙交酯共聚物、聚己酸内酯、葡聚糖、白蛋白、明胶、藻酸盐、胶原蛋白、壳聚糖、环糊精、树枝状大分子和聚乙烯亚胺。在一个实施方式中,基于其促进核酸转染至靶细胞的能力选择转移载体。
本发明预期使用脂质纳米颗粒作为包括阳离子脂质的转移载体以封装核酸和/或增强核酸递送入靶细胞。如本文所使用,短语“阳离子脂质”指的是在选择的pH比如生理学pH下携带净正电荷的多个脂质种类的任一种。预期的脂质纳米颗粒可以通过包括采用一种或多种阳离子脂质、非阳离子脂质和PEG改性的脂质的不同比率的多组分脂质混合物制备。文献中已经描述了数种阳离子脂质,其中一些是商业上可获得的。
用于本发明的组合物和方法的适合的阳离子脂质包括在国际专利公布WO 2010/053572中描述的那些,其通过引用被并入本文。在某些实施方式中,本发明的组合物和方法采用包括可电离的阳离子脂质的脂质纳米颗粒。在一些实施方式中,使用阳离子脂质N-[1-(2,3-二油烯基氧)丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵或“DOTMA”(美国专利号4,897,355)。DOTMA可以单独配制或可以与中性脂质、二油酰基磷脂酰-乙醇胺或“DOPE”或其它阳离子或非阳离子脂质组合为脂质体转移载体或脂质纳米颗粒,并且这些脂质体可以用于增强核酸递送入靶细胞。其它适合的阳离子脂质包括例如5-羧基精胺基甘氨酸双十八烷基酰胺或“DOGS”、2,3-二油烯基氧-N-[2(精胺-甲酰胺基(carboxamido))乙基]-N,N-二甲基-1-丙烷铵(pr-opanaminium)或“DOSPA”(美国专利号5,171,678;美国专利号5,334,761)、1,2-二油酰基-3-二甲基铵-丙烷或“DODAP”、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷或“DOTAP”。预期的阳离子脂质还包括1,2-二硬脂酰氧-N,N-二甲基-3-氨基丙烷或“DSDMA”、1,2-二油烯基氧-N,N-二甲基-3-氨基丙烷或“DODMA”、1,2-二亚油醇氧(dilinoleyloxy)-N,N-二甲基-3-氨基丙烷或“DLinDMA”、1,2-二亚油烯基氧(dilinolenyloxy)-N,N-二甲基-3-氨基丙烷或“DLenDMA”、N-二油烯基-N,N-二甲基氯化铵或“DODAC”、N,N-二硬脂酰-N,N-二甲基溴化铵或“DDAB”、N-(1,2-二肉豆蔻基氧丙-3-基)-N,N-二甲基-N-羟乙基溴化铵或“DMRIE”、3-二甲基氨基-2-(胆甾-5-烯-3-β-氧丁-4-氧)-1-(顺,顺-9,12-十八烷二烯氧)丙烷或“CLinDMA”、2-[5'-(胆甾-5-烯-3-β-氧)-3'-氧杂戊氧基)-3-二甲基-1-(顺,顺-9',1-2'-十八烷二烯氧)丙烷或“CpLinDMA”、N,N-二甲基-3,4-二油烯基氧苄胺或“DMOBA”、1,2-N,N'-二油烯基氨基甲酰基-3-二甲基氨基丙烷或“DOcarbDAP”、2,3-二亚油酰基氧-N,N-二甲基丙基氨基或“DLinDAP”、1,2-N,N'-二亚油醇氨基甲酰基-3-二甲基氨基丙烷或“DLincarbDAP”、1,2-二亚油酰基氨基甲酰基-3-二甲基氨基丙烷或“DLinCDAP”、2,2-二亚油醇-4-二甲基氨基甲基-[1,3]-二氧戊环或“DLin-K-DMA”、2,2-二亚油醇-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环或“DLin-K-XTC2-DMA”、和2-(2,2-二((9Z,12Z)-十八烷-9,12-二烯-1-基)-1,3-二氧戊环-4-基)-N,N-二甲基乙胺(DLin-KC2-DMA))(参见WO 2010/042877;Semple et al.,Nature Biotech.28:172-176(2010)),或其混合物。(Heyes,J.,et al.,JControlled Release 107:276-287(2005);Morrissey,D V.,et al.,Nat.Biotechnol.23(8):1003-1007(2005);PCT公布WO2005/121348A1)。
本发明也预期使用基于胆固醇的阳离子脂质。这些基于胆固醇的阳离子脂质可以单独地使用或与其他阳离子或非阳离子脂质组合使用。适合的基于胆固醇的阳离子脂质包括,例如,DC-Chol(N,N-二甲基-N-乙基甲酰胺基胆固醇)、1,4-双(3-N-油烯基氨基-丙基)哌嗪(Gao,et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991);Wolf etal.BioTechniques 23,139(1997);美国专利号5,744,335)、或ICE。
另外,增强转染效率的数种试剂是商业上可获得的。适合的实例包括LIPOFECTIN(DOTMA:DOPE)(Invitrogen,Carlsbad,Calif.)、LIPOFECTAMINE(DOSPA:DOPE)(Invitrogen)、LIPOFECTAMINE2000.(Invitrogen)、FUGENE、TRANSFECTAM(DOGS)、和EFFECTENE。
还预期阳离子脂质,比如基于二烷基氨基的、基于咪唑的和基于胍盐的脂质。例如,某些实施方式涉及包括一种或多种基于咪唑的阳离子脂质的组合物。
在一些实施方式中,一种或多种纳米运载体进一步包括与其附接的偶联剂。偶联剂的这种分子可以从脂质体表面延伸或者是脂质体脂质的完整部分。在一些实施方式中,偶联剂来源于聚乙二醇(PEG)。本发明也预期聚乙二醇(PEG)改性的磷脂和衍生化的脂质比如衍生化的神经酰胺(PEG-CER),包括N-辛酰基-鞘氨醇-1-[琥珀酰(甲氧基聚乙二醇)-2000](C8PEG-2000神经酰胺)的使用,单独地或优选地与包括转移载体(例如,脂质纳米颗粒)的其他脂质组合在一起。
这些偶联剂的添加可以允许基质内纳米颗粒运载体的均化,防止复杂的聚集并且还可以提供用于增加循环寿命和增加药剂递送至靶细胞的手段,或者它们可以被选择以快速地在体内条件下交换出基质。
在一些实施方式中,“均化”的意思是公开的基质的例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、或至少60%的体积中的纳米运载体的浓度变化在小于±20%内。
特别有用的可交换的脂质是具有较短酰基链(例如,C14或C18)的PEG-神经酰胺。本发明的PEG改性的磷脂和衍生化的脂质可以包括摩尔比从大约0%至大约20%、从大约0.5%至大约20%、从大约1%至大约15%、从大约4%至大约10%、或大约2%的存在于脂质体转移载体的总脂质。
在一些实施方式中,至少0.5%、至少1%、至少10%或至少20%的纳米运载体经由偶联剂连接至粘膜粘着剂聚合物。
在一些实施方式中,术语“连接”、“偶联”或其任何其他语法衍生词意思是指纳米运载体(脂质体)与基质之间的共价键,例如通过在脂质体表面上的胺基或羧基——其共价地结合凝胶。
在一些实施方式中,这些术语指脂质体与基质之间的非共价(“物理”)键(例如,但不限于氢键),例如经由与PEG的氢键。
本发明还预期使用非阳离子脂质。如本文所使用,短语“非阳离子脂质”指任何中性、两性或阴离子脂质。如本文所使用,短语“阴离子脂质”指在选择的pH比如生理学pH下携带净负电荷的多个脂质种类的任一种。非阳离子脂质包括但不限于二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰基油酰基-磷脂酰乙醇胺(POPE)、二油酰基-磷脂酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1-羧酸盐(DOPE-mal)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰基磷酸乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰-磷脂酰-乙醇胺(DSPE)、16-O-单甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反式PE、1-硬脂酰-2-油酰基-磷脂酰乙醇胺(SOPE)、2-二肉豆蔻酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、氢化的大豆磷脂酰胆碱、胆固醇、或其混合物。这类非阳离子脂质可以单独地使用,但是优选地与其他赋形剂例如阳离子脂质组合使用。当与阳离子脂质组合使用时,非阳离子脂质可以包括摩尔比5%至大约90%、或优选地大约10%至大约70%的存在于转移载体中的总脂质。
在一些实施方式中,通过组合多种脂质和/或聚合物组分制备转移载体(例如,脂质纳米颗粒)。包括脂质纳米颗粒的阳离子脂质、非阳离子脂质和/或PEG改性的脂质,以及这些脂质彼此的相对摩尔比的选择基于选择的脂质(一种或多种)的特性、预期靶细胞的性质和待递送的药剂的特性。另外的注意事项包括例如烷基链的饱和度,以及选择的脂质(一种或多种)的大小、电荷、pH、pKa、促融合性(fusogenicity)和毒性。
用于本发明的组合物的脂质体转移载体可以通过本领域目前已知的各种技术制备。多层囊泡(MLV)可以通过常规技术制备,例如通过将脂质溶解在适合的溶剂中来将选择的脂质沉积在适合的容器或器皿的内侧壁上,然后蒸发溶剂以在器皿的内侧上留下薄膜或通过喷雾干燥。然后可以将水相添加至器皿,伴随导致MLV形成的涡旋运动。单层囊泡(ULV)然后可以通过多层囊泡的均化、超声处理或挤出形成。另外,单层囊泡可以通过清洁剂去除技术形成。
在某些实施方式中,本发明的脂质体包括限定比率的DMPC:胆固醇。在某些实施方式中,本发明的脂质体包括分别为例如从80:20至70:30或从60:40至70:30的比率的DMPC:胆固醇。在某些实施方式中,本发明的脂质体包括分别为80:20、75:25、70:30、65:35或60:40的比率的DMPC:胆固醇,包括在其间的任何值和范围。
在某些实施方式中,本发明的脂质体包括聚乙二醇(PEG)。在某些实施方式中,本发明的脂质体包括限定比率的DMPC:胆固醇:PEG。在某些实施方式中,本发明的脂质体包括分别为从55:40:5至65:30:5的比率的DMPC:胆固醇:PEG。在某些实施方式中,本发明的脂质体包括分别为55:40:5、60:35:5或55:30:5的比率的DMPC:胆固醇:PEG,包括在其间的任何值和范围。
在某些实施方式中,本发明的脂质体包括限定比率的氢化的大豆磷脂酰胆碱(HSPC):胆固醇:PEG。在某些实施方式中,本发明的脂质体包括分别为65:30:5的比率的HSPC:胆固醇:PEG。在某些实施方式中,本发明的脂质体包括分别为55:40:5、60:35:5或55:30:5的比率的HSPC:胆固醇:PEG,包括在其间的任何值和范围。
在某些实施方式中,本发明的组合物可以装载有诊断放射性核素、荧光材料或在体外和体外应用二者中都可检测的其他材料。
在一些实施方式中,本发明的纳米颗粒运载体使用适合于供应颗粒的高通量合成和标记的在线微流体装置由脂质制造。这些制造方法在本领域中是已知的,例如Jahn etal.,2007,Langmuir 23,6289-6293。通常,制造供应治疗有效负载的适合大小的颗粒。
