CN109550079B - 一种软骨组织仿生基质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种软骨组织仿生基质及其制备方法，所述软骨组织仿生基质由聚己内酯、壳聚糖、β‑甘油磷酸钠和软骨细胞组成；先将壳聚糖和β‑甘油磷酸钠反应后，再加入聚己内酯混匀，复合物中再混入软骨细胞，最后细胞能和复合材料有良好的相容性，植入动物体内也充分显示的细胞的生物活性，且无排斥反应。提供了一种既可注射又可以应用3D打印手段植入的软骨组织仿生基质。

Description

一种软骨组织仿生基质及其制备方法
技术领域
本发明属于生物组织仿生工程和生物3D打印领域，涉及一种软骨组织仿生基质及其制备方法。
背景技术
组织工程技术首次应用距今已有二十多年，其不仅应用于组织器官修复、再生，也可以用于细胞行为研究和药物筛选。随着科学技术的发展，组织工程领域引入了许多新的理念和技术。近年来兴起的生物3D打印技术在组织工程领域得到快速发展，可以通过构建三维立体和结构复杂的支架模型实现生物3D打印，可以更好地模拟细胞微环境，而且兼具高通量、可重复、自动化和精确可控等特点，还可以针对患者病情进行个性化治疗，可见3D生物打印在组织工程领域的发展前景非常广阔。用于3D生物打印的支架材料分为天然材料和合成材料，合理选取材料并加工成适于打印的生物墨水、打印的支架材料可以成形并具有一定力学性能和精细结构、种子细胞可以黏附于支架并存活和发挥作用是3D生物打印支架材料的研究热点。
生物3D打印是通过增材制造的方式将生物兼容性材料、细胞和其他细胞所需材料制造成复杂的三维功能性活体组织。生物3D打印技术可以应用于再生医学，能够提供用于临床活体移植的活体组织或器官。相比于非生物打印，生物3D打印涉及到的打印材料以及工艺复杂的多，需要将合适的材料、不同的细胞以及细胞因子等支撑细胞正常功能化表达的诸多成分进行同步打印。其涉及到的学科包括制造学科、生物材料科学、细胞生物学、物理学以及医学。目前，生物3D打印技术已经成功应用于少数临床领域，包括人造皮肤、骨骼、人工血管、气管夹板、心脏组织以及软骨等。
按照制造工艺，可以将常用的生物3D打印技术分为挤出式生物打印、喷墨式生物打印、激光生物打印以及光固化生物打印四类。
骨关节炎常给患者带来一系列伤痛，如关节顽固性疼痛、功能障碍等。而临床上治疗骨关节炎主要针对发病早期，关节的软骨缺损成为治疗的关键。软骨组织中血液供应缺乏，导致其自愈能力有限。传统经典治疗软骨缺损的方法都没能取得理想的效果。随着软骨组织工程技术研究和生物3D打印技术的发展极大的提高了软骨修复的可能性，逐渐给软骨缺损带来了新的具有实用性的治疗策略。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种软骨组织仿生基质及其制备方法。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1.一种软骨组织仿生基质，所述软骨组织仿生基质由聚己内酯、壳聚糖、β-甘油磷酸钠和软骨细胞组成。
进一步，按重量体积百分数计，所述聚己内酯为6.7～7％。
进一步，按重量体积百分数计，所述壳聚糖为0.67～1％。
进一步，按重量体积百分数计，所述β-甘油磷酸钠为7～8％。
进一步，所述软骨细胞终浓度为5×105～106个细胞/ml。
2.还提供一种软骨组织仿生基质的制备方法，包括以下步骤：
a.聚己内酯充分溶解于三氟乙醇中，得到均匀的聚己内酯溶液；
b.4℃-10℃下，取β-甘油磷酸钠溶液逐滴加入壳聚糖盐酸溶液中充分搅拌混匀，再加入聚己内酯溶液，最后加入消化收集的软骨细胞充分混匀即可。
进一步，聚己内酯溶液、β-甘油磷酸钠溶液和壳聚糖盐酸溶液体积比为1:1:1。
进一步，所述步骤a溶液中聚己内酯重量体积百分数为20％。
