CN109549860A - 带正电的带电类脂质体的制备方法及带电类脂质体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供带正电的带电类脂质体的制备方法及带电类脂质体，该带电类脂质体由包含二酰甘油PEG加成物的脂质形成，具有良好的皮肤渗透性和皮肤贮留性。该方法具有如下步骤：将包含二酰甘油PEG加成物的脂质以液体状态温度与水溶液混合，脂质自发形成类脂质体而制备类脂质体悬浊液；将选自脂肪族胺、脂肪族或脂肪族酰胺季铵盐、脂肪族酰胺基胺及酰基氨基酸衍生物，疏水性部分具有碳原子数为11～21的饱和或不饱和直链型烃基的阳离子性表面活性剂与酸性水溶液混合而制备阳离子性表面活性剂水溶液；将类脂质体的悬浊液与阳离子性表面活性剂水溶液混合，阳离子性表面活性剂在亲水性部分具有正电荷而修饰类脂质体的表面，由此制备带电类脂质体的悬浊液。
Description
技术领域
本发明涉及对皮肤的渗透性和在皮肤中的贮留性高的类脂质体的制备方法。
背景技术
脂质体(liposome)作为由构成生物膜的磷脂或与其类似的脂质的双层膜或多层膜形成的数十纳米～数百纳米的自我封闭胶体粒子而为人所知。特别是使用非离子性表面活性剂的脂质制备的自我封闭胶体粒子称为类脂质体(niosome)。脂质体、类脂质体在医药品、化妆品等领域中广泛利用于药物输送等。
药剂等目标物质能够封入到脂质体内的水相中、封入到脂质体膜内或结合于脂质体的表面。在通常的脂质体的制备方法中，包含脂质向有机溶剂的溶解、有机溶剂的除去、超声波处理或挤出、以及均质化等处理工序，在与形成脂质体的同时将药剂等封入的情况下，存在由于其后的处理导致脂质和药剂易于分解这样的问题。此外，在通常的制备方法中，存在脂质体的尺寸和数量的不稳定性、在生产规模上的灭菌的困难性以及批次间的品质差异等问题。
为了解决这些问题，专利文献1提出了以下制备方法，通过将以二酰甘油聚乙二醇加成物(以下称为“二酰甘油PEG加成物”)作为主体的脂质与包含目标物质的水溶液进行混合，从而自发地形成脂质体。(狭义上大多将使用了磷脂的自我封闭胶体粒子称为脂质体，但在专利文献1中，尽管使用了除磷脂以外的脂质，也在广义意义上称为脂质体。在本说明书中，将以除磷脂以外的脂质作为主体的脂质体称为“类脂质体”。)
此外，如专利文献2所记载，已知在脂质体的表面修饰乙二醇，由此基于聚乙二醇的水合性和空间位阻，从而脂质体能够不被捕获于网状内皮系统而向生物体内渗透，特别在血液中的贮留性提高。
在专利文献1中，作为二酰甘油PEG加成物的脂质本身具有PEG链，由该脂质形成的脂质体成为其表面被PEG链覆盖的形态。因此，专利文献1的脂质体与像专利文献2这样的在脂质体的表面修饰了聚乙二醇的脂质体同样地，向生物体内的渗透性和在血液中的稳定性良好。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4497765号公报；
专利文献2：国际公开第2012/161196号。
发明内容
发明要解决的问题
专利文献1的脂质体的表面被PEG链覆盖，因此向皮肤的渗透性良好，但在优选长时间停留在皮肤中、特别是角质中的用途、例如化妆品等中，存在贮留时间不充分这样的问题。
本发明的目的在于提供类脂质体的制备方法，该类脂质体由以二酰甘油PEG加成物为主体的脂质形成，具有良好的皮肤渗透性和在皮肤中的贮留性。此外，本发明目的在于提供这样的类脂质体。
用于解决问题的方案
为了实现上述的目的，本发明提供以下的构成。
·本发明的一个方式为带正电的带电类脂质体的制备方法，其特征在于，具有：
通过将至少包含二酰甘油PEG加成物的脂质以该脂质能够呈液体状态的温度与规定的水溶液混合，该脂质自发地形成类脂质体，从而制备类脂质体的悬浊液的步骤，
通过将阳离子性表面活性剂与酸性水溶液混合，从而制备阳离子性表面活性剂水溶液的步骤，该阳离子性表面活性剂为选自脂肪族胺、脂肪族或脂肪族酰胺季铵盐、脂肪族酰胺基胺以及酰基氨基酸衍生物中的1种或多种，在其疏水性部分具有碳原子数为11～21的饱和或不饱和的直链型烃基，以及
通过将上述类脂质体的悬浊液与上述阳离子性表面活性剂水溶液混合，上述阳离子性表面活性剂在其亲水性部分具有正电荷而修饰上述类脂质体的表面，从而制备带电类脂质体的悬浊液的步骤，
上述二酰甘油PEG加成物为选自二油酸甘油酯PEG-12、二肉豆蔻酸甘油酯PEG-12、二棕榈酸甘油酯PEG-23、二硬脂酸甘油酯PEG-12以及二硬脂酸甘油酯PEG-23中的1种或多种。
·在上述方式中，作为上述阳离子性表面活性剂的脂肪族胺为选自十四胺、棕榈胺、硬脂胺、油胺、亚油胺、山嵛胺、N,N-二甲基十二胺以及N,N-二甲基-正十八胺中的1种或多种，
作为上述阳离子性表面活性剂的脂肪族或脂肪族酰胺季铵盐为选自十四烷基三甲基氯化铵、鲸蜡基三甲基氯化铵、硬脂基三甲基氯化铵、山嵛基三甲基氯化铵以及棕榈酰胺丙基三甲基氯化铵中的1种或多种，
作为上述阳离子性表面活性剂的脂肪族酰胺基胺为选自肉豆蔻酸二乙基氨基乙基酰胺、肉豆蔻酸二甲基氨基乙基酰胺、肉豆蔻酸二甲基氨基丙基酰胺、肉豆蔻酸二乙基氨基丙基酰胺、棕榈酸二乙基氨基乙基酰胺、棕榈酸二甲基氨基乙基酰胺、棕榈酸二甲基氨基丙基酰胺、棕榈酸二乙基氨基丙基酰胺、硬脂酸二乙基氨基乙基酰胺、硬脂酸二甲基氨基乙基酰胺、硬脂酸二甲基氨基丙基酰胺、硬脂酸二乙基氨基丙基酰胺、山嵛酸二乙基氨基乙基酰胺、山嵛酸二甲基氨基乙基酰胺、山嵛酸二甲基氨基丙基酰胺以及山嵛酸二乙基氨基丙基酰胺中的1种或多种，
作为上述阳离子性表面活性剂的酰基氨基酸衍生物为椰油酰精氨酸乙酯盐PCA。
·在上述方式中，用于制备上述阳离子性表面活性剂水溶液的酸性水溶液优选pH为4或其以下。
·本发明的另一方式为带正电的带电类脂质体，其特征在于，具有：
将至少包含二酰甘油PEG加成物的脂质作为构成成分且封入规定的水溶液的类脂质体，该二酰甘油PEG加成物为选自二油酸甘油酯PEG-12、二肉豆蔻酸甘油酯PEG-12、二棕榈酸甘油酯PEG-23、二硬脂酸甘油酯PEG-12以及二硬脂酸甘油酯PEG-23中的1种或多种，以及
在亲水性部分具有正电荷而修饰上述类脂质体的表面的阳离子性表面活性剂，
上述阳离子性表面活性剂为选自脂肪族胺、脂肪族季铵盐以及脂肪族酰胺基胺中的1种或多种阳离子性表面活性剂，在其疏水性部分包含碳原子数为13～21的1个饱和或不饱和的直链型烃基。此外，包含该方式的带电类脂质体的含带电类脂质体产品为润肤露(lotion)制剂、乳液制剂、啫喱制剂、霜膏制剂。
发明效果
根据本发明得到的带电类脂质体由于带正电，因此容易吸附于带负电的皮肤表面，特别是角质层。其结果为，利用带电类脂质体，从而与不带电的类脂质相比，实现了向角质层的良好的渗透性和长时间的贮留性。
附图说明
图1(a)示意性示出第1步骤中使用的作为主要的脂质的二酰甘油PEG加成物的结构，(b1)～(b4)示意性示出第2步骤使用的阳离子性表面活性剂的例子的结构。
图2为第3步骤中得到的带电类脂质体的图像剖面图。
图3为示出对实施例1和比较例1测定ZETA电位的结果的图。
图4(a)(b)为实施例1和比较例1的透射型电子显微镜(TEM)照片。
图5为示出实施例2、比较例2a及2b的经皮吸收试验的结果的图。
图6为示出实施例3及4、比较例3a及4a的经皮吸收试验的结果的图。
图7为示出实施例5、比较例5a、5b及5c的经皮吸收试验的结果的图。
图8为示出实施例6、7、8及9、以及比较例6a及6b的经皮吸收试验的结果的图。