化学剂可以被装载入稳定的HSPC颗粒,例如如通过Schroeder et al.,2007,Langmuir 23,4019-4025示出的。可以在‘生产蛋白质的纳米颗粒’内合成生物治疗剂(蛋白质/RNA)。在一些实施方式中,合成纳米颗粒在靶位点处可控制地引起合成蛋白质和RNA,如在Schroeder,A.et al.Nano Lett 12,2685–2689,(2012)中所示出的。这些纳米颗粒由填充有负责转录和翻译的分子机器(包括利用对光不稳定的保护基团笼蔽的氨基酸、核糖体和DNA)的脂质囊泡构成。颗粒充当能够生产RNA/蛋白质的纳米工厂。在体外和体内,蛋白质/RNA合成在空间和时间上可以是可控制的,并且可以通过在毫秒的时间量程内照明微米级组织区域开始。因此,该平台可以被用于筛选RNA(Png et al.2012 Nature 481,190-194)和蛋白质的活性,例如抗癌活性。
缓释制剂
在另一个实施方式中,本发明的缓释制剂的特征在于其容易地粘着至口腔中的粘膜并且该粘着维持长时间段,例如持续0.1至24小时。另外,其可以保持在口腔内而不脱落,即使通过常规口腔动作比如饮水、抽烟、进食和说话。
在一些实施方式中,可以将制品(例如,以水凝胶或糊剂的形式)喷射在期望的组织表面上。
在一些实施方式中,脂质体的释放速率取决于例如水凝胶的侵蚀。
在一些实施方式中,当脂质体保持在水凝胶基质内时,脂质体释放封装的活性剂。在一些实施方式中,当脂质体从水凝胶基质释放时,脂质体释放封装的活性剂。
在另一个实施方式中,本发明的缓释制品的特征在于通过唾液使形成的制品膨胀变软,并且因此,其不给予应用该制品的人任何异常感觉。
在另一个实施方式中,本发明的缓释制品的特征在于活性成分的释放可以根据基础材料的粘度而持续。
在另一个实施方式中,本发明的缓释制品的特征在于当其被制备时,每个制品的剂量被预先固定,并且因此,在每次应用中不存在剂量差别(与膏剂不同)。
在另一个实施方式中,本发明的缓释制品的特征在于制品的粘着和缓释性质可以通过适当地控制成分来控制,如下文描述的。
本发明的组合物和制剂可以进一步包括添加剂比如润滑剂、粘合剂、赋形剂、增味剂和调味品。本发明中使用的润滑剂包括例如滑石、硬脂酸和其盐、蜡等;粘合剂包括例如淀粉、糊精、黄芪胶、明胶、羟丙基纤维素等;赋形剂包括例如淀粉、结晶纤维素、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、无水磷酸钙等;和增味剂和调味品包括例如柠檬酸、富马酸、酒石酸、甲醇、柑橘类水果的增味剂等。除了聚合物之外的这些添加剂以基于制品的总重量不超过40重量%、优选地不超过20重量%的量并入,以便于避免本制品的缓释性质的劣化。
根据本发明的一些实施方式的另一个方面,提供了用于储存、制备和/或应用本文呈现的生物粘着剂基质的试剂盒,其包括至少两个隔室,比如第一隔室和第二隔室,其中第一隔室包含如上文呈现的子制剂A,和第二隔室包含子制剂B。
在一些实施方式中,“制备”意思是指制造如本文公开的单一调制品、组合物或基质,其可以离体、体外或原位形成,即制剂可以是单独地保持的两种或多种子制剂的形式,或者作为单独地保持的干燥粉末和预测量量的溶剂(水)的集合,如下文所讨论的,其被组合以通过下面方式的一种形成单一调制品。
体外意思是作为单一调制品的制剂通过如下形成:在将制剂施加至待结合的物体(一个或多个)上之前混合(例如,在小瓶中)制剂的所有组分,如本文限定、描述和示例的那些。
原位意思是作为单一调制品的制剂通过如下形成:将一种子制剂施加在一个物体上,和将另一种子制剂施加在另一个物体上,并且在粘着部位处将物体邻接在一起以形成单一调制品;或将一种子制剂施加在物体上并且随后将另一种子制剂施加在相同物体上。
例如,交联的聚合物可以原位形成,从而通过交联剂的吸附形成网络。
当施加至有生命的物体时,体外对应于离体,并且原位对应于体内。
在一些实施方式中,试剂盒包括至少两个隔室,每个包含对应于具体子制剂的组分,其已经在溶剂中被预溶解至具体浓度,使得混合两种子制剂导致如本文描述的生物粘着剂基质。
可选地,试剂盒包括一个或多个隔室,每个包含生物粘着制剂的一种或多种组分的预测量量的干燥粉末,和单独隔室包含预测量量的溶剂,使得混合粉末(一种或多种)和溶剂导致如本文描述的生物粘着剂制剂。
试剂盒可以进一步包括混合和搅拌工具、碗、涂药器、新鲜度指示器、防窃启措施和使用者的说明书印刷品。
试剂盒可以包括用于可控制地和任选地同时排出测量量的每种子制剂的装置、涂药器或分配器,其每种从充当单独子制剂的药筒的单独隔室分配。
在一些实施方式中,试剂盒用于形成药物洗脱生物粘着剂基质。
在一些实施方式中,试剂盒包括:
(a)包括公开的粘膜粘着剂聚合物的制剂;
(b)包括一种或多种纳米运载体的制剂,其中纳米运载体包括如本文描述的治疗剂或诊断剂。
在一些实施方式中,试剂盒进一步包括含有如本文公开的一种或多种交联剂的组合物。
在一些实施方式中,制剂为糊剂的形式。
在一些实施方式中,试剂盒进一步包括含有如本文描述的一种或多种封阻剂的组合物。
使用方法
本发明人已经说明了通过施用公开的组合物的局部疗法的可行性。
在一些实施方式中,提供了用于制备粘膜上的药物洗脱生物粘着剂基质的方法,该方法包括以预定顺序执行下列步骤:
(a)将包括一种或多种纳米运载体的糊剂引入粘膜上,其中纳米运载体包括至少一种治疗剂或诊断剂;
(b)将包括粘膜粘着剂聚合物的制剂并入糊剂内/糊剂上,从而形成药物洗脱生物粘着剂基质。
在一些实施方式中,该方法进一步包括将包括一种或多种交联剂的组合物引入糊剂的步骤。
在一些实施方式中,该方法进一步包括将包括封阻剂的糊剂引入网络上的步骤。
遍及本文描述了纳米运载体、粘膜粘着剂聚合物、生物粘着剂基质、交联剂的实施方式。
根据本发明的实施方式的方面,提供了药物,其包括本文公开的一种或多种组合物和药学上可接受的运载体。
根据本发明的一些实施方式,药物被包装在包装材料中并且在印刷品中、在包装材料中或包装材料上识别,用于治疗与遍及本文描述的任何疾病、医学病症或紊乱相关联的医学病症。
在一些实施方式中,口腔(即内部口腔组织)中的局部疗法在例如施用(例如外用施用)数个小时内实现。不受任何具体机制的束缚,假定活性剂自公开组合物的释放机制很可能涉及聚合物的溶解/侵蚀。
根据一些实施方式,提供了诊断对象中的疾病的方法,该方法包括确定对象的唾液样品中至少一种唾液分泌的标记物的水平和/或活性,其中标记物相对于未受影响的唾液样品的变化指示疾病。
如本文所使用,术语“诊断”指确定疾病的存在、对疾病分类、确定疾病的严重程度(等级或阶段)、监测疾病进展、预测疾病的后果和/或恢复的前景。在一些实施方式中,疾病是癌症。
在一些实施方式中,公开的糊剂或水凝胶进一步包括标记剂。如本文所使用,短语“标记剂”或“标记化合物”描述了可检测的部分或探针。标记剂可以直接地或经由间隔物附接至形成糊剂/水凝胶的聚合物骨架的骨架单元的一部分。可选地,标记剂可以封装在糊剂/水凝胶内的孔隙空间内。
如本文所使用,术语“对象”指施用本发明的组合物和方法的任何动物(例如哺乳动物),其包括但不限于人、非人灵长类动物、啮齿动物等。在一些实施方式中,术语“对象”和“患者”在本文中可互换地指人对象。在另一个实施方式中,术语“对象”和“患者”在本文中可互换地指非人对象。
癌症治疗剂的实例包括例如但不限于阿比特龙、阿维A、阿地白介素、阿仑单抗、氨磷汀、氨吖啶、阿那格雷、阿纳托唑、砷、天冬酰胺酶、天冬酰胺酶欧文氏菌属、阿昔替尼、azaCITItidine、BCG、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、博莱霉素、硼替佐米、本妥昔单抗(Brentuximab)、溴麦角环肽、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、卡麦角林、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、瘤可宁、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、克唑替尼、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达沙替尼、道诺霉素、地加瑞克、地诺单抗、地塞米松、右丙亚胺、多西紫杉醇、阿霉素、阿霉素聚乙二醇化的脂质体、恩杂鲁胺、表柔比星、艾日布林、埃罗替尼、雌氮芥、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、Iniparib、干扰素α-2b、易普利姆玛、伊立替康、伊沙匹隆、Lambrolizumab、兰乐肽、拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、洛莫司汀、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、氨甲喋呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼洛替尼、尼鲁米特、奥曲肽、奥法木单抗、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇(ACLitaxel)纳米颗粒、白蛋白结合的(albumin-bound)(nab)、帕米磷酸盐(Pamidronate)、帕尼单抗、帕唑帕尼、培美曲塞、帕妥珠单抗、卟菲尔钠、甲基苄肼、喹高利特、雷替曲塞、呼肠病毒血清型3-Dearing菌株、利妥昔单抗、罗米地辛、芦可替尼、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、促甲状腺素α、托珠单抗、拓扑替康、曲妥珠单抗曲妥珠单抗、Emtansine苏消安、维甲酸、维罗非尼、长春花碱、长春新碱和长春瑞滨。
用作治疗剂的化学治疗剂的实例包括例如,但不限于,例如烷化剂(例如,环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、氮丙啶类、环氧化物、烷基磺酸盐)、顺铂和其类似物(例如卡铂、奥沙利铂)、抗代谢物(antimetabolitite)(例如,氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、氟达拉滨)、拓扑异构酶相互作用剂(toposiomerase interactiveagent)(例如,喜树碱、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷、阿霉素、道诺霉素)、抗微管剂(例如,长春花生物碱,比如长春新碱、长春花碱和长春瑞滨;紫杉烷类,比如紫杉醇和多西紫杉醇)、干扰素类、白细胞介素-2、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、单克隆抗体、雌激素调节剂(例如,他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬)、甲地孕酮、芳香化酶抑制剂(例如,来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、奥曲肽)、奥曲肽、抗雄激素(例如,氟他胺、康士得)、激酶和酪氨酸抑制剂(例如,伊马替尼(STI571或格列卫));吉非替尼(易瑞沙);和埃罗替尼(特罗凯)等。参见例如Cancer:Principles and Practice of Oncology,7th Edition,Devita et al,Lippincott Williams&Wilkins,2005,第15、16、17和63章)。
在一些实施方式中,本发明的方法对于确定或预测患有炎症性疾病或紊乱的对象对治疗剂的反应是有用的。
本发明的另外的目标、优势和新颖特征在检查下列实施例后对于本领域普通技术人员将变得显而易见,下列实施例不意欲是限制性的。另外,如上文描绘的和如所附权利要求书中要求保护的本发明的各个实施方式和方面的每个在下列实施例中找到实验支持。