进一步，所述步骤b为4℃-10℃下，取10ml 0.1mol/Lβ-甘油磷酸钠溶液逐滴加入10ml2％壳聚糖盐酸溶液中充分搅拌混匀，再加入10ml的20％聚己内酯溶液，最后加入消化收集的软骨细胞充分混合，细胞终浓度按5×105～106个细胞/ml计算。
进一步，所述β-甘油磷酸钠溶液的配置方法为β-甘油磷酸钠21.6g溶于100mlDMEM培养基，其中DMEM培养基含30％胎牛血清、2％谷氨酰胺以及2％50U/mL青、链霉素，10ng/ml TGF-β。
本发明的有益效果在于：本发明提供一种既可注射又可以应用3D打印手段植入的软骨组织仿生基质。基质内的细胞能和复合材料有良好的相容性，植入动物体内也充分显示的细胞的生物活性，且无排斥反应。
具体实施方式
下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
DMEM培养基(美国Gibco)，胎牛血清(FBS)(杭州四季青生物公司)，胰酶(Sigma公司)。
实施例1
软骨细胞培养：将细胞按1×105～106个细胞/ml接种于10cm细胞皿中置于37℃、5％CO2二氧化碳培养箱内培养,2d后换液一次,倒置显微镜逐日观察细胞形态及生长情况。细胞融合后,0.25％胰蛋白酶消化,按1∶4比例进行传代培养,培养24-48小时消化收集留取备用。培养基为DMEM培养基含15％胎牛血清、1％谷氨酰胺以及1％50U/mL青、链霉素。
软骨细胞培养24h后逐渐贴壁，软骨细胞呈椭圆形或三角形，表面光滑，细胞体积变大，胞浆增多，细胞数量多增殖旺盛；2d后细胞逐渐密集并呈梭形。
实施例2
a.聚己内酯20g充分溶解于100ml三氟乙醇中，得到均匀的聚己内酯溶液；
b.壳聚糖/β-甘油磷酸钠凝胶的制备:4℃-10℃，取10ml 0.1mol/Lβ-甘油磷酸钠溶液逐滴加入10ml 2％(w/v)壳聚糖盐酸溶液中充分搅拌混匀，再加入10ml的20％(w/v)聚己内酯溶液，最后加入消化收集的软骨细胞充分混合，细胞终浓度按5×105～106个细胞/ml计算，将混合液混匀后放入24孔培养板在37℃培养箱内静置，待其固化即可。0.1mol/Lβ-甘油磷酸钠溶液的配置：将β-甘油磷酸钠21.6g溶于100mlDMEM培养基,其中DMEM培养基含、30％胎牛血清、2％谷氨酰胺以及2％50U/mL青、链霉素，10ng/ml TGF-β。
按培养2，4，6d三个时间段，观察培养细胞在壳聚糖/β-甘油磷酸钠凝胶中的生长情况，将其切成薄片进行活细胞染色，荧光显微镜下可见细胞呈绿色荧光，细胞生长状态良好。
实施例3
选择清洁级6～12个月龄的青紫蓝兔40只，体质量1.5～2.0kg，雌雄各半。
a.聚己内酯25g充分溶解于100ml三氟乙醇中，得到均匀的聚己内酯溶液；
b.壳聚糖/β-甘油磷酸钠凝胶的制备:4℃-10℃，取10ml 0.1mol/Lβ-甘油磷酸钠溶液逐滴加入10ml 3％壳聚糖盐酸溶液中充分搅拌混匀，再加入10ml的25％聚己内酯溶液，最后加入消化收集的软骨细胞充分混合，细胞终浓度按5×105～106个细胞/ml计算，将混合液混匀后待用。0.1mol/Lβ-甘油磷酸钠溶液的配置：将β-甘油磷酸钠21.6g溶于100mlDMEM培养基中，DMEM培养基含30％胎牛血清、2％谷氨酰胺以及2％50U/mL青、链霉素，10ng/mlTGF-β。
动物模型制备与实验分组：取青紫蓝兔膝关节内侧弧形切口，向外翻开髌骨暴露膝关节，于股骨滑车关节面上用φ4mm钻头钻孔，深度3.0～4.0mm穿透软骨下骨，有阻力感见新鲜血但底部未发现深层渗血为宜，造成全层关节软骨缺损模型。40只兔随机分为实验组和对照组，每组20只。实验组于软骨缺损处注射植入上述制备的混合物；对照组注射植入无细胞和聚己内酯的壳聚糖/β-甘油磷酸钠凝胶。每组移植术后6，12周分别处死10只动物，取出膝关节对修复组织进行大体观察和组织学染色。