图9(a)为示出实施例10以及比较例10a、10b、10c及10d的经皮吸收试验的结果的图。(b)为示出通过测量实施例10以及比较例10a、10b、10c及10d的细胞的明度从而得到的熊果苷作为美白剂的美白效果试验结果的图。
图10为示出对实施例14进行与图6的实施例3、4同样的条件的经皮试验的结果的图。
具体实施方式
以下参照附图，对本发明的实施方式进行说明。
术语“类脂质体”通常用于表示基于非离子性表面活性剂的囊泡(双层膜的自我封闭胶体粒子)，在本说明书中，不仅包含双层膜的自我封闭胶体粒子，也包含多层膜的自我封闭胶体粒子。
[1]制备方法的基本方式
根据本发明的制备方法得到的类脂质体为在悬浊液中带正电的类脂质体(以下称为“带电类脂质体”)。以下仅称为“类脂质体”的情况下，表示非带电的类脂质体。本发明的带电类脂质体的制备方法基本包含以下3个步骤。另外，对于第1步骤和第2步骤，在时间序列上可以不是该顺序，能够并行或者以相反的顺序进行。第3步骤使用了第1步骤和第2步骤各自的生成物，因此为最后执行的步骤。
·第1步骤：通过将至少包含二酰甘油PEG加成物的脂质以该脂质能够呈液体状态的温度与规定的水溶液混合，该脂质自发地形成类脂质体，从而制备类脂质体的悬浊液的步骤
·第2步骤：通过将阳离子性表面活性剂与酸性水溶液混合，从而制备阳离子性表面活性剂水溶液的步骤，该阳离子性表面活性剂为选自脂肪族胺、脂肪族季铵盐、脂肪族酰胺季铵盐、脂肪族酰胺基胺以及酰基氨基酸衍生物中的1种或多种，在其疏水性部分具有碳原子数为11～21的饱和或不饱和的直链型烃基
·第3步骤：通过将第1步骤中得到的类脂质体的悬浊液与第2步骤中得到的阳离子性表面活性剂水溶液混合，阳离子性表面活性剂在其亲水性部分具有正电荷而修饰类脂质体的表面，从而制备带电类脂质体的悬浊液的步骤
[2]制备方法的第1步骤
图1(a)示意性示出第1步骤中使用的作为主要的脂质的二酰甘油PEG加成物的结构。附图标记1示意性示出甘油骨架部分，附图标记2示意性示出直链型聚乙二醇(PEG)键合在3个碳中的1个碳上的亲水性部分，符号3示意性示出2个由脂肪酸形成的酰基分别键合在甘油骨架的3个碳中的另外2个碳上的疏水性部分。以下，对于特定的二酰甘油PEG加成物，根据脂肪酸的种类和PEG链的n的数量表示为“～酸甘油PEG-n”。
作为二酰甘油PEG加成物优选使用选自二油酸甘油酯PEG-12、二肉豆蔻酸甘油酯PEG-12、二棕榈酸甘油酯PEG-23、二硬脂酸甘油酯PEG-12以及二硬脂酸甘油酯PEG-23中的1种或多种。这些二酰基甘油PEG加成物具有如下的形状上的、力学上的要件：其分子结构仅通过与水溶液混合就能够自发地形成类脂质体。换言之，具有能够在水溶液中自发地形成类脂质体的合适的尺寸、硬度、弯曲弹性系数等。
本发明所使用的二酰甘油PEG加成物在通常的制备温度范围即0℃与100℃之间具有熔点。二酰甘油PEG加成物通过在它们能够呈液体状态的温度与规定的水溶液混合，从而能够自发地形成类脂质体。此外，作为能够自发地形成类脂质体的条件之一，优选将第1步骤中的脂质相对于全部混合液的比例设为2质量％～50质量％左右。但是，并非严格限定于该范围。如果脂质的比例比该范围高，则容易形成层状、反六方等类脂质体以外的结构。
关于制备温度可确认：例如，二油酸甘油酯PEG-12、二肉豆蔻酸甘油酯PEG-12在约20℃～60℃的范围中、二棕榈酸甘油酯PEG-23在约37℃～60℃的范围中、二硬脂酸甘油酯PEG-12和二硬脂酸甘油酯PEG-23在约60℃附近分别仅通过与规定的水溶液混合即可自发地形成类脂质体(参照专利文献1)。
第1步骤中自发地形成的类脂质体的稳定性高，此外同样条件下形成类脂质体的再现性良好。进而，在生产规模上的灭菌性以及批次间的尺寸、数量及品质的均匀性也没有问题(参照专利文献1)。
除作为类脂质体的主要构成成分的二酰甘油PEG加成物以外，还能够包含其它脂质作为构成成分。对于追加的其它脂质，满足至少能够在混合温度呈液体状态的条件。作为其它脂质，能够使用例如胆固醇等固醇或其酯。胆固醇可用于例如提高类脂质体在体内的稳定性。
第1步骤中的规定的水溶液为封入到类脂质体中的目标物质，即溶解有医药、化妆品等的有效成分等的水溶液。规定的水溶液封入到类脂质体的中心的水相中，并且也存在于类脂质体的周围。在第1步骤中，得到类脂质体分散在规定的水溶液中的悬浊液。
[3]制备方法的第2步骤
接着，作为第2步骤中使用的阳离子性表面活性剂，为选自脂肪族胺、脂肪族或脂肪族酰胺季铵盐、脂肪族酰胺基胺以及酰基氨基酸衍生物中的1种或多种的阳离子性表面活性剂，在其疏水性部分具有碳原子数为11～21的饱和或不饱和的直链型烃基。优选在分子内仅具有一个该直链型烃基。
图1(b1)示出伯胺的结构例作为脂肪族胺的一个例子。
图1(b2)示出脂肪族或脂肪族酰胺季铵盐的结构例，左图示出脂肪族季铵盐，右图示出脂肪族酰胺季铵盐。
图1(b3)示出仲酰胺的结构例作为脂肪族酰胺基胺的一个例子。
图1(b4)示出酰基氨基酸衍生物的结构例。在此的酰基氨基酸衍生物表示含有酰基的氨基酸系的阳离子性表面活性剂。图中示出L-精氨酸乙酯作为氨基酸部分的一个例子。
图1(b1)～(b4)中，附图标记4示意性示出在水溶液中成为带有正电荷的离子的亲水性部分，附图标记5示意性示出由饱和或不饱和的直链型烃基形成的疏水性部分。
脂肪族胺优选为伯胺、仲胺或叔胺。优选选自例如十四胺、棕榈胺、硬脂胺、油胺、亚油胺、山嵛胺、N,N-二甲基十二胺以及N,N-二甲基-正十八胺中的1种或多种。
脂肪族或脂肪族酰胺季铵盐优选为季铵盐。例如，脂肪族季铵盐优选选自十四烷基三甲基氯化铵、鲸蜡基三甲基氯化铵、硬脂基三甲基氯化铵、山嵛基三甲基氯化铵以及氯化棕榈酰胺丙基三甲基氯化铵中的1种或多种。
脂肪族酰胺基胺优选为伯酰胺基胺、仲酰胺基胺或叔酰胺基胺。优选选自例如：选自肉豆蔻酸二乙基氨基乙基酰胺、肉豆蔻酸二甲基氨基乙基酰胺、肉豆蔻酸二甲基氨基丙基酰胺、肉豆蔻酸二乙基氨基丙基酰胺、棕榈酸二乙基氨基乙基酰胺、棕榈酸二甲基氨基乙基酰胺、棕榈酸二甲基氨基丙基酰胺、棕榈酸二乙基氨基丙基酰胺、硬脂酸二乙基氨基乙基酰胺、硬脂酸二甲基氨基乙基酰胺、硬脂酸二甲基氨基丙基酰胺、硬脂酸二乙基氨基丙基酰胺、山嵛酸二乙基氨基乙基酰胺、山嵛酸二甲基氨基乙基酰胺、山嵛酸二甲基氨基丙基酰胺以及山嵛酸二乙基氨基丙基酰胺中的1种或多种。
酰基氨基酸衍生物优选为椰油酰精氨酸乙酯盐PCA。在椰油酰精氨酸乙酯盐PCA中，图1(b4)中的R1-CO的酰基部分来自椰子油脂肪酸(月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸等的混合物)、R2-为DL-PCA(dl-吡咯烷酮羧酸)。
与上述的阳离子性表面活性剂混合的酸性水溶液为例如乳酸水溶液或柠檬酸水溶液。酸性水溶液优选pH为4或其以下，但并非严格限定于该值。通过将阳离子性表面活性剂溶解于酸性水溶液，从而在水溶液中成为其亲水性部分具有正电荷的形态。
[4]制备方法的第3步骤
在第3步骤中，通过将第1步骤中得到的类脂质体的悬浊液与第2步骤中得到的阳离子性表面活性剂水溶液混合，从而制备带电类脂质体的悬浊液。具体而言，使用例如后插入法。在后插入法中，通过将混合了的液体在规定的温度利用涡旋或机械而搅拌规定的时间，从而进行混合。