一般描述
如本文所使用,术语“大约”指±10%。
术语“包括、包含、具有”和其同源词意思是“包括但不限于”。术语“由……组成”意思是“包括并限于”。术语“基本上由……组成”意思是组合物、方法或结构可以包括另外的成分、步骤和/或部分,但是只有在另外的成分、步骤和/或部分不实质上改变要求保护的组合物、方法或结构的基本和新颖特征的时候。
词语“示例性”在本文中用于指“充当实例、例子或说明”。描述为“示例性”的任何实施方式不一定被解释为相对于其他实施方式是优选的或有优势的和/或排除来自其他实施方式的特征的并入。
词语“任选地”在本文中用于指“在一些实施方式中提供和在其他实施方式中不提供”。本发明的任何具体实施方式可以包括多个“任选的”特征,除非这些特征冲突。
如本文所使用,单数形式“一个”和“该”包括复数指代对象,除非上下文明确地指示其他方面。例如,术语“化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物,包括其混合物。
贯穿本说明书,本发明的各个实施方式可以以范围形式呈现。应当理解,以范围形式的描述仅仅是为了便利和简洁并且不应当被解释为对本发明的范围的僵硬限制。因此,范围的描述应当被视为已经具体公开了所有可能的子范围以及在那个范围内的单个数值。例如,范围比如从1到6的描述应当被视为已经具体地公开了子范围比如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等,以及在该范围内的单个数字,例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何,这都适用。
每当本文指示数值范围的时候,其意思是包括在指示的范围内的任何引用的数值(分数或整数)。短语“在第一指示数字和第二指示数字之间的范围”和“从第一指示数字到第二指示数字的范围”在本文中可互换地使用并且意思是包括第一和第二指示的数字和在其间的所有分数和整数数字。
如本文所使用,术语“方法”指的是用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序,其包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知的那些方式、手段、技术和程序,或者由化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者从已知的方式、手段、技术和程序容易地研发的那些方式、手段、技术和程序。
如本文所使用,术语“治疗”包括废止(abrogating)、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展,基本上改善病症的临床或美学症状或基本上阻止病症的临床或美学症状的出现。
在其中使用类似于“A、B和C中的至少一个(种)”的惯用短语等的那些情况下,一般而言,这种构建意欲在本领域技术人员将理解该惯用短语的意义下(例如,具有A、B和C中的至少一种的体系”将包括但不限于具有单独A、单独B、单独C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起等的体系)。本领域技术人员将进一步理解,呈现两个或多个可选术语的几乎任何连接词语和/或短语,不管在说明书、权利要求书或附图中,应当被理解为预期包括术语中的一种、术语中的任一种、或两种术语的可能性。例如,短语“A或B”将理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。
应当领会,为了清楚起见,在单独的实施方式的背景下描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反地,为了简洁起见,在单个实施方式的背景下描述的本发明的各个特征也可以分开地或以任何适合的子组合提供或在本发明的任何其他描述的实施方式中适合地提供。在各个实施方式的背景下描述的某些特征将不被视为那些实施方式的必要特征,除非在没有那些要素的情况下实施方式不起作用。
如上文描绘的和如在所附权利要求书中要求保护的本发明的各个实施方式和方面在下列实施例中找到实验支持。
实施例
现在参考下列实施例,其与上面的描述一起以非限制性方式说明本发明。
通常地,本文使用的命名法和在本发明中利用的实验室程序包括分子、生物化学、微生物学和重组DNA技术。这些技术在文献中被透彻地解释。参见例如,"MolecularCloning:A laboratory Manual"Sambrook et al.,(1989);"Current Protocols inMolecular Biology"Volumes I-III Ausubel,R.M.,ed.(1994);Ausubel et al.,"Current Protocols in Molecular Biology",John Wiley and Sons,Baltimore,Maryland(1989);Perbal,"A Practical Guide to Molecular Cloning",John Wiley&Sons,New York(1988);Watson et al.,"Recombinant DNA",Scientific AmericanBooks,New York;Birren et al.(eds)"Genome Analysis:A Laboratory ManualSeries",Vols.1-4,Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York(1998);如在美国专利号4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659和5,272,057中陈述的方法;"CellBiology:A Laboratory Handbook",Volumes I-III Cellis,J.E.,ed.(1994);"Cultureof Animal Cells-A Manual of Basic Technique"by Freshney,Wiley-Liss,N.Y.(1994),Third Edition;"Current Protocols in Immunology"Volumes I-III ColiganJ.E.,ed.(1994);Stites et al.(eds),"Basic and Clinical Immunology"(8thEdition),Appleton&Lange,Norwalk,CT(1994);Mishell and Shiigi(eds),"Strategiesfor Protein Purification and Characterization-A Laboratory Course Manual"CSHLPress(1996);其全部通过引用被并入。其他一般参考文献遍及该文本提供。
材料和方法
材料
由FMC-Biopolymers(挪威)慷慨地供应具有大约50%的G含量的藻酸钠HF120RBS。盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和京尼平购买自Tzamal D-chem(以色列)。异硫氰酸荧光素(FITC)、磺酰罗丹明B、氢氧化钠(NaOH)、低MW壳聚糖(批次号MKBL7900V)、5,5'-二硫双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、胆固醇、四唑盐-3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-联苯溴化四唑(MTT)、Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)、Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(PBS)、δ-葡萄糖酸内酯(glucono delta-lactone)(GDL)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)购买自Sigma-Aldrich(以色列)。氯化钠(NaCl)购买自S.D.Fine-Chem(印度)。32%的盐酸(HCl)和柠檬酸购买自Frutarom(以色列)。1,2-二肉豆蔻酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(DMPC)购买自Lipoid(德国)。14:0-罗丹明购买自Avanti polarlipidsInc.(USA)。氯化钙(CaCl2)购买自J.T.Baker(USA)。氯化钡(BaCl2)购买自AlfaAesar(英国)。氯化锶(SrCl2)和乙酸(AcOH)购买自EMSURE(USA)。乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、丙酮和乙二醇购买自Bio-Lab ltd.(以色列)。乙二醇四乙酸(EGTA)购买自STREMCHEMICALS(USA)。氯化钾购买自NILE CHEMICALS(印度)。磷酸二氢钾、磷酸氢二钠和硫氰化钾获得自MERCK(德国)。碳酸氢钾购买自LOBA CHEMIE(印度)。猪舌头由PreclinicalResearch Authority Technion(以色列)供应。
细胞培养
人舌鳞状细胞癌细胞系CAL-27获得自美国模式培养物保藏所(American TypeCulture Collection)(ATCC,Manassas,VA,USA)。将细胞系在37℃下在补充有10%(v/v)FBS、2mM L-谷氨酰胺、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM中在包含5%(v/v)CO2和95%(v/v)空气的潮湿气氛中培养。细胞通过0.25%(w/v)胰蛋白酶/0.02%(w/v)EDTA分离并且每2-3天分裂一次以维持细胞生长。
脂质体制造
如下制备空的或包含的脂质体:首先,将以60:40摩尔比的DMPC和胆固醇溶解在氯仿中。仅对于待荧光检测的空脂质体,将1%v/v的2mg/mL 14:0-罗丹明原液加入至氯仿溶液。然后,使用旋转蒸发仪(BUCHI Labortechnik AG,Postfach,Switzerland)蒸发溶剂,导致薄的脂质膜。当在50℃下旋转时,利用5%右旋糖(w/v)或10%PBS(v/v)使膜水合。分散体变为乳白色,表明脂质囊泡的自发形成。通过聚碳酸酯膜(GE healthcare,Wauwatosa,Wisconsin,USA)——使用200nm孔径膜在10mL挤出体系(Northern Lipids,Vancouver,Canada)中在50℃下逐步挤出五次形成纳米级囊泡。通过使用动态光散射(DLS)验证脂质体大小(200nm)。
混合的脂质体/壳聚糖水凝胶的制备
如前面描述的制备壳聚糖水凝胶并修改用于混合体系制品,即具有截留的脂质体的壳聚糖水凝胶。将壳聚糖(40mg)溶解在2.2mL 2%AcOH中。所得溶液的pH在4、5或6之间,这取决于期望的水凝胶酸性(对于4.5的pH,将壳聚糖最初溶解在2%AcOH,pH=4中,并且对于5.6的酸性,将壳聚糖溶解在2%AcOH,pH为5中)。应用1mL 100mM的脂质体溶液并搅拌直到实现充分均匀的溶液。放置0.8mL 0.01%w/v的京尼平溶液,并使用0.1M HCl溶液将溶液的pH调节至pH=4.5或5.6。将600μL壳聚糖溶液浇注至硅环模具(14mm直径)上。使混合物在室温下在封闭的培养皿中固化24小时,以避免蒸发。