大体观察：术后所有动物切口愈合良好，无感染，关节腔内均未见滑膜增生及炎症情况且关节腔无粘连，关节液清亮。实验组：术后6周凝胶填充部分已由半透明、淡红色组织填充，在缺损底部及缺损边缘均发现有填充组织生成，并且逐渐向缺损中央爬行替代，且表面光滑；12周时与周围软骨及软骨下骨结合牢固，缺损底部及边缘的填充组织更饱满，白色，大体性状与正常透明软骨相似，色泽相近，表面平整，且未见凝胶残留。对照组：6周时，凝胶填充部分在缺损底部均未发现明显纤维组织填充，也许观察时间较短所致；修复组织为乳白色，表面不光整，部分仍呈空洞；12周后为纤维性修复，与周围软骨未结合，基底部有少量新生骨组织。
阿尔新蓝染色(Alcian blue)：
(1)石蜡切片、脱蜡；
(2)用苏木素液对细胞核进行染色1-3min，然后水洗去除染液；
(3)加入1％阿尔新蓝液30min染色；
(4)加入3％醋酸液洗2min，再使用PBS冲洗2min，共洗三次；
(5)乙醇梯度脱水后，透明、封片，镜下观察。
对照组在缺损处为纤维状物质填充，缺损处没有发现紫红色阿尔新蓝染色，周围正常软骨处有阿尔新蓝染色；实验组的缺损处边缘和底部有蓝色异染颗粒，说明实验组的的凝胶填充部位有软骨蛋白多糖存在，更表明缺损处与周围正常软骨交界处有软骨细胞从正常软骨组织向缺损处生长。充分显示软骨细胞能在聚己内酯和壳聚糖/β-甘油磷酸钠复合的凝胶里存活并繁殖，且分泌了软骨蛋白多糖，进一步发生透明样软骨的修复反应。
实施例4
除了将细胞混入凝胶混合物内后注射式填入体内形成软骨组织，还可以利用现有的生物3D打印方法。
a.应用计算机辅助设计软件建立拟构建的组织工程软骨CAD模型；
b.在CAD模型的引导下生物3D打印机的喷头进行三维运动；
c.在动力挤压装置作用下喷头将软骨细胞和PLC-壳聚糖/β-甘油磷酸钠混合物溶胶相呈微丝状挤出；
d.每打印完一层混合物溶胶相变为凝胶将软骨细胞固定在所设定的位置；
e.层层叠加可打印出与天然软骨组织结构完全相似的组织工程软骨。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种软骨组织仿生基质，其特征在于，所述软骨组织仿生基质由聚己内酯、壳聚糖、β-甘油磷酸钠和软骨细胞组成，按重量体积百分数计，所述聚己内酯为6.7～7％，所述壳聚糖为0.67～1％，所述β-甘油磷酸钠为7～8％。
2.根据权利要求1所述的软骨组织仿生基质，其特征在于，所述软骨细胞终浓度为5×105～106个细胞/mL。
3.权利要求1-2任一项所述软骨组织仿生基质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.聚己内酯充分溶解于三氟乙醇中，得到均匀的聚己内酯溶液；
b.4℃-10℃下，取β-甘油磷酸钠溶液逐滴加入壳聚糖盐酸溶液中充分搅拌混匀，再加入聚己内酯溶液，最后加入消化收集的软骨细胞充分混匀即可。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，聚己内酯溶液、β-甘油磷酸钠溶液和壳聚糖盐酸溶液体积比为1:1:1。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a溶液中聚己内酯重量体积百分数为20％。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b为4℃-10℃下，取10mL0.1mol/Lβ-甘油磷酸钠溶液逐滴加入10mL 2％壳聚糖盐酸溶液中充分搅拌混匀，再加入10mL的20％聚己内酯溶液，最后加入消化收集的软骨细胞充分混合，细胞终浓度按5×105～106个细胞/mL计算。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述β-甘油磷酸钠溶液的配置方法为β-甘油磷酸钠21.6g溶于100mL DMEM培养基，其中DMEM培养基含30％胎牛血清、2％谷氨酰胺以及2％50U/mL青、链霉素，10ng/mL TGF-β。
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