图2为第3步骤中得到的带电类脂质体的图像剖面图。在此作为一个例子，第1步骤中得到的类脂质体形成了双层膜。表面存在PEG链的亲水性部分2。阳离子性表面活性剂的疏水性部分5的末端附着或结合于类脂质体的壳内的疏水性部分3，疏水性部分5的烃链从类脂质体的表面突出并延伸，在其顶端存在亲水性部分4。亲水性部分4在水溶液中离子化而带正电。
在第3步骤中，得到在将第1步骤中的水溶液与第2步骤中的水溶液混合而成的混合水溶液中分散有带电类脂质体的悬浊液。在悬浊液中的带电类脂质体内的水相中，封入了溶解于水溶液中的目标物质。
使用如此进行而制备的带电类脂质体的悬浊液，可得到医药品、化妆品等含带电类脂质体产品。例如，在第3步骤中，可通过与润肤露成分一同混合而得到润肤露制剂。此外，通过与在上述第1～第3步骤以外而另外制备的乳液、啫喱或霜膏混合，从而可得到乳液制剂、啫喱制剂或霜膏制剂。
实施例
上述的带电类脂质体的制备方法的实施例、以及制备的带电类脂质体的表面电荷及皮肤渗透性/贮留性等的试验结果如下所示。
(1)表面电荷测定
<试样>
表1对于带电类脂质体的ZETA电位测定所使用的带电类脂质体(实施例1)和现有的类脂质体(比较例1)，示出了制备方法的梗概和成分比例。另外，实施例1为用于ZETA电位测定的试样，因此代替规定的水溶液而使用去离子水，但这不会影响作为实施例的结果。
另外，关于表1中的各成分的数值，对于实施例1，为将第3步骤中得到的带电类脂质体悬浊液设为100的情况下的质量％，对于比较例1，为将第1步骤中得到的类脂质体悬浊液设为100的情况下的质量％(对于以下同样的表，也将最终步骤的生成物设为100而以质量％示出各步骤的成分比例)。
[表1]
<制备方法>
·实施例1
第1步骤：在室温，向2质量％的二肉豆蔻酸甘油酯PEG-12(以下简称为“GDM-12”)加入5质量％的去离子水，进行混合(通过涡旋或机械进行搅拌。其它实施例的第1步骤也同样)，得到类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的硬脂酸二甲基氨基丙基酰胺(以下简称为“SDMAPA”)在70～80℃完全溶解于0.6质量％的50％乳酸水溶液中后，冷却至30℃以下的室温，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，进行混合(通过涡旋或机械进行搅拌，其它实施例的第3步骤也同样)后，加入88质量％的去离子水，进行混合。
·比较例1
在室温，向2质量％的GDM-12加入98质量％的去离子水，进行混合搅拌，得到类脂质体悬浊液。
<ZETA电位测定结果>
图3为示出对实施例1和比较例1测定ZETA电位的结果的图。横轴为电位。判明实施例1在60mV～80mV出现峰，带正电。另一方面，比较例1在-10～20mV出现峰。
(2)电子显微镜照片
图4(a)(b)为实施例1和比较例1的透射型电子显微镜(TEM)照片。在(a)的实施例1中，负染色的染色剂接触到表面的电荷，观察到表面电荷。在(b)的比较例1中，能够确认以同心圆状成为多层，无法观察到表面结构。可以认为实施例1的带电类脂质体为在比较例1的类脂质体的最外层的表面带正电荷的结构。
(3)经皮吸收试验-其1
<试样>
表2对于封入作为荧光标记物质的钙黄绿素Na而进行的经皮吸收试验所使用的带电类脂质体(实施例2)、现有的类脂质体(比较例2a)以及水溶液(比较例2b)，示出了制备方法的梗概和成分比例。
[表2]
<制备方法>
·实施例2
第1步骤：在室温，向2质量％的GDM-12加入5质量％的含钙黄绿素Na水溶液(0.5质量％的钙黄绿素Na和4.5质量％的去离子水)，进行混合，得到黄褐色的高粘性的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA在70～80℃完全溶解于0.6质量％的50％乳酸水溶液中后，冷却至30℃以下的室温，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，温和地搅拌，得到黄褐色的粘稠的溶液后，加入88质量％的去离子水，温和地搅拌，得到黄褐色的带电类脂质体悬浊液。
·比较例2a
在室温，向2质量％的GDM-12加入5质量％的含钙黄绿素Na水溶液(0.5质量％的钙黄绿素Na和4.5质量％的去离子水)和93质量％的去离子水，温和地搅拌，得到类脂质体悬浊液。
·比较例2b
在室温，混合5质量％的含钙黄绿素Na水溶液(0.5质量％的钙黄绿素Na和4.5质量％的去离子水)和95质量％的去离子水，得到含钙黄绿素Na水溶液。
<结果>
图5为示出实施例2、比较例2a及2b的经皮吸收试验的结果的图。将自应用于皮肤表面起30分钟后、3小时后以及6小时后的皮肤(角质层)中的钙黄绿素Na的量(皮肤中量)与透过皮肤的钙黄绿素Na的量(皮肤透过量)之和作为皮肤转移量而示出。实施例2与比较例2a及2b相比示出良好的皮肤渗透性。
(4)经皮吸收试验-其2
<试样>
表3和表4分别对于封入作为荧光标记物质的钙黄绿素Na而进行的经皮吸收试验所使用的带电类脂质体(实施例3、4)、现有的类脂质体(比较例3a、4a)，示出了制备方法的梗概和成分比例。
[表3]
[表4]
<制备方法>
·实施例3
第1步骤：在室温，向2质量％的GDM-12加入5质量％的含钙黄绿素Na水溶液(0.1质量％的钙黄绿素Na和4.9质量％的去离子水)，进行混合，得到黄褐色的高粘性的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA在70～80℃完全溶解于0.6质量％的50％乳酸水溶液中后，冷却至30℃以下的室温，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，温和地搅拌，得到黄褐色的粘稠的溶液后，加入66质量％的去离子水、7质量％的1,3-丁二醇、15质量％的1,3-丙二醇，温和地搅拌，得到黄褐色的带电类脂质体悬浊液。
·比较例3a
在室温，向2质量％的GDM-12加入5质量％的含钙黄绿素Na水溶液(0.1质量％的钙黄绿素Na和4.9质量％的去离子水)以及71质量％的去离子水、7质量％的1,3-丁二醇、15质量％的1,3-丙二醇，温和地搅拌，得到类脂质体悬浊液。
·实施例4
第1步骤：在室温，向2.27质量％的GDM-12加入5质量％的含钙黄绿素Na水溶液(0.1质量％的钙黄绿素Na和4.9质量％的去离子水)，进行混合，得到黄褐色的高粘性的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA在70～80℃完全溶解于0.6质量％的50％乳酸水溶液中后，冷却至30℃以下的室温，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，温和地搅拌，得到黄褐色的粘稠的溶液后，加入87.73质量％的去离子水，温和地搅拌，得到黄褐色的带电类脂质体悬浊液。
·比较例4a
在室温，向2.27质量％的GDM-12加入5质量％的含钙黄绿素Na水溶液(0.1质量％的钙黄绿素Na和4.9质量％的去离子水)和92.73质量％的去离子水，温和地搅拌，得到类脂质体悬浊液。
<结果>
图6为示出实施例3及4、比较例3a及4a的经皮吸收试验的结果的图。示出自应用于皮肤表面起24小时后的从皮肤表面向皮肤中的转移量(皮肤转移量)、皮肤(角质层)中的含钙黄绿素Na的量(皮肤中量)、以及透过皮肤的量(皮肤透过量)。实施例3、4与比较例3a及4a相比示出良好的皮肤渗透性和皮肤贮留性。实施例3、4的皮肤贮留率为88％、96％，与之相对，比较例3a、4a的皮肤贮留率为51～56％左右。该皮肤贮留率通过[皮肤中量/皮肤转移量]×100％的算式算出。