混合的脂质体/藻酸盐水凝胶的制备
如前面所报道的制备藻酸盐水凝胶并修改用于截留脂质体。将藻酸盐(40mg,1.33X10-4mmol)溶解在1.8mL DDW中和1mL,100mM脂质体溶液中。然后加入Ca-EGTA溶液(800μL,100mM)和GDL溶液(400μL,20mM),并搅拌1min。将600μL藻酸盐溶液放置在硅环模具上,并使其在室温下在封闭的培养皿中固化24小时,以避免蒸发。与钙-钡(Ca+2-Ba+2)混合物交联的藻酸盐水凝胶通过混合780μL的100mM Ca-EGTA和20μL 100mM BaCl2制备。与Ca+2-Sr+2混合物交联的藻酸盐水凝胶类似地制备:将780μL的100mM Ca-EGTA和20μL的400mM SrCl2的溶液混合在一起。将这些溶液添加至藻酸盐-脂质体混合物,然后添加(400μL,20mM)GDL溶液,搅拌并放置在硅环模具上用于固化,如上面所描述的。
从混合的壳聚糖或藻酸盐水凝胶的体外释放
将混合的壳聚糖或藻酸盐水凝胶(600μL)放置在包含10mL pH为6.8的模拟的唾液缓冲液,或10mL 5%右旋糖溶液的小瓶中。然后,将小瓶浸入在37℃和100rpm下的振动水/乙烯-乙二醇(glycole)浴中。介质的等分试样(200μL)被用于定量;将该体积替换为新鲜缓冲液或右旋糖溶液。通过使用由Tecan Infinite 200pro,多模式微板阅读器(multimodalmicro plate reader),Switzerland获得的530nm的激发波长,在586nm下记录不同时间点的释放介质的荧光值。
应当注意,唾液模拟的唾液缓冲液由下列组成:氯化钾0.720gr/L、CaCl2二水合物0.220gr/L、NaCl 0.600gr/L、磷酸二氢钾0.680gr/L、磷酸氢二钠0.866gr/L、碳酸氢钾1.5gr/L、硫氰酸钾0.060gr/L和柠檬酸0.030gr/L。
藻酸盐-荧光素的合成
将FITC(50mg,0.128mmol)与过量的乙二胺(60μL,0.9mmol)在1mL EtOH中在室温下反应15min。在减压下通过旋转蒸发来蒸发溶剂。将粗产品再次溶解于MeOH中并通过短二氧化硅垫过滤。蒸发溶剂并且与荧光素的伯胺缀合物分离为橙红色固体。将藻酸盐(1gr,3.33μmol)溶解在100mL,50mM MES缓冲液pH=6中,将EDC 104mg,0.67mmol和NHS 118mg,1.02mmol加入至藻酸盐溶液,并搅拌1小时。1小时后,加入伯胺缀合的荧光素(50mg,0.128mmol)。使反应混合物在室温下避光搅拌24h。利用丙酮沉淀标记的藻酸盐,将其溶解在100mL DDW中并针对1%HCl(v/v)和1%NaCl透析1周(每天引入新鲜溶液3次),然后冷冻干燥(Labconco,Kansas,USA)。最后,分离橙黄色固体并且在4℃下储存直到进一步使用。
壳聚糖-荧光素的合成
在具有一些修改的情况下,如前面所报道的实施壳聚糖-荧光素的合成。将壳聚糖(1gr,6.66μmol)溶解在100mL 0.1M AcOH中。将异硫氰酸荧光素(FITC;25mg,64.2μmol)溶解在100mL MeOH中并加入至壳聚糖溶液。在室温下避光搅拌组合的溶液,过夜。通过100mL的0.1M NaOH沉淀标记的壳聚糖。在减压下过滤粗产品并且利用EtOH/DDW 70:30(%v/v)洗涤固体,重复两次。将标记的壳聚糖-FITC溶解在100mL 1%AcOH中并针对1%AcOH然后DDW透析48h,然后冷冻干燥。最后,如前面所陈述的,分离橙黄色固体并且在4℃下储存直到进一步使用。
藻酸盐-硫醇的合成
在示例性程序中,在DDW(100ml)中使藻酸钠HF120RBS(1gr)水合以形成均匀溶液。通过加入EDC(0.96gr)至50mM的最终浓度活化聚合物的羧酸基团。使反应进行1h。将盐酸L-半胱氨酸一水合物(2gr)溶解在DDW中并逐滴加入至反应溶液直到pH被调节至5.0。在那个点下,交替地加入2M NaOH溶液和L-半胱氨酸以维持pH=5,直到加入全部量的L-半胱氨酸。在室温下搅拌反应混合物,过夜。通过如下过程分离得到的藻酸盐-半胱氨酸缀合物:在室温下针对1mM HCl水溶液透析具有12–14kDa分子量筛截(Spectrumlabs,CA,USA)的袋,随后进行针对在1mM HCl水溶液中的1%NaCl,接着彻底地针对1mM HCl水溶液的两个周期的透析。通过在-25℃和0.01mbar下干燥冷冻的水性聚合物溶液冻干样品。最终产品在4℃下储存直到进一步使用。
丙烯酸化的藻酸盐(藻酸盐-PEGAc)的合成
在示例性程序中,将藻酸盐-硫醇溶解在0.017M NaOH溶液中。加入TCEP(150%摩尔过量)以便于破坏任何可能的分子间二硫键。在溶解聚合物之后,将5x摩尔过量的PEG-DA10kDa(基于硫醇含量计算的)加入至溶液并且使反应进行24h。通过如下过程分离得到的缀合的藻酸盐-PEGAc:在室温下针对蒸馏水透析具有12–14kDa分子量筛截的袋,随后进行针对1%NaCl水溶液,接着彻底地针对水溶液的两个周期的透析。通过在-30℃和0.01mbar下干燥冷冻的水性聚合物溶液冻干样品。最终产品在4℃下储存直到进一步使用。
丙烯酸化的壳聚糖(壳聚糖-PEGAc)的合成
将壳聚糖(1gr)溶解在2%(v/v)乙酸(100ml)中,过夜。在溶解聚合物之后,将PEG-DA10kDa(1gr)加入至溶液。使反应混合物在室温下搅拌15min,然后在60℃下搅拌3h。通过在室温下针对蒸馏水透析具有12–14kDa分子量筛截的袋,分离得到的壳聚糖-PEGAc缀合物。通过在-25℃和0.01mbar下干燥冷冻的水性聚合物溶液冻干样品。最终产品在4℃下储存直到进一步使用。
藻酸盐-硫醇-PEG-马来酰亚胺(藻酸盐-SH-PEGM)的合成
在示例性程序中,如下合成藻酸盐-SH-PEGM。将藻酸盐-硫醇(1gr)溶解在0.017MNaOH溶液(100ml)中。加入TCEP(180%摩尔过量)以便于破坏任何可能的分子间二硫键。在溶解聚合物之后,将5倍摩尔过量的PEG-DM(基于硫醇含量计算的)加入至溶液并且在室温下搅拌反应混合物,过夜。通过如下过程分离得到的缀合的藻酸盐-PEGM:在室温下针对蒸馏水透析具有12–14kDa分子量筛截的袋,随后进行针对1%NaCl水溶液,接着彻底地针对水溶液的两个周期的透析。通过在-25℃和0.01mbar下干燥冷冻的水性聚合物溶液冻干样品。最终产品在4℃下储存直到进一步使用。
来自混合的壳聚糖糊剂的粘膜粘着和脂质体释放速率
通过将10mg、20mg或30mg壳聚糖-荧光素溶解在0.4mL 2%AcOH,pH=4和0.6mL的荧光标记的脂质体溶液中制备包含脂质体的壳聚糖-荧光素糊剂。搅拌混合物直到实现均匀的粘性溶液。将壳聚糖-荧光素糊剂(50μL,0.25mg,3E-6mol)散布在猪的舌头组织(1cm×1cm)上并且放置在具有10mL pH为6.8的模拟的唾液缓冲液的小瓶中。为了评估在上述糊剂中包含的未反应的荧光素的相对影响杂质,将壳聚糖-荧光素糊剂散布在组织片上并且插入透析袋。该样品的吸光度被用作空白对照。将小瓶浸入在37℃和25rpm下的振动水/乙二醇浴中。200μL的等分试样被用于定量;并且用新鲜缓冲液替换。壳聚糖-荧光素和脂质体的释放通过测量在不同时间点下释放介质的荧光(壳聚糖-荧光素:λem=530nm、λex420nm,标记的脂质体:λem586nm、λex530nm)来定量。
合成产物的表征
在300MHz下操作的Bruker Avance 300光谱仪和在500MHz下操作的BrukerAvance 500光谱仪(Technion,Haifa,Israel)上记录1H NMR光谱。使用偶联至液氮冷却的汞-镉-碲化物(MCT)检测器的Nicolet 6700 FTIR(Thermo Scientific)以衰减全反射模式记录傅里叶变换红外光谱学(FT-IR)研究FT-IR光谱。在4000–600cm-1的范围内收集光谱。
拉伸
使用Lloyed拉力实验机,Ametek,Berwyn,PA,USA执行拉伸试验。通过将100mg的干燥聚合物样品放置在11mm直径模具中并在2公吨的压力下压制1min来制备聚合物片剂盘片。通过将压制的聚合物片剂盘片使用双面胶带附接至Lloyed拉力实验机的上臂进行粘着试验。使用真空泵将新鲜的小肠样品(2×3cm)附接至拉力实验机的下臂。应当注意,为了保存粘液层,避免肠洗涤。通过使上臂下降直到实现盘片样品和新鲜肠之间的完全接触,然后施加0.1N的持久力,持续10min,进行实验。接着,以1mm/min的恒定速度上拉上臂直到实现完全分离。粘着参数被选择为最大分离力(MDF)。每个结果是六个独立测量值的平均值(n=6)。使用具有p<0.05作为最小显著性水平的标准t检验执行统计学数据分析。
流变学
使用先进流变扩展系统(Advanced Rheometric Expansion System)(ARES)仪器(Rheometric Scientific,NJ,USA)测量聚合物、粘蛋白和其混合物溶液的粘度。在室温下将粘蛋白和聚合物溶解在0.1M PBS pH=6.8中,持续2h以分别得到140和20mg/ml溶液。混合两种溶液以得到70mg/ml的最终粘蛋白浓度和10mg/ml的聚合物浓度。在室温下搅拌混合物1h,其后在37℃和1至100s-1范围内的剪切率下在平行板几何结构(parallel plategeometry)(40mm)中实施粘度测量。
藻酸盐糊剂的粘膜粘着和脂质体释放速率
通过将30mg、40mg或50mg藻酸盐-荧光素溶解在0.4mL DDW和0.6mL的荧光标记的脂质体溶液中制备包含脂质体的藻酸盐-荧光素糊剂。搅拌混合物直到实现均匀的粘性溶液。将藻酸盐-荧光素糊剂(50μL)散布在猪的舌头组织(1cm×1cm)上并且放置在具有10mLpH为6.8的模拟的唾液缓冲液的小瓶中,所述猪的舌头组织胶合有一定重量的氰基丙烯酸酯胶。将一份样品(在组织上的糊剂)插入透析袋并且该样品的吸光度被用作空白对照。将小瓶浸入在37℃和25rpm下的振动水/乙二醇浴中。洗脱的脂质体介质的等分试样(200μL)被移出用于定量;该体积被替换为新鲜缓冲液。藻酸盐-荧光素和脂质体的释放通过测量在不同时间点下释放介质的荧光(藻酸盐-荧光素:λex420nm、λem=530nm,标记的脂质体:λex530nm、λex586nm)来定量。
DLS
通过动态光散射(DLS)测量脂质体大小分布。通过测量在脂质体释放实验期间的不同时间点下的颗粒大小评估脂质体的稳定性。将脂质体样品的DLS数据与原始脂质体溶液比较。
小角度x射线散射(SAXS)
使用小角度衍射计进行SAXS实验(分子计量学SAXS体系,其具有来自密封的微聚焦管(MicroMax-002+S)的Cu Kα辐射、两个镜和三个针孔狭缝;在45kV和0.9mA下供电的发电机)。通过20×20cm二维位置敏感线检测器(two-dimensional position sensitivewire detector)(具有200μm分辨率的充气比例式Gabriel设计)记录散射模式,该检测器位于样品下面150cm。以区间记录散射的强度I(q),其中q是被限定为q=(4π/λ)sin(θ)的散射矢量,其中2θ是散射角,并且λ是辐射波长将研究中的溶液密封在大约2mm直径和0.01mm壁厚度的薄壁毛细管(玻璃)中;在37℃、真空下进行测量。通过修正计数时间和样品吸收来标准化散射曲线。数据另外地被标准化至电子的散射横截面,其也称为Thompson散射长度或Lorentz半径,等于7.94*10-26cm2。在数据分析之前将溶剂的散射从所有曲线中减去。