(5)经皮吸收试验-其3
<试样>
表5对于封入3-O-乙基抗坏血酸而进行的经皮吸收试验3所使用的带电类脂质体(实施例5)、现有的类脂质体(比较例5a)以及无类脂质体的3-O-乙基抗坏血酸水溶液(比较例5b)，示出了制备方法的梗概和成分比例。
[表5]
*1：GDM-12
*2：3-0-乙基抗坏血酸(5质量％)+去离子水(5质量％)
*3：SDMAPA
<制备方法>
·实施例5
第1步骤：在室温，向2质量％的GDM-12加入10质量％的含3-O-乙基抗坏血酸水溶液(5质量％的3-O-乙基抗坏血酸和5质量％的去离子水)，进行混合，得到类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA在70～80℃完全溶解于0.6质量％的50％乳酸水溶液中后，冷却至30℃以下的室温，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，温和地搅拌，得到溶液后，加入73质量％的去离子水、5质量％的甘油、3质量％的1,3-丁二醇、2质量％的1,2-戊二醇，温和地搅拌，得到带电类脂质体悬浊液。
·比较例5a
在室温，向2质量％的GDM-12加入10质量％的含3-O-乙基抗坏血酸水溶液(5质量％的3-O-乙基抗坏血酸和5质量％的去离子水)、78质量％的去离子水、5质量％的甘油、3质量％的1,3-丁二醇、2质量％的1,2-戊二醇，温和地搅拌，得到类脂质体悬浊液。
·比较例5b
在室温，混合10质量％的含3-O-乙基抗坏血酸水溶液(5质量％的3-O-乙基抗坏血酸和5质量％的去离子水)、80质量％的去离子水、5质量％的甘油、3质量％的1,3-丁二醇、2质量％的1,2-戊二醇，得到含3-O-乙基抗坏血酸水溶液。
<结果>
图7为示出实施例5、比较例5a、5b及5c的经皮吸收试验的结果的图。示出皮肤透过量的时间变化。判明实施例5与比较例相比皮肤渗透性良好。此外，带电类脂质体的实施例5的皮肤贮留性良好，因此皮肤透过量长时间持续地增加。
(6)经皮吸收试验-其4
<试样>
表6、表7、表8、表9对于封入了熊果苷而进行的经皮吸收试验4所使用的带电类脂质体的润肤露制剂(实施例6)、乳液制剂(实施例7)、啫喱制剂(实施例8)及霜膏制剂(实施例9)、含熊果苷PBS(-)(比较例6a)、PBS(-)(比较例6b)，示出了制备方法的梗概和成分比例。
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
<制备方法>
·实施例6
第1步骤：在室温，向2质量％的GDM-12加入6质量％的含熊果苷水溶液(1质量％的熊果苷和5质量％的去离子水)，进行混合，得到白色的粘性的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA在70～80℃完全溶解于0.6质量％的50％乳酸水溶液中后，冷却至30℃以下的室温，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，温和地搅拌，得到粘稠的溶液后，加入76质量％的去离子水、6质量％的甘油、6质量％的二甘油、4质量％的1,3-丁二醇，温和地搅拌，得到由带电类脂质体悬浊液形成的润肤露制剂。
·比较例6a
在室温，混合1质量％的熊果苷和99质量％的PBS(-)，得到熊果苷PBS(-)水溶液。
·比较例6b
直接使用PBS(-)。
·实施例7
第1步骤：在室温，向2质量％的GDM-12加入6质量％的含熊果苷水溶液(1质量％的熊果苷和5质量％的去离子水)，进行混合，得到白色的粘性的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA在70～80℃完全溶解于0.6质量％的50％乳酸水溶液中后，冷却至30℃以下的室温，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，温和地搅拌，得到粘稠的溶液后，加入76质量％的去离子水，温和地搅拌，得到带电类脂质体悬浊液。
第4步骤：在80℃，混合61.5质量％的去离子水、6质量％的甘油、1质量％的二甘油、4重量％的1,3-丁二醇、6质量％的角鲨烷(squalane)、1质量％的鲸蜡醇、0.5质量％的Tinovis(注册商标)CD(BASF制造)，进行乳化后、冷却至室温而得到乳液。
第5步骤：向第4步骤中得到的乳液加入第3步骤中得到的带电类脂质体悬浊液而得到乳液制剂。
·实施例8
第1步骤：在室温，向2质量％的GDM-12加入6质量％的含熊果苷水溶液(1质量％的熊果苷和5质量％的去离子水)，进行混合，得到白色的粘性的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA在70～80℃完全溶解于0.6质量％的50％乳酸水溶液中后，冷却至30℃以下的室温，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，温和地搅拌，得到粘稠的溶液后，加入7质量％的去离子水，温和地搅拌，得到粘稠的带电类脂质体悬浊液。
第4步骤：在80℃，混合66质量％的去离子水、6质量％的甘油、1质量％的二甘油、4重量％的1,3-丁二醇、2质量％的鲸蜡醇、1质量％的Tinovis(注册商标)CD(BASF制造)，进行乳化后、冷却至室温而得到粘性高的啫喱。
第5步骤：向第4步骤中得到的啫喱加入第3步骤中得到的带电类脂质体悬浊液而得到啫喱制剂。
·实施例9
第1步骤：在室温，向2质量％的GDM-12加入6质量％的含熊果苷水溶液(1质量％的熊果苷和5质量％的去离子水)，进行混合，得到白色的粘性的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA在70～80℃完全溶解于0.6质量％的50％乳酸水溶液中后，冷却至30℃以下的室温，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，温和地搅拌，得到粘稠的溶液后，加入7质量％的去离子水，温和地搅拌，得到粘稠的带电类脂质体悬浊液。
第4步骤：在80℃，混合47.5质量％的去离子水、6质量％的甘油、1质量％的二甘油、4重量％的1,3-丁二醇、1.4质量％的单硬脂酸聚乙二醇酯、1.6质量％的硬脂酸甘油酯、2.5质量％的鲸蜡醇、16质量％的角鲨烷，进行乳化后、冷却至室温而得到白色的霜膏。
第5步骤：向第4步骤中得到的霜膏加入第3步骤中得到的带电类脂质体悬浊液而得到霜膏制剂。
<结果>
图8为示出实施例6、7、8及9、以及比较例6a及6b的经皮吸收试验的结果的图。示出皮肤中的累积量。判明实施例与比较例相比皮肤渗透性和皮肤贮留性良好。
(7)经皮吸收试验-其5和美白效果试验
<试样>
表10对于封入了熊果苷而进行的经皮吸收试验5和美白效果试验所使用的带电类脂质体的乳化制剂(实施例10)、类脂质体的乳化剂(比较例10a)、无类脂质体的含熊果苷水溶液(比较例10b)、含熊果苷PBS(-)(比较例10c)、PBS(-)(比较例10d)，示出了制备方法的梗概和成分比例。
[表10]
<制备方法>
·实施例10
第1步骤：在室温，向2质量％的GDM-12加入6质量％的含熊果苷水溶液(1质量％的熊果苷和5质量％的去离子水)，进行混合，得到白色的粘性的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA在70～80℃完全溶解于0.6质量％的50％乳酸水溶液中后，冷却至30℃以下的室温，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，温和地搅拌，得到粘稠的溶液后，加入7质量％的去离子水，温和地搅拌，得到带电类脂质体悬浊液。
第4步骤：在80℃，混合58.85质量％的去离子水、6质量％的甘油、1质量％的二甘油、4重量％的1,3-丁二醇、1质量％的1,2-戊二醇、0.3质量％的甘露聚糖、1.4质量％的单硬脂酸聚乙二醇酯、1.6质量％的硬脂酸甘油酯、6质量％的角鲨烷、1.5质量％的鲸蜡醇，进行乳化后、冷却至室温而得到乳液。
第5步骤：向第4步骤中得到的乳液加入第3步骤中得到的带电类脂质体悬浊液而得到乳液制剂。
·比较例10a
第1步骤：在室温，向2质量％的GDM-12加入6质量％的含熊果苷水溶液(1质量％的熊果苷和5质量％的去离子水)和12质量％的去离子水，温和地搅拌，得到类脂质体悬浊液。
第2步骤：向按照与实施例10的第4步骤同样的方法而得到的乳液加入第1步骤中得到的带电类脂质体悬浊液而得到乳液制剂。
·比较例10b
第1步骤：在室温，混合6质量％的含熊果苷水溶液(1质量％的熊果苷和5质量％的去离子水)和14质量％的去离子水，得到含熊果苷水溶液。
第2步骤：向按照与实施例10的第4步骤同样的方法而得到的乳液加入第1步骤中得到的含熊果苷水溶液而得到乳液制剂。
·比较例10c：
在室温，混合1质量％的熊果苷和99质量％的PBS(-)，得到熊果苷PBS(-)水溶液。
·比较例10d：
直接使用PBS(-)。
<经皮吸收试验的结果>
图9(a)为示出实施例10以及比较例10a、10b、10c及10d的经皮吸收试验的结果的图。实施例10与各比较例相比皮肤贮留性高。
<美白效果试验的结果>
图9(b)为示出通过测量实施例10以及比较例10a、10b、10c及10d的细胞的明度从而得到的熊果苷作为美白剂的美白效果试验结果的图。实施例10与各比较例相比得到最好的美白效果。可以认为这是由于图9(a)所示的高的皮肤贮留性而引起的。
(8)其它实施例
(8-1)实施例11
表11示出使用硬脂基三甲基氯化铵作为阳离子性表面活性剂的实施例11的制备方法的梗概和成分比例。在实施例11中，代替规定的水溶液而使用去离子水，但这不会影响带电类脂质体的形成。
[表11]
*1:GDM-12
*2:硬脂基三甲基氯化铵
<制备方法>
第1步骤：在室温，向2质量％的GDM-12加入5质量％的去离子水，进行混合，得到白色的粘性的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的硬脂基三甲基氯化铵、0.2质量％的乙醇、0.1质量％的柠檬酸在70～80℃完全溶解于4.3质量％的去离子水中后、冷却至30℃以下的室温，得到硬脂基三甲基氯化铵水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的硬脂基三甲基氯化铵水溶液，温和地搅拌，得到粘稠的溶液后，加入88质量％的去离子水，温和地搅拌，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-2)实施例12
表12示出使用硬脂酸二乙基氨基乙基酰胺作为阳离子性表面活性剂的实施例12的制备方法的梗概和成分比例。
[表12]
*1:GDM-12
*2:硬脂酸二乙基氨基乙基酰胺
<制备方法>
第1步骤：在室温，向2质量％的GDM-12加入5质量％的去离子水，进行混合，得到白色的粘性的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的硬脂酸二乙基氨基乙基酰胺、0.6质量％的50％乳酸水溶液、4质量％的去离子水在70～80℃完全溶解后、冷却至30℃以下的室温，得到硬脂酸二乙基氨基乙基酰胺水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的硬脂酸二乙基氨基乙基酰胺水溶液，温和地搅拌，得到粘稠的溶液后，加入88质量％的去离子水，温和地搅拌，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-3)实施例13
表13示出使用二硬脂酸甘油酯PEG-23(以下简称为“GDS-23”)和胆固醇酯作为脂质的实施例13的制备方法的梗概和成分比例。
[表13]
*1:GDS-23
*2:澳洲坚果脂肪酸胆固醇酯
*3:SDMAPA
<制备方法>
第1步骤：将2质量％的GDS-23、1质量％的澳洲坚果脂肪酸胆固醇酯(商品名“YOFCO-MAC”：日本精化株式会社制造)在80℃加热熔解，加入80℃的5质量％的去离子水，进行混合后，冷却至45～50℃，得到类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA、0.6质量％的50％乳酸水溶液、4质量％的去离子水在70～80℃完全溶解后，冷却至50℃，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：在45～50℃向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，进行混合后，冷却至30℃以下的室温，进一步加入87质量％的去离子水，进行混合，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-4)实施例14
表14示出使用GDS-23和胆固醇酯作为脂质的实施例14的制备方法的梗概和成分比例。
[表14]
*1：GDS-23
*2：澳洲坚果脂肪酸胆固醇酯
*3：钙黄绿素Na(0.1质量％)+去离子水(4.9质量％)
*4：SDMAPA
<制备方法>
第1步骤：将1.79质量％的GDS-23、0.7质量％的澳洲坚果脂肪酸胆固醇酯(商品名“YOFCO-MAC”：日本精化株式会社制造)在80℃加热熔解，加入80℃的5质量％的含钙黄绿素Na水溶液(0.1质量％的钙黄绿素Na和4.9质量％的去离子水)，进行混合，得到黄褐色的粘性高的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA、0.6质量％的50％乳酸水溶液、4质量％的去离子水在70～80℃完全溶解后，冷却至50℃，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，温和地搅拌，得到黄褐色的粘稠的溶液后，加入87.51质量％的去离子水，温和地搅拌，得到带电类脂质体悬浊液。
<实施例14的经皮吸收试验结果>
图10为示出对实施例14进行与图6的实施例3、4同样的条件的经皮试验的结果的图。判明具有高的皮肤渗透性和皮肤贮留性。
(8-5)实施例15
进行使用二硬脂酸甘油酯PEG-12(以下简称为GDS-12)作为脂质的实施例15的制备，得到带电类脂质体悬浊液。除脂质的种类不同以外，成分比例与实施例1相同，因此省略其成分表。关于ZETA电位以及外观和光学显微镜观察，实施例15的带电类脂质体与实施例1的带电类脂质体相同(对于以下的实施例16～54也同样)。
<制备方法>