聚合物保留研究
如前面描述的,使用自制流动仪器(flow apparatus)对猪舌头粘膜进行藻酸盐和交联的藻酸盐糊剂的粘膜粘着研究。室由通道(半管,其被以45°角锚固竖立(on a stand))构成。猪的舌头组织被用作基底,使组织在100%湿度和37℃的温度下解冻5分钟。将荧光素标记的藻酸盐糊剂或交联的荧光素标记的藻酸盐(50μl)放置在组织片(1.5cm×3.0cm)上并使其在37℃和100%湿度下在黑暗中培育30min。然后,使用注射泵将模拟的唾液缓冲液以2.25mL/min(至少17mL)的恒定速率滴至基底上。使用Tecan板阅读器(plate reader)(λem530nm、λex420nm)荧光测量收集到的液体——每种~1mL的等分试样。在其体积的精确测量之后,在模拟的唾液缓冲液中对天然标记的聚合物使用校准曲线计算标记的聚合物浓度。一式三份进行所有测量。
脂质体制备
如下制备空脂质体或包含蛋白质的脂质体:首先,将60:40摩尔比的1,2-二肉豆蔻酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(DMPC,Lipoid,Germany)和胆固醇(Sigma Aldrich)溶解在氯仿中。将1%v/v的2mg/ml 14:0-罗丹明(Avanti polar lipids,Inc,Alabama,USA)原液加入至氯仿溶液。然后,使用旋转蒸发仪(BUCHI Labortechnik AG,Postfach,Switzerland)蒸发溶剂,能够形成薄的脂质膜。当旋转时,利用5%右旋糖(w/v)或10%PBS(v/v)(SigmaAldrich)使膜水合,对于空脂质体和对于蛋白质装载的脂质体,利用在10%PBS中的5mg/ml牛血清白蛋白(BSA)使膜水合。分散体变为乳白色,表明脂质囊泡的自发形成。通过聚碳酸酯膜(GE healthcare,Wauwatosa,Wisconsin,USA)——使用200nm孔径膜在10mL挤出体系(Northern Lipids,Vancouver,Canada)中在45℃下逐步挤出形成纳米级囊泡。通过超速离心法(150,000×g,45min,4℃)去除未封装的溶液并且利用5%(w/v)右旋糖或10%PBS再悬浮沉淀。
包含脂质体的藻酸盐制剂的制备
水凝胶:将藻酸盐溶解在DDW(空白凝胶,没有脂质体)中或由5%右旋糖中的100mMDMPC(利用罗丹明标记)和胆固醇(60:40摩尔比)制备的脂质体溶液中。加入Ca-EGTA溶液(100Mm),然后加入20mM GDL溶液。搅拌混合物1min,并且将600μL溶液放置在用作模具的硅环(14mm)内。在室温下在封闭的陪替氏平皿(petri plate)中使混合物固化过夜。
糊剂:通过溶解40mg藻酸盐或藻酸盐-SH、或300mg藻酸盐-PEGAc制备糊剂。
用于释放实验的对照为在10mL缓冲液或右旋糖溶液中(没有凝胶)的0.015mmol脂质体。
阿霉素脂质体的制备
通过硫酸铵梯度根据Haran et al.[Biochim.Biophys.Acta 1151(1993)201-215]执行阿霉素的活性脂质体封装。在不添加罗丹明的情况下执行脂质体组合物和薄膜制备。在50℃下利用125mM硫酸铵溶液执行脂质膜的水合。如上面所描述,强力搅拌所得混合物,然后挤出五次。透析交换的5%葡萄糖被用于去除脂质体外部的硫酸铵。透析之后,在50℃下将1mg/mL的阿霉素在振动器中添加至脂质体,持续1hr,然后放置在冰上持续1分钟。为了去除未封装的阿霉素,超速离心(150,000×g,1hr,4℃)脂质体。利用5%右旋糖或10%PBS再悬浮脂质体沉淀。脂质体内封装的阿霉素的百分比通过高效液相色谱法(HPLC)测定。
5-FU脂质体的制备
将由DMPC/胆固醇(60:40摩尔比)组成的脂质体溶解在氯仿中。在减压下在51℃下蒸发溶剂至干燥,以形成薄的脂质膜。在51℃下利用5mg/ml的5-FU溶液(10mM PBS,138mMNaCl)进行脂质膜的水合。强力搅拌所得混合物,然后挤出(十次)。在51℃下通过两种聚碳酸酯膜(400nm和200nm)的堆叠进行挤出。为了确保脂质体大小(200nm),使用动态光散射(DLS)。为了去除未封装的5-FU,超速离心(150,000×g,1hr,4℃)脂质体。利用10%PBS再悬浮脂质体沉淀。
从藻酸盐制剂的脂质体释放
水凝胶:将藻酸盐凝胶(600μL)放置在包含10mL 0.01M PBS(pH=6.8,8gr/LNaCl)或10mL 5%右旋糖溶液的小瓶中。然后,将小瓶浸入在37℃和100rpm下的振动水/乙二醇浴中。洗脱的脂质体介质的等分试样(200μL)被移出用于定量;该体积被替换为新鲜缓冲液或右旋糖溶液。通过使用Tecan infinite 200pro,多模式微板阅读器,Switzerland测量在不同时间点下释放介质的荧光(λem586nm、λex530nm)定量脂质体的释放。
糊剂:将藻酸盐糊剂(50μL)散布在组织片上并放置在具有10ml 0.01M PBS,pH=6.8的小瓶中,该组织片胶合有一定重量的氰基丙烯酸酯胶。然后,将小瓶浸入在37℃和25rpm下的振动水/乙二醇浴中。洗脱的脂质体介质的等分试样(200μL)被移出用于定量;该体积被替换为新鲜缓冲液。通过使用Tecan infinite 200pro,多模式微板阅读器,Switzerland测量在不同时间点下释放介质的荧光(λem586nm、λex530nm)定量脂质体的释放。
藻酸盐制剂中从脂质体的蛋白质释放
在120hr内测量从混合的脂质体藻酸盐凝胶体系的蛋白质释放。对于空脂质体、BSA装载的脂质体和具有在藻酸盐中的BSA的对照体系(没有脂质体),如上面所描述制备混合体系。在7.5ml的10%PBS中、37℃下搅动凝胶。随着时间推移取200μl的样品并测试蛋白质浓度(BCA分析,Thermo Scientific),和罗丹明的荧光(λem586nm、λex530nm)。
细胞培养
人舌鳞状细胞癌细胞系CAL-27获得自美国模式培养物保藏所(ATCC,Manassas,VA,USA)。在37℃下将细胞系在补充有10%(v/v)FBS、2mM L-谷氨酰胺、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM中在包含5%(v/v)CO2和95%(v/v)空气的潮湿气氛中培养。细胞通过0.25%(w/v)胰蛋白酶/0.02%(w/v)EDTA分离,并且每2-3天分裂一次以维持细胞生长。
载药混合聚合物/脂质体体系对细胞的毒性
使用MTT分析测定化疗药物对CAL-27细胞的毒性。以50,000个细胞/孔的密度在200μl培养基的总体积中将细胞平板接种在96孔板中。24小时后,利用不同药物和脂质体处理细胞24h和48h。一式四份进行所有实验。
MTT分析
通过MTT分析评估细胞活力,MTT分析是一种比色分析,其基于活细胞通过活细胞的线粒体琥珀酸脱氢酶活性还原可溶的黄色MTT底物为蓝色甲臜晶体的能力。该试验是线粒体活性并且因而细胞活力的良好指标。在处理24或48hr后,吸入培养基,并将100μL的在PBS中的MTT,1mg/mL加入每个孔。在MTT添加之后,覆盖板并返回至在37℃下的培养箱持续2小时,其为甲臜产物形成的最佳时间。培育2小时后,通过添加一定量的MTT增溶溶液来溶解甲臜产物,并且培育板1小时以便增强溶解。在570nm下测量吸光度并在690nm下测量背景吸光度。
在示例性程序中,如上面描述制备并入空的或阿霉素装载的脂质体的藻酸盐凝胶,在100μL体积中,每种具有6.7%、16.7%和33.3%(v/v)的脂质体比例。为了测定该载药混合体系对CAL-27细胞的毒性,以50,000个细胞/孔的密度在500μL培养基的总体积中将细胞首先平板接种在24孔板中。24小时后,替换培养基并且将藻酸盐凝胶(对照,具有空脂质体,或具有阿霉素装载的脂质体)放置在细胞中24和48小时。使用MTT分析测量存活力。一式四份进行所有实验。
实施例1
构建用于评估糊剂粘着的装置
基于流式细胞术设计自制装置,用于评估糊剂和粘性聚合物溶液在剪切流条件下的粘膜粘着。通过将藻酸盐的粘性溶液与荧光染料溶液混合建立实验,通过该混合,荧光染料非共价地附接至藻酸盐。将糊剂散布在模拟靶组织的猪舌头的薄片上。将容纳糊剂的组织放置在小瓶中并且在浸入PBS溶液时经历剪切流(参见图1A)。检查荧光标记物到PBS介质的释放速率并且在图1B中示出。
可见,在2小时之后,荧光标记物完全地释放至外部PBS溶液。
由于染料物理地截留在糊剂内,因此很可能的是在其释放中涉及两种机制:染料扩散离开聚合物,和聚合物溶解。虽然在2小时内完全释放对于临床应用看起来是适合的,但是重要的是更好地理解释放机制之间的平衡。而且,聚合物溶解与糊剂的内聚强度和其粘膜粘着性质有关。为了研究聚合物溶解,将藻酸盐和壳聚糖共价地附接至荧光素,允许精确监测聚合物链从表面的释放速率。这些实验目前正在进行中。
标记的聚合物的合成目的在于壳聚糖的胺或藻酸盐羧酸的~1.5%活化,因此,与天然聚合物相比,标记的壳聚糖或藻酸盐聚合物的NMR光谱没有显著改变。但是,在傅里叶变换红外光谱学(FT-IR)光谱中观察到一些改变,并将其与天然聚合物和荧光素比较(参见图2B和3B)。
实施例2
壳聚糖丙烯酸酯的合成和表征
以一步合成步骤通过对PEGDA上的壳聚糖的氮的亲和加成制备壳聚糖-PEGAc。1HNMR分析揭示丙烯酸酯的质子在5.8-6.4ppm的范围内并且壳聚糖的质子在3-4.2ppm的范围内(如图4A中所示出的)。
如在表1中详细说明的,制备具有不同摩尔比的三种产物。使用的最高PEGDA浓度为9/1(壳聚糖的九个伯胺基团比一条PEGDA链)。在制备用于进一步实验的样品时,注意到聚合物在水中具有非常高的溶解度——其可以被预期,因为增加具有高分子量的PEGDA的溶度使得分子更加亲水。高溶解度使得该分子不干扰药物递送目的,因为其立即溶解在介质中。因此,对47/1的摩尔比给予关注,其中一个PEGDA链被用于每47个伯胺基团。该比率产生聚合物,可以由该聚合物制备在水性介质中稳定的片剂。
使用具有0.7kDa的Mw的PEGDA的合成
考虑到实现具有10kDa的Mw的PEGDA的摩尔过量是不可能的,使用具有0.7kDa的MW的较短PEGDA。具有0.7kDa的摩尔质量的6.6%(w/v)的PEGDA被用于实现1:2的摩尔比,即,壳聚糖的每个伯胺基团两条PEGDA链,和13.4%(w/v)用于1:4的摩尔比。
拉伸强度
粘膜粘着首先通过拉伸研究表征。图4B表明壳聚糖–PEGA(10)的最大分离强度(MDS)显著高于硫醇化壳聚糖(壳聚糖–TBA)的最大分离强度(p<0.01),硫醇化壳聚糖(壳聚糖–TBA)的最大分离强度又显著高于壳聚糖的最大分离强度(p<0.01)。新聚合物壳聚糖–PEGA(10)与其他两种聚合物相比表现粘膜粘着性质的进一步提高。提高的粘着力可以归因于由PEGA携带的不饱和官能团,其增加聚合物与组织上的粘蛋白之间形成共价键的可能性。
令人惊讶地,虽然壳聚糖–PEGA(0.7)具有高的丙烯酸化程度,但是其MDS值与壳聚糖的MDS值没有显著不同(p<0.5),而具有仅30%丙烯酸化的壳聚糖–PEGA(10)的粘着力是壳聚糖的五倍。壳聚糖–PEGA(10)的高粘着可以在聚合物片剂从组织分离期间拍摄的照片中视觉地观察到;参见图4C。
旋转体系
为了使得粘膜粘着剂药物递送载体具有实际用途,聚合物必须在水合环境中稳定存在(survive)并起作用。因此,也评估使用旋转体系的粘膜粘着力。下面的表1总结了干燥压制的聚合物片剂在猪小肠粘膜上的保留时间。由于技术局限性,不可能观察片剂多于6h。发现,壳聚糖–PEGA(10)和壳聚糖–TBA二者与猪小肠粘膜的分离时间高于该极限。