第1步骤：将2质量％的GDS-12在50～60℃加热熔解，加入50～60℃的5质量％的去离子水，进行混合后，冷却至45～50℃，得到类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA、0.6质量％的50％乳酸水溶液、4质量％的去离子水在70～80℃完全溶解后，冷却至50℃，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：在45～50℃向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，进行混合后，冷却至30℃以下的室温，进一步加入88质量％的去离子水，进行混合，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-6)实施例16
进行使用二硬脂酸甘油酯PEG-23(以下简称为GDS-23)作为脂质的实施例16的制备，得到带电类脂质体悬浊液。除脂质的种类不同以外，成分比例与实施例1相同，因此省略其成分表。
<制备方法>
第1步骤：将2质量％的GDS-23在50～60℃加热熔解，加入50～60℃的5质量％的去离子水，进行混合后，冷却至45～50℃，得到类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA、0.6质量％的50％乳酸水溶液、4质量％的去离子水在70～80℃完全溶解后，冷却至50℃，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：在45～50℃向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的SDMAPA水溶液，进行混合后，冷却至30℃以下的室温，进一步加入88质量％的去离子水，进行混合，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-7)实施例17～20
表15示出使用GDM-12作为脂质、使用SDMAPA作为阳离子性表面活性剂的实施例17～20的制备方法的梗概和成分比例。实施例17～20在第2步骤中分别使用不同的pH调节剂。
[表15]
*1:GDM-12
*2:SDMAPA
<制备方法>
第1步骤：在室温，向2质量％的GDM-12加入5质量％的去离子水，进行混合，得到类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的SDMAPA和表15中的各质量％的各pH调节剂完全溶解在适宜温度(对于实施例20为80℃)的各质量％的去离子水中后，冷却至30℃以下的室温(对于实施例20为60℃)，得到SDMAPA水溶液。
第3步骤：对于实施例17～19，向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液(对于实施例20是在60℃)，进行混合后，加入88质量％的去离子水而进行混合(对于实施例20是在40～50℃加入而进行混合，冷却至30℃以下的室温)，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-8)实施例21～24
表16示出使用GDM-12作为脂质、使用硬脂酸二乙基氨基乙基酰胺作为阳离子性表面活性剂的实施例21～24的制备方法的梗概和成分比例。实施例21～24在第2步骤中分别使用不同的pH调节剂。
[表16]
*1:GDM-12
*2:硬脂酸二乙基氨基乙基酰胺
<制备方法>
第1步骤：与实施例17～19的第1步骤同样。
第2步骤，使0.4质量％的硬脂酸二乙基氨基乙基酰胺和表16中的各质量％的各pH调节剂完全溶解于适宜温度(对于实施例24为80℃)的各质量％的去离子水中后，冷却至30℃以下的室温(对于实施例24为60℃)，得到硬脂酸二乙基氨基乙基酰胺水溶液。
第3步骤：对于实施例21～23，向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液(对于实施例24是在60℃)，进行混合后，加入88质量％的去离子水而进行混合(对于实施例24是在40～50℃加入而进行混合，冷却至30℃以下的室温)，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-9)实施例25～28
表17示出使用GDM-12作为脂质、使用椰油酰精氨酸乙酯盐PCA作为阳离子性表面活性剂的实施例25～28的制备方法的梗概和成分比例。实施例25～28在第2步骤中分别使用不同的pH调节剂。
[表17]
*1:GDM-12
*2:椰油酰精氨酸乙醋盐PCA
<制备方法>
第1步骤：与实施例17～19的第1步骤同样。
第2步骤，使1质量％的椰油酰精氨酸乙酯盐PCA和表17中的各质量％的各pH调节剂完全溶解于适宜温度(对于实施例24为80℃)的各质量％的去离子水中后，冷却至30℃以下的室温(对于实施例24为60℃)，得到椰油酰精氨酸乙酯盐PCA水溶液。
第3步骤：对于实施例25～27，向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液(对于实施例28是在60℃)，进行混合后，加入88质量％的去离子水而进行混合(对于实施例28是在40～50℃加入而进行混合，冷却至30℃以下的室温)，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-10)实施例29
表18示出使用GDM-12作为脂质、使用棕榈酰胺丙基三甲基氯化铵作为阳离子性表面活性剂的实施例29的制备方法的梗概和成分比例。
[表18]
*1：GDM-12
*2：棕榈酰胺丙基三甲基氯化铵
<制备方法>
第1步骤：与实施例17～19的第1步骤相同。
第2步骤：使0.9质量％的棕榈酰胺丙基三甲基氯化铵、1.2质量％的50％乳酸水溶液完全溶解于适宜温度的2.9质量％的去离子水中后、冷却至30℃以下的室温，得到棕榈酰胺丙基三甲基氯化铵水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入88质量％的去离子水，进行混合，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-11)实施例30
表19示出使用GDM-12作为脂质、使用西曲氯铵作为阳离子性表面活性剂的实施例30的制备方法的梗概和成分比例。
[表19]
*1：GDM-12
*2：西曲氯铵
<制备方法>
第1步骤：与实施例17～19的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的西曲氯铵和0.6质量％的50％乳酸水溶液完全溶解于适宜温度的4质量％的去离子水中后，冷却至30℃以下的室温，得到西曲氯铵水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入88质量％的去离子水，进行混合，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-12)实施例31、32
表20示出使用GDM-12作为脂质、使用西曲氯铵作为阳离子性表面活性剂的实施例31、32的制备方法的梗概和成分比例。实施例31、32在第2步骤中分别使用不同的pH调节剂。此外在第2步骤中使用乙醇。
[表20]
*1:GDM-12
*2:西曲氯铵
<制备方法>
第1步骤：与实施例17～19的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的西曲氯铵和表20中的各质量％的各pH调节剂完全溶解于0.3质量％的乙醇和适宜温度的各质量％的去离子水中后，冷却至30℃以下的室温，得到西曲氯铵水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入88质量％的去离子水，进行混合，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-13)实施例33
表21示出使用GDM-12作为脂质、使用山嵛基三甲基氯化铵作为阳离子性表面活性剂的实施例33的制备方法的梗概和成分比例。
[表21]
*1:GDM-12
*2:山嵛基三甲基氯化铵
<制备方法>
第1步骤：与实施例17～19的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的山嵛基三甲基氯化铵和0.8质量％的50％乳酸水溶液完全溶解于0.1质量％的乙醇和80℃的3.7质量％的去离子水中后，冷却至30℃以下的室温，得到山嵛基三甲基氯化铵水溶液。
第3步骤：在80℃向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入60～70℃的88质量％的去离子水，进行混合，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-14)实施例34
表22示出使用GDM-12作为脂质、使用苯扎氯铵作为阳离子性表面活性剂的实施例34的制备方法的梗概和成分比例。
[表22]
*1:GDM-12
*2:苯扎氯铵
<制备方法>
第1步骤：与实施例17～19的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的苯扎氯铵和0.6质量％的50％乳酸水溶液完全溶解于适宜温度的4质量％的去离子水中后，冷却至30℃以下的室温，得到苯扎氯铵水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入88质量％的去离子水，进行混合，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-15)实施例35、36
表23示出使用GDM-12作为脂质、使用乙基硫酸羊毛脂脂肪酸氨基丙基乙基二甲基铵(以下，称为“季铵盐-33”)作为阳离子性表面活性剂的实施例35、36的制备方法的梗概和成分比例。实施例35、36在第2步骤中分别使用不同的pH调节剂。此外，第2步骤中使用DPG(二丙二醇)。
[表23]
*1:GDM-12
*2:季铵盐-33
<制备方法>
第1步骤：与实施例17～19的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的季铵盐-33和表23中的各质量％的各pH调节剂完全溶解于0.4质量％的DPG和适宜温度的各质量％的去离子水中后，冷却至30℃以下的室温，得到季铵盐-33水溶液。
第3步骤：向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入88质量％的去离子水，进行混合，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-16)实施例37
表24示出使用GDS-12作为脂质、使用西曲氯铵作为阳离子性表面活性剂的实施例37的制备方法的梗概和成分比例。
[表24]
*1:GDS-12
*2:西曲氯铵
<制备方法>
第1步骤：使2质量％的GDS-12在45～55℃熔解，加入45～55℃的5质量％的去离子水，进行混合，得到45℃～50℃的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的西曲氯铵和0.8质量％的50％乳酸水溶液、0.3质量％的乙醇完全溶解于适宜温度的3.5质量％的去离子水中后，加热至45℃～50℃，得到西曲氯铵水溶液。
第3步骤：在45～50℃向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入45～50℃的88质量％的去离子水，进行混合，冷却至30℃以下的室温，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-17)实施例38
表25示出使用GDS-12作为脂质、使用季铵盐-33作为阳离子性表面活性剂的实施例38的制备方法的梗概和成分比例。
[表25]
*1:GDS-12
*2:季铵盐-33
<制备方法>
第1步骤：与实施例37的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的季铵盐-33和0.8质量％的50％乳酸水溶液、0.4质量％的DPG完全溶解于适宜温度的3.4质量％的去离子水中后，加热至45℃～50℃，得到季铵盐-3水溶液。
第3步骤：在45～50℃向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入45～50℃的88质量％的去离子水，进行混合，冷却至30℃以下的室温，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-18)实施例39～42
表26示出使用GDS-23作为脂质、使用椰油酰精氨酸乙酯盐PCA作为阳离子性表面活性剂的实施例39～42的制备方法的梗概和成分比例。实施例39～42在第2步骤中分别使用不同的pH调节剂。
[表26]
*1:GDS43
*2:椰油酰精氨酸乙醋盐PCA
<制备方法>
第1步骤：使2质量％的GDS-23在45～55℃熔解，加入45～55℃的5质量％的去离子水，进行混合，得到45℃～50℃的类脂质体悬浊液。
第2步骤：使0.4质量％的椰油酰精氨酸乙酯盐PCA和表26中的各质量％的各pH调节剂完全溶解于适宜温度(对于实施例42为80℃)的各质量％的去离子水中后，调节至45℃～50℃(对于实施例42为冷却至60℃)，得到椰油酰精氨酸乙酯盐PCA水溶液。
第3步骤：在45～50℃(对于实施例42为60℃)向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入45～50℃的88质量％的去离子水，进行混合，冷却至30℃以下的室温，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-19)实施例43～45
表27示出使用GDS-23作为脂质、使用硬脂酸二甲基氨基丙基酰胺(以下，称为“酰胺基胺MPS”)作为阳离子性表面活性剂的实施例43～45的制备方法的梗概和成分比例。实施例43～45在第2步骤中分别使用不同的pH调节剂。
[表27]
*1:GDS-23
*2:酰胺基胺MPS
<制备方法>
第1步骤：与实施例39～42的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的酰胺基胺MPS和表27中的各质量％的各pH调节剂完全溶解于适宜温度(对于实施例44为80℃)的各质量％的去离子水中后，调节至45℃～50℃(对于实施例44为冷却至60℃)，得到酰胺基胺MPS水溶液。