壳聚糖的相应分离时间为1.1h±0.2。在仅一分钟之后,壳聚糖–PEGA(0.7)在介质中崩解,这可能由于短PEG链的高接枝密度,其一方面太短而无法形成网络,并且另一方面,可以中断壳聚糖的缠结并使其在生理学介质中不稳定。基于这些结果,可以得出结论:壳聚糖–PEGA(10)和壳聚糖–TBA二者的粘膜粘着力大于壳聚糖的粘膜粘着力。这些发现与拉伸研究的那些发现一致。但是,最长观察时间限制不允许我们得出结论:壳聚糖或壳聚糖–TBA在该情况下是否更有效。
壳聚糖–PEGA(10)与壳聚糖相比增强的粘膜粘着力的定性支持可见于图4D中,其示出壳聚糖和壳聚糖–PEGA(10)片剂在实验30分钟之后的照片。显而易见的是,壳聚糖片剂保留其原始形状和大小,而壳聚糖–PEGA(10)片剂与组织整合,可能表明与组织的粘膜层更好的相互作用。
表1:
干燥压制的聚合物样品在猪小肠粘膜上的保留时间。在0.1M PBS pH 7.4中、37℃下进行粘膜粘着研究。指示的值是平均值±SD(n≥4)。
粘蛋白/聚合物相互作用的评估
进行流变学测量以提供关于粘蛋白糖蛋白和壳聚糖-PEGA之间的相互作用的信息。
可以在图4E中观察到粘度的协同增加,其中壳聚糖-PEGA(10)/粘蛋白混合物的粘度高于这些组分单独的叠加粘度。另一方面,如在图4F中可见的,壳聚糖-PEGA(0.7)/粘蛋白混合物的粘度与粘蛋白的粘度类似,其意味着在该情况下没有观察到协同作用。
因而,这些观察提供了壳聚糖-PEGA(10)与壳聚糖-PEGA(0.7)相比具有优越性的附加证据。
也从图4G中可见,当剪切率增加时粘蛋白溶液的粘度减小,这表明粘蛋白展示剪切变稀行为。相反,研究的丙烯酸化的壳聚糖溶液表现几乎牛顿式行为,如根据粘度对剪切率的非常小依赖性显而易见的(图4G)。
溶液中壳聚糖-PEGA(10)的聚合物链的体积大于壳聚糖-PEGA(0.7)的聚合物链的体积,这导致增加的粘度。对于粘蛋白-丙烯酸化的壳聚糖混合物,虽然壳聚糖-PEGA(10)/粘蛋白混合物表现明显的剪切变稀行为,但是壳聚糖-PEGA(0.7)/粘蛋白的粘度是几乎牛顿式的(图4G)。在壳聚糖-PEGA(10)的情况下,高重量浓度和高分子量使聚合物/粘蛋白复合物的分子体积增加,因而导致剪切变稀行为。
另一个有趣的现象是在高剪切率下聚合物/粘蛋白混合物的粘度的差异。虽然壳聚糖-PEGA(0.7)/粘蛋白的最终粘度类似于粘蛋白的粘度,但是壳聚糖-PEGA(10)/粘蛋白混合物的粘度高于粘蛋白的粘度。为了定量测定高剪切率粘度,使用下面的方程将流动曲线拟合至Cross模型(Cross,1965;Macosko,1994;Picout&Ross-Murphy,2003)
其中η0是低剪切率粘度,η∞是高剪切率粘度,λ是与溶液中的聚合物的弛豫时间相关的时间常数,并且n是幂次定律流动行为指数。在Excel中使用非线性回归分析进行拟合。评估方程参数(η0,η∞)和它们的变化系数,并且通过最小二乘法分析评估拟合优度。
表2总结cross模型最佳拟合参数,其示出如通过Cross模型计算的5%粘蛋白和聚合物/粘蛋白混合物的Cross模型的非线性回归参数。可见,粘蛋白溶液和壳聚糖-PEGA(0.7)/粘蛋白混合物的高剪切率粘度为0,而壳聚糖-PEGA(10)/粘蛋白混合物的高剪切率粘度较高。
在高剪切率下,由于缠结的破坏速率高于新缠结的形成,因此出现分子链对齐和解缠结,导致聚合物链在流动方向中的定向并且降低粘度(Menchicchi et al.,2014;Tomioka and Matsumura,1987)。很可能,聚合物/粘蛋白复合作用基于物理和化学相互作用二者。高剪切率可能能够破坏物理相互作用并使聚合物缠结;但是,共价键更加难以破坏。壳聚糖-PEGA(10)/粘蛋白混合物的粘度急剧降低,但是即使在高剪切率下仍保持很高,其可以表明混合物的组分之间强的化学键。
表2
实施例3
藻酸盐-SH-PEGM的表征
藻酸盐-SH-PEGM合成
在示例性程序中,探究了新的聚合物藻酸盐-SH-PEGM。由于迈克尔硫醇加成反应中PEGM的反应性高于丙烯酸酯的反应性,因此预期该聚合物将表现更好的粘膜粘着剂性质。通过如本文描述的两个半合成步骤进行藻酸盐-SH-PEGM的合成。
第一步骤是通过藻酸盐和半胱氨酸的缀合反应制备藻酸盐-硫醇,其遵照在图5A中的方案1中总结的过程。在下个步骤中,PEGDM上硫醇末端基团的亲核取代得到迈克尔加成加合物。将TCEP添加至反应以便于避免二硫键形成(图5B中的方案2)。
藻酸盐-SH-PEGM表征
使用NMR光谱分析起始原料藻酸盐、中间体藻酸盐-SH和得到的产物藻酸盐-SH-PEGM的分子结构。在δ=3.5至δ=4.5ppm的范围内可见藻酸盐典型的峰(如在图6A中所示的)。也可观察到在δ=3.0至δ=3.5ppm的范围内,反应中间体藻酸盐-SH具有额外的对半胱氨酸典型的峰(如在图6B中所示的)。除了NMR之外,使用Ellman试剂反应验证硫醇的存在,并且发现其浓度为297.6μmol硫醇/gr藻酸盐。期望产物藻酸盐-SH-PEGM包含数种新的脂质类型:间隔物的酰胺质子,位于δ=6.9ppm;马来酰亚胺基团的双键质子,位于δ=5.9和δ=6.3ppm;PEG的重复单元的两个亚甲基基团,位于δ=3.7ppm;和间隔物的四个不同的亚甲基基团,位于δ=3.3、δ=3.4、δ=3.5和δ=3.6ppm(如在图6C中所示出的)。位于δ=4.87处的峰是水的质子。
粘膜粘着性质的评估
为了表征粘膜粘着能力,进行了拉伸研究。图7描绘了藻酸盐-SH-PEGM的最大分离力(MDF)显著高于藻酸盐-SH的最大分离力,藻酸盐-SH的最大分离力又显著高于藻酸盐的最大分离力。新的聚合物藻酸盐-SH-PEGM与其他两种聚合物相比呈现改善的粘膜粘着剂性质。马来酰亚胺官能团具有两个反应性碳和两个羰基基团,其分别增加形成共价键和另外的氢键的可能性。
也可以通过聚合物和粘蛋白的混合物溶液中聚集物的出现来确认粘膜粘着力。SAXS被用于检测PEGDM/粘蛋白混合物内的聚集物形成。不受任何具体理论的束缚,测量PEGDM、粘蛋白和其混合物的溶液并且将得到的SAXS曲线拟合至已知模型(图8)。通过方程1给出散射强度:
I(q)=KP(q)S(q)
其中K是常数,P(q)是形状因数,和S(q)是根据Percus-Yevick近似计算的结构因数。
而且,并且不受任何具体理论的束缚,考虑到Ornstein-Zernike模型和Debye-Bueche模型(其分别描述链缠结和聚集)的加和的更复杂的模型(下面的方程2)显示对粘蛋白、PEGDM和其混合物溶液的良好拟合(图8)。
其中ξ1是网络的关联长度,ξ2是聚集物的尺寸,knet是网络的常数,并且kagg是聚集物的常数。
粘蛋白与混合物溶液之间的比较(下面的表3(其显示如本文描述的三种溶液的参数))证明参数值不存在显著改变,这意味着网络的网格大小和/或聚集物的大小不存在大的改变。但是,与网络相关的常数值减小,其可能起因于由于较大聚集物的沉降造成的粘蛋白的量。
表3
PEGDM 2% | 混合1:1 | 粘蛋白2% | |
网络ξ | 12.537 | 21.242 | 29.039 |
聚集物ξ | 73.040 | 58.536 | 53.552 |
k网络 | 152.451 | 1613.342 | 4846.202 |
k聚集物 | 850.885 | 10000.000 | 9999.999 |
拟合优度R<sup>2</sup> | 0.894 | 0.995 | 0.996 |
另外,进行流变学测量以证明粘蛋白的糖蛋白与藻酸盐-SH-PEGM之间存在相互作用。如在图9中观察到的,藻酸盐-SH-PEGM/粘蛋白混合物的粘度高于这些组分单独的叠加粘度。该结果支持该假设:藻酸盐-SH-PEGM与粘蛋白糖蛋白相互作用。不受任何具体机制的束缚,这暗示那些相互作用是迈克尔加成反应和氢键合的结果。
包含脂质体的藻酸盐制剂的优化
监测脂质体从藻酸盐水凝胶的释放速率。如前面所报道的利用Ca+2离子作为交联试剂制备藻酸盐水凝胶。将脂质体与预凝胶溶液混合,因此在固化后保持截留在藻酸盐凝胶中。在振动条件、37℃下在5%右旋糖或PBS溶液中培育凝胶。利用荧光染料标记脂质体并且定量它们向PBS或右旋糖介质的释放(图10A)。
与缓冲溶液相比,在5%右旋糖溶液中释放速率显著更低(图10B)。大约45%的脂质体在一周后被释放,而在缓冲液中,大部分脂质体在第一天被释放。
基于该结果,发现具有离子交联的藻酸盐凝胶对于脂质体的缓释是潜在的候选物。在8小时内,大部分脂质体被释放(图10B)。这是口腔中非侵入性药物递送的最佳时间。
通过聚合物基质的降解速率、脂质体的扩散速率或二者的组合确定脂质体的释放速率。使用可生物降解的聚合物作为向特定部位的药物运载体可以是有利的,这是因为聚合物缓慢地降解为非毒性材料并释放药物。在本文描述的实验中,脂质体的混合物被释放至模拟唾液流体的外部PBS溶液。已知,由于磷酸根离子对钙的螯合作用,藻酸盐凝胶降解。
如果脂质体扩散入细胞比聚合物基质的降解速率快,则具有离子交联(Ca2+)的藻酸盐凝胶可以被用作药物运载体。为了延迟聚合物基质的降解速率,制备不同组成的藻酸盐凝胶,并且随着时间推移测量脂质体从它们的释放速率(图11A)。
在混合体系中使用的交联剂的量确定脂质体的释放速率和粘膜粘着力。
当使用20%(v/v)交联剂(在示例性程序中:19.5mM CaCl2和0.5mM BaCl2混合物)创建水凝胶时,其导致最佳的脂质体释放(图11B)。但是,该制剂已经失去了其粘膜粘着剂性质。
接着,交联的糊剂,在其中施加非交联的糊剂,然后仅在糊剂的顶层上添加交联剂溶液(在示例性程序中:19.5mM CaCl2和0.5mM BaCl2混合物)。与组织的界面必须保持为非交联的糊剂以确保粘着力。
在示例性程序中,对于在口腔癌中的应用,添加盖或封阻剂以阻止载药脂质体向外释放。
图11C呈现了如本文公开的示例性混合聚合物/脂质体体系(100)的示意图。聚合物基质(110)的第一表面沉积在舌组织(101)上。盖(120)在上面(即,在与基质的第一表面相对的基质的第二表面上)沉积。基质的第一表面的特征在于与邻近盖(120)的第二表面相比较高的粘膜粘着性(即,较少交联的)。即,在一些实施方式中,邻近盖(120)的基质部分是水凝胶的形式,并且邻近舌组织(101)的基质部分是糊剂的形式(即,较少交联的)。
通过加入二价钡或锶金属离子减慢由钙交联形成的水凝胶的脂质体释放和降解速率(在实验期间观察到的)。另外,脂质体释放的速率可以通过添加不同浓度的那些离子来调节。实现可控制的降解速率,因而可控制的脂质体释放速率。
在具有不同浓度的藻酸盐(1%或3%藻酸盐)的水凝胶中获得类似的释放速率。与1%藻酸盐凝胶相比,在1.33%藻酸盐凝胶中观察到的速率减慢。1.33%藻酸盐凝胶由与在1%凝胶中相同量的所有组分(藻酸盐、交联剂和脂质体)在较少量的水组成,即更浓缩。另外,更高浓度的交联剂(++1%水凝胶)稍微加快释放速率。这些出人意料的结果目前在研究中。
为了进一步理解影响脂质体释放速率的因素,利用水凝胶中的高浓度的脂质体(0.033M)或右旋糖(dex)监测释放速率。假定高浓度的右旋糖可以增加聚合物链周围的渗透压,结果是水凝胶可以吸收水并加快脂质体的释放。在图12中呈现结果。
如在图13中可见的,较高浓度的脂质体或右旋糖不影响脂质体的释放速率。与释放速率监测同时,通过DLS测量释放的脂质体的大小分布(参见下面的表4,其呈现释放的脂质体溶液的DLS结果)。
表4
DLS结果显示在107-190nm范围内的颗粒大小,与显示具有185nm的数均直径的颗粒的原始脂质体溶液类似。另外,脂质体的释放溶液中的大小分布在实验期间是恒定的。该结果表明脂质体在实验条件下是稳定的。
还检查了从交联的藻酸盐水凝胶的脂质体释放的速率。检查不同的藻酸盐糊剂作为可选的药物递送体系。制备不同的藻酸盐糊剂,并且如在图14A中所示的监测来自天然的、硫醇化的(SH)和丙烯酸化的(PEGAc)藻酸盐糊剂的脂质体的释放速率。所有聚合物糊剂的速率几乎相同。大部分脂质体在实验的前两个小时内释放。制备不同浓度的藻酸盐糊剂并且监测脂质体和聚合物链释放速率(图14B)。
糊剂浓度对脂质体释放速率具有显著影响。另外,脂质体和聚合物链以类似速率释放到缓冲溶液(图18C-E)。
从藻酸盐制剂中的脂质体的蛋白质释放
测量模型蛋白质BSA从藻酸盐制剂中的脂质体的释放。首先在10%PBS中搅动藻酸盐凝胶,持续24小时,其后将缓冲液替换为PBS,以便于评估在凝胶劣化期间的释放。在图15中呈现随着时间推移的释放。
如可以观察到的,在脂质体中封装的蛋白质与藻酸盐制剂中的游离蛋白质相比被相当缓慢地释放。不受任何具体机制的束缚,假定在将缓冲液替换为PBS后,在两种样品中释放非常快,这是由于由钙螯合引起的凝胶的劣化。
实施例4
从混合壳聚糖水凝胶的脂质体释放速率
如本文描述的,通过将壳聚糖与pH为4.5的0.1%w/v京尼平交联制备混合壳聚糖水凝胶。这些条件导致低交联密度并且被选择以便于获得可以更好的粘着至粘液表面的软的和粘的凝胶。另外,预期是利用轻微交联的体系,凝胶的膨胀能力可以增加并且脂质体将更快地扩散出。但是,凝胶在实验期间收缩,并且在这些条件中脂质体不被释放至缓冲介质(数据未显示)。假定观察到的去膨胀的主要原因是释放介质的离子强度。
为了进一步研究该现象,将与pH为4.5的0.1%w/v京尼平共价交联的壳聚糖水凝胶在pH 6.8和37℃下在0.01M PBS中和在稀释的PBS(10%)中培育12小时。在0.01M PBS溶液中培育的水凝胶在实验期间收缩,而在稀释的PBS溶液中培育的水凝胶首先膨胀和吸收水,直到聚合物网络失去其完整性并且分解的点。
在进一步示例性程序中,使用两种不同的pH值4.5和5.6的0.05%w/v京尼平制备较少交联的混合壳聚糖水凝胶。预期发现两种水凝胶的不同膨胀行为,并且结果,来自它们的不同脂质体释放速率。但是,在两种水凝胶中24小时之后,仅大约1%的脂质体被释放至外部缓冲溶液。数个报道估计区域中口腔粘膜上皮的转换率为2-6天。不受任何具体机制的束缚,该事实与唾液流体的稀释因数组合可以导致降低药物的吸收。因此,口腔中的控释体系应当被设计为在前两天内释放大部分的活性化合物。
实施例5
来自混合壳聚糖糊剂的脂质体释放速率
来自混合壳聚糖水凝胶的脂质体释放速率太慢而不能使得包含药物的脂质体在癌性病灶附近充分释放。因此,检查混合非交联的粘性壳聚糖溶液和壳聚糖糊剂的性能。制备不同浓度(1%、2%和3%w/v)的壳聚糖糊剂并且散布在猪的舌头组织上。监测脂质体释放速率和聚合物链在释放介质中的浓度。
可以通过脂质体的扩散速率、聚合物链解离或二者控制从聚合物基质的脂质体释放速率。为了理解控制脂质体释放的机制,监测聚合物链和脂质体浓度二者。脂质体和聚合物链展现类似的释放速率,这可以表明聚合物链解离是与脂质体从聚合物基质自由扩散离开相对的较快速的过程。但是从壳聚糖糊剂的脂质体释放速率受聚合物浓度影响。在最高浓度3%壳聚糖下,(图16C)小于1%的脂质体在实验的第一小时期间释放,而在1%糊剂(图16A)中,大约50%被释放。重要的是,脂质体和聚合物链二者的浓度迅速到达稳定水平(~1hr)并且随着时间推移保持恒定(图16A-C)。该现象被称为壳聚糖糊剂的原位凝胶化。在第一小时期间,聚合物链交联,聚合物孔减小并且使脂质体扩散出困难/阻止脂质体扩散出。
为了支持该假设,将1%、2%、3%w/v壳聚糖溶液浇注到放置在陪替氏平皿中的硅环中。加入模拟的唾液缓冲溶液(37℃,pH6.8),封闭平皿并加热至37℃过夜。在2%和3%壳聚糖溶液中获得软的三维水凝胶。在系统评估缓冲液含量之后,得出结论:由碳酸氢根离子诱导交联。在没有碳酸氢根离子的情况下,得不到三维水凝胶。
实施例6
脂质体大小和稳定性
如上面所描述,通过DLS测量脂质体大小分布。另外,脂质体的释放溶液的大小分布在实验期间是恒定的;该结果暗示脂质体在实验条件下是稳定的。而且,进行SAXS测量以便于检查藻酸盐水凝胶中截留的脂质体的结构稳定性(图17)。
在原始脂质体溶液中以及藻酸盐水凝胶中观察到脂质体的两个不同的峰。脂质体在聚合物基质中保留其结构形态。
实施例7
从交联的藻酸盐糊剂的脂质体释放速率
为了将藻酸盐糊剂的粘膜粘着剂性质与脂质体从藻酸盐水凝胶的缓释组合,将糊剂与Ca+2-Ba+2溶液的混合物在猪的舌组织表面上交联,然后浸入缓冲溶液。监测脂质体释放速率并将其与非交联的藻酸盐溶液比较(参见图18A-B)。
在组织表面上交联藻酸盐糊剂导致糊剂的改善的粘着性并且维持从聚合物基质的脂质体释放。
进一步检查交联糊剂的阿霉素(临床上批准的化疗药物)的释放速率。载药脂质体与游离药物的释放是类似的,并且持续,如对于空脂质体观察到的。
实施例8
聚合物保留研究
流动通过(flow through)研究被用作评估藻酸盐糊剂的粘膜粘着的额外手段(means)。将荧光标记的藻酸盐糊剂散布在猪舌头上并且由模拟的唾液缓冲液以恒定速率洗掉。通过测定洗脱流体中的聚合物浓度执行分析。将3%藻酸盐糊剂的粘着与3%交联的藻酸盐糊剂比较。
在大约10mL的洗脱缓冲液之后,收集的缓冲液样品中藻酸盐的浓度达到50%保留的稳态。虽然交联的藻酸盐糊剂没有达到平衡,但是在27mL的洗脱缓冲液之后浓度不断地增加至高达80%保留(图19)。交联的藻酸盐糊剂的清除与藻酸盐糊剂的清除相比慢得多;因此,粘着力强得多。
实施例9
药物和载药脂质体的功效
药物和载药脂质体对HNSCC细胞(CAL-27)的功效
为了检查提出的混合体系的有效性,使用HNSCC细胞系CAL-27开始体外实验。首先,使用MTT存活试验测试空脂质体、BSA装载的蛋白质和各种浓度的化疗药物的毒性。在图20A-B中呈现结果。基于结果,将获得的两种化疗药物——阿霉素和5-FU——封装在脂质体中并且检查它们与游离药物相比的毒性。阿霉素脂质体在促进癌细胞死亡中是非常有效的,而5-FU脂质体和游离药物起作用较慢并且因此在48小时实验内似乎效率更低(图21A-B)。
实施例10
蛋白质装载的脂质体
将蛋白质有效的封装入脂质体内对于确保药物功效是重要的。为了研究蛋白质进入癌细胞的递送,首先将模型蛋白质sfGFP封装入脂质体。接着,检查选择的生物学药物西妥昔单抗的封装,西妥昔单抗是靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体。西妥昔单抗在全世界的许多国家被批准用于治疗患有头颈鳞状细胞癌(SCCHN)的患者。
下面的表5呈现了sfGFP和西妥昔单抗装载的脂质体二者的封装产率和性质。
表5:
其能够封装显著量的蛋白质,该蛋白质可以被用作用于检查递送(GFP)的诊断工具或者用作治疗(西妥昔单抗)。
使用流式细胞术研究西妥昔单抗与癌细胞的结合
为了检查西妥昔单抗与人舌鳞状细胞癌CAL-27细胞的亲和力,荧光标记商业抗体和其同种型对照IgG抗体。
为了优化需要的抗体的量,使用细胞计量术检查利用降低的抗体浓度对CAL-27细胞的染色(图22A)。基于这些结果,决定使用1μg/ml和0.5μg/ml的抗体浓度进行下列实验。
接着,检查抗体与正常人皮肤成纤维细胞(NHDF)与癌细胞(CAL-27)结合的区别(图22B-D)。使用相同浓度的同种型对照抗体。如预期的,癌细胞获得的强度显著高于NHDF获得的强度,这表明在癌细胞膜上非常大量的靶位点EGFR。
为了检查递送装载抗体的脂质体的能力并测试抗体亲和力,利用西妥昔单抗装载的脂质体处理CAL-27细胞,以与IgG同种型对照装载的脂质体和游离抗体相比较(图22E)。西妥昔单抗装载的脂质体被有效地递送并且抗体被释放并被特异性地结合。这证明封装过程不损坏药物的效能。脂质体递送蛋白质进入癌细胞和至癌细胞膜。
脂质体递送蛋白质至细胞内和细胞外位点的能力对于使用它们作为治疗的有效性是必需的。将蛋白质装载的脂质体暴露于SCC 7(鼠科)和CAL 27(人)癌细胞并使用共聚焦显微镜成像。为了观察蛋白质向细胞内的递送,使用sfGFP装载的脂质体,同时装载入脂质体的荧光标记的西妥昔单抗被用于检查向细胞膜的递送。
图23A-G呈现了sfGFP装载的脂质体向SCC 7细胞内的递送和西妥昔单抗装载的脂质体向CAL 27膜的递送。
使用Franz细胞测定药物渗透通过舌组织
舌头是相对非渗透性的组织。为了检查公开的混合体系渗透基底层和递送药物至癌细胞的能力,使用Franz细胞评估游离阿霉素和阿霉素装载的脂质体渗透的能力(图24A-D)。
渗透性增强剂苯基哌嗪(phenylpiprazine)(PPZ)有效地改善游离阿霉素渗透通过基底层(图24C)。但是,当使用脂质体时,甚至在PPZ的存在下,阿霉素不渗透通过舌头层。这可能是由于脂质截留在组织中(可能在细胞内)。
由于SCC肿瘤渗透基底层的事实,可以假设当存在肿瘤时,脂质体的递送将是可能的。这使用体内动物模型进一步测试。
混合体系(藻酸盐/脂质体)的体外功效
为了检查提出的混合体系的有效性,使用渗透性组织培养插入物(insert)测试具有空脂质体、游离药物和载药脂质体的藻酸盐糊剂对CAL-27细胞的作用。使用试验测定细胞存活力(参见下面的表6和图25,表6示出在利用混合体系处理24和48小时后获得的相对细胞存活力)。
表6
相对细胞存活力24h | 相对细胞存活力48h | |
空脂质体 | 1.00±0.033 | 1.00±0.028 |
顺铂脂质体 | 0.10±0.016 | 0.02±0.006 |
5FU脂质体 | 0.98±0.032 | 1.01±0.021 |
阿霉素脂质体 | 0.04±0.003 | 0.01±0.001 |
游离阿霉素(100μg/ml) | 0.04±0.008 | 0.00±0.000 |
观察到从藻酸盐糊剂释放的顺铂和阿霉素装载的脂质体的高效能。5FU装载的脂质体是根本无效的,这可能是由于在脂质体内的药物的非常低到可以忽略的封装。可见,阿霉素脂质体与也从藻酸盐糊剂释放的游离药物一样有效,因此得出结论:使用藻酸盐和脂质体的混合体系是高度有效的。
评估混合体系功效的动物模型实验
临床前模型被用于评估公开的混合体系,用于口腔癌的治疗是在免疫活性小鼠中的鳞状细胞癌(SCC)模型。将癌细胞注射至小鼠舌头并且当肿瘤形成时,局部施加混合体系治疗。预期肿瘤损害小鼠进食能力,并且因此研发使用粉末状食物的软的基于琼脂的丸剂(pallet)(图26)。在初步实验中,给未治疗的健康小鼠进食基于琼脂的食物,持续大约1周。小鼠正常消耗软的食物,没有显著的体重变化,并且因此该食物被选择为患有口腔肿瘤的小鼠的替代食物。
实施例11
混合体系对HNSSC细胞的毒性
使用来源于舌头SCC的人细胞系(CAL-27),检查载药混合聚合物/脂质体系的毒性。将并入阿霉素装载的脂质体的藻酸盐凝胶暴露于细胞,导致存活力的显著降低(图27)。藻酸盐凝胶自身和具有空脂质体的凝胶对细胞没有作用。
虽然已经结合其具体实施方式描述了本发明,但是显而易见的是许多替代方案、修改和变化对本领域技术人员将是显而易见的。因此,意欲涵盖落入所附权利要求书的精神和宽范围内的所有这样的替代方案、修改和变化。
在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引入说明书以其全部被并入,其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示通过引入并入本文。另外,在本说明书中任何参考文献的引用或确定不应当被解释为承认这样的参考文献可用作本发明的现有技术。就使用章节标题而言,它们不应被解释为必定是限制性的。
Claims (37)
1.包括粘膜粘着剂聚合物和一种或多种纳米运载体的组合物,其中:
(a)所述一种或多种纳米运载体截留在所述粘膜粘着剂聚合物内;
(b)所述一种或多种纳米运载体包括至少一种治疗剂或诊断剂,
并且其中按总体积计至少0.5%至60%的所述粘膜粘着剂聚合物经由交联剂交联。
2.权利要求1所述的组合物,其为粘膜粘着剂基质的形式,其中所述交联的粘膜粘着剂聚合物限定具有内部孔的网络。
3.权利要求2所述的组合物,其中所述一种或多种纳米运载体截留在所述内部孔内。
4.权利要求2-3中任一项所述的组合物,其中所述粘膜粘着剂基质的特征在于第一表面和第二表面,其中所述粘膜粘着剂聚合物的骨架在限定所述第一表面的部分内基本上不交联。
5.权利要求3所述的组合物,进一步包括封阻剂,其中所述封阻剂附接至所述第二表面,并且其中所述封阻剂适合抑制所述一种或多种纳米运载体从其穿过。
6.权利要求1-5中任一项所述的组合物,其中所述一种或多种纳米运载体进一步包括附接至其的偶联剂。
7.权利要求6所述的组合物,其中所述偶联剂是聚乙二醇(PEG)或其衍生物。
8.权利要求6所述的组合物,其中至少10%的所述纳米运载体经由所述偶联剂连接至所述粘膜粘着剂聚合物。
9.权利要求5所述的组合物,其中所述封阻剂选自聚合物材料和非聚合物材料。
10.权利要求1-9中任一项所述的组合物,其中所述交联剂是选自钙、钡或其组合的离子。
11.权利要求2-5中任一项所述的组合物,其中所述内部孔的平均直径比所述一种或多种纳米运载体的平均直径小至少10%。
12.权利要求1-11中任一项所述的组合物,其中所述粘膜粘着剂聚合物选自藻酸盐、壳聚糖、或其任何衍生物或组合。
13.权利要求1-12中任一项所述的组合物,其中所述粘膜粘着剂聚合物具有与其附接的聚乙二醇(PEG)。
14.权利要求1-13中任一项所述的组合物,其中所述粘膜粘着剂聚合物是可生物蚀解的。
15.权利要求1-14中任一项所述的组合物,其中所述一种或多种纳米运载体是基于脂质的颗粒。
16.权利要求1-15中任一项所述的组合物,其中所述基于脂质的颗粒是脂质体或胶粒。
17.权利要求1-16中任一项所述的组合物,其中所述一种或多种纳米运载体具有大约50-500纳米的平均直径。
18.权利要求1-17中任一项所述的组合物,纳米运载体与聚合物的摩尔比是1:100至1:800。
19.权利要求18所述的组合物,纳米运载体与聚合物的摩尔比是1:120至1:600。
20.权利要求1-19中任一项所述的组合物,其中所述纳米运载体包括2-二肉豆蔻酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(DMPC)和胆固醇。
21.权利要求20所述的组合物,其中所述DMPC和所述胆固醇的比率范围分别是80:20至60:40。
22.权利要求1-21中任一项所述的组合物,其中所述治疗剂的特征在于在治疗口腔疾病中具有疗效。
23.权利要求22所述的组合物,其中所述诊断剂选自发色团、荧光化合物、磷光化合物、重金属团簇、放射性标记化合物和造影剂。
24.权利要求1-23中任一项所述的组合物,其中所述纳米运载体的摩尔浓度是大约10–200毫摩尔(mM)。
25.权利要求24所述的组合物,其中所述纳米运载体的浓度是大约50–150毫摩尔(mM)。
26.一种试剂盒,其包括:
包括粘膜粘着剂聚合物的制剂,和
包括一种或多种纳米运载体的制剂,其中所述纳米运载体包括至少一种治疗剂或诊断剂。
27.权利要求26所述的试剂盒,进一步包括包含一种或多种交联剂的组合物。
28.权利要求27所述的试剂盒,其中所述交联剂是选自钙、钡或其组合的离子。
29.权利要求26和27中任一项所述的试剂盒,进一步包括包含一种或多种封阻剂的组合物。
30.权利要求26-28中任一项所述的试剂盒,其中所述治疗剂的特征在于在治疗口腔疾病中具有疗效。
31.权利要求26-30中任一项所述的试剂盒,其中所述粘膜粘着剂聚合物选自藻酸盐、壳聚糖、或其任何衍生物或组合。
32.权利要求26-31中任一项所述的试剂盒,其中所述粘膜粘着剂聚合物具有与其附接的聚乙二醇(PEG)。
33.权利要求26-32中任一项所述的试剂盒,其中所述一种或多种纳米运载体是基于脂质的颗粒。
34.权利要求26-33中任一项所述的试剂盒,其中所述纳米运载体包括2-二肉豆蔻酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(DMPC)和胆固醇。
35.用于制备粘膜上的药物洗脱生物粘着剂基质的方法,所述方法包括以预定顺序执行下列步骤:
-将包括粘膜粘着剂聚合物的组合物引入粘膜上;
-将包括一种或多种纳米运载体的组合物引入所述粘膜上或所述粘膜粘着剂聚合物上,其中所述纳米运载体包括至少一种治疗剂或诊断剂;
-将包括一种或多种交联剂的组合物引入所述粘膜粘着剂聚合物,从而形成药物洗脱生物粘着剂基质。
36.权利要求35所述的方法,进一步包括将包括封阻剂的组合物引入所述基质上的步骤。
37.一种生物粘着剂基质,其由权利要求35和36中任一项所述的方法形成。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114425048A (zh) * | 2020-10-29 | 2022-05-03 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种羟氯喹脂质体吸入剂及其制备方法 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO2022051218A1 (en) * | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Drug eluting elastic bands and ligation |
WO2022254445A1 (en) * | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Technion Research & Development Foundation Limited | Dry muco-adhesive compositions and use thereof |
WO2023038892A1 (en) * | 2021-09-07 | 2023-03-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for stabilizing biomolecules |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110111033A1 (en) * | 2008-04-09 | 2011-05-12 | Harald Stover | Hydrogel with covalently crosslinked core |
US20110244029A1 (en) * | 2008-10-07 | 2011-10-06 | Yechezkel Barenholz | Composition of matter comprising liposomes embedded in a polymeric matrix and methods of using same |
US20140234212A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted Buccal Delivery of Agents |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
US4897355A (en) | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
AU631377B2 (en) | 1988-08-25 | 1992-11-26 | Liposome Company, Inc., The | Affinity associated vaccine |
US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
FR2645866B1 (fr) | 1989-04-17 | 1991-07-05 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi |
US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
US5334761A (en) | 1992-08-28 | 1994-08-02 | Life Technologies, Inc. | Cationic lipids |
US20110104052A1 (en) | 2007-12-03 | 2011-05-05 | The Johns Hopkins University | Methods of synthesis and use of chemospheres |
CA3006395C (en) | 2008-11-07 | 2022-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Aminoalcohol lipidoids and uses thereof |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110111033A1 (en) * | 2008-04-09 | 2011-05-12 | Harald Stover | Hydrogel with covalently crosslinked core |
US20110244029A1 (en) * | 2008-10-07 | 2011-10-06 | Yechezkel Barenholz | Composition of matter comprising liposomes embedded in a polymeric matrix and methods of using same |
US20140234212A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted Buccal Delivery of Agents |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114425048A (zh) * | 2020-10-29 | 2022-05-03 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种羟氯喹脂质体吸入剂及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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US20190224111A1 (en) | 2019-07-25 |
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WO2017221251A1 (en) | 2017-12-28 |
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