第3步骤：在45～50℃(对于实施例44为60℃)向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入45～50℃的88质量％的去离子水，进行混合，冷却至30℃以下的室温，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-20)实施例46
表28示出使用GDS-23作为脂质、使用棕榈酰胺丙基三甲基氯化铵作为阳离子性表面活性剂的实施例46的制备方法的梗概和成分比例。
[表28]
*1：GDS-23
*2：棕榈酰胺丙基三甲基氯化铵
＜制备方法>
第1步骤：与实施例39～42的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的棕榈酰胺丙基三甲基氯化铵、0.8质量％的50％乳酸水溶液完全溶解于适宜温度的3.8质量％的去离子水中后、调节至45℃～50℃，得到棕榈酰胺丙基三甲基氯化铵水溶液。
第3步骤：在45～50℃向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入45～50℃的88质量％的去离子水，进行混合，冷却至30℃以下的室温，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-21)实施例47～49
表29示出使用GDS-23作为脂质、使用西曲氯铵作为阳离子性表面活性剂的实施例47～49的制备方法的梗概和成分比例。实施例47～49在第2步骤中分别使用不同的pH调节剂。此外，在第2步骤中使用乙醇。
[表29]
*1：GDS-23
*2：西曲氯铵
<制备方法>
第1步骤：与实施例39～42的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的西曲氯铵和表29中的各质量％的各pH调节剂完全溶解于适宜温度(对于实施例48为80℃)的各质量％的去离子水中后，调节至45℃～50℃(对于实施例48为冷却至60℃)，得到西曲氯铵水溶液。
第3步骤：在45～50℃(对于实施例48为60℃)向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入45～50℃的88质量％的去离子水，进行混合，冷却至30℃以下的室温，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-22)实施例50
表30示出使用GDS-23作为脂质、使用硬脂基三甲基氯化铵作为阳离子性表面活性剂的实施例50的制备方法的梗概和成分比例。在第2步骤中使用乙醇。
[表30]
*1:GDS-23
*2:硬脂基三甲基氯化铵
<制备方法>
第1步骤：与实施例39～42的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的硬脂基三甲基氯化铵和0.6质量％的50％乳酸水溶液、0.3质量％的乙醇完全溶解于适宜温度的3.7质量％的去离子水中后，调节至45℃～50℃，得到硬脂基三甲基氯化铵水溶液。
第3步骤：在45～50℃向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入45～50℃的88质量％的去离子水，进行混合，冷却至30℃以下的室温，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-23)实施例51
表31示出使用GDS-23作为脂质、使用山嵛基三甲基氯化铵作为阳离子性表面活性剂的实施例51的制备方法的梗概和成分比例。在第2步骤中使用乙醇。
[表31]
*1:GDS-23
*2:山嵛基三甲基氯化铵
<制备方法>
第1步骤：与实施例39～42的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的山嵛基三甲基氯化铵和0.8质量％的50％乳酸水溶液、0.1质量％的乙醇完全溶解于适宜温度的3.7质量％的去离子水中后，调节至45℃～50℃，得到山嵛基三甲基氯化铵水溶液。
第3步骤：在45～50℃向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入45～50℃的88质量％的去离子水，进行混合，冷却至30℃以下的室温，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-24)实施例52
表32示出使用GDS-23作为脂质、使用苯扎氯铵作为阳离子性表面活性剂的实施例52的制备方法的梗概和成分比例。
[表32]
*1GDS-23
*2:苯扎氯铵
<制备方法>
第1步骤：与实施例39～42的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的苯扎氯铵和0.6质量％的50％乳酸水溶液完全溶解于适宜温度的4质量％的去离子水中后，调节至45℃～50℃，得到苯扎氯铵水溶液。
第3步骤：在45～50℃向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入45～50℃的88质量％的去离子水，进行混合，冷却至30℃以下的室温，得到带电类脂质体悬浊液。
(8-25)实施例53、54
表33示出使用GDS-23作为脂质、使用季铵盐-3作为阳离子性表面活性剂的实施例53、54的制备方法的梗概和成分比例。在第2步骤中使用DPG。
[表33]
*1:GDS-23
*2:季铵盐-3
<制备方法>
第1步骤：与实施例39～42的第1步骤相同。
第2步骤：使0.4质量％的季铵盐-3和表33中的各质量％的pH调节剂、0.4质量％的DPG完全溶解于适宜温度(对于实施例54为80℃)的各质量％的去离子水中后，调节至45℃～50℃(对于实施例54为冷却至60℃)，得到季铵盐-3水溶液。
第3步骤：在45～50℃(对于实施例54为60℃)向第1步骤的类脂质体悬浊液加入第2步骤的阳离子性表面活性剂水溶液，进行混合后，加入45～50℃的88质量％的去离子水，进行混合，冷却至30℃以下的室温，得到带电类脂质体悬浊液。
以上，参照实施例说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例，本发明也包含根据这些而显而易见的变形例。
附图标记说明
1：甘油骨架部分；
2：亲水性部分；
3：疏水性部分；
4：亲水性部分；
5：疏水性部分。
Claims (4)
1.一种带电类脂质体的制备方法，为带正电的带电类脂质体的制备方法，其特征在于，具有：
通过将至少包含二酰甘油PEG加成物的脂质以该脂质能够呈液体状态的温度与规定的水溶液混合，该脂质自发地形成类脂质体，从而制备类脂质体的悬浊液的步骤，
通过将阳离子性表面活性剂与酸性水溶液混合，从而制备阳离子性表面活性剂水溶液的步骤，该阳离子性表面活性剂为选自脂肪族胺、脂肪族或脂肪族酰胺季铵盐、脂肪族酰胺基胺以及酰基氨基酸衍生物中的1种或多种，在其疏水性部分具有碳原子数为11～21的饱和或不饱和的直链型烃基，以及
通过将所述类脂质体的悬浊液与所述阳离子性表面活性剂水溶液混合，所述阳离子性表面活性剂在其亲水性部分具有正电荷而修饰所述类脂质体的表面，从而制备带电类脂质体的悬浊液的步骤，
所述二酰甘油PEG加成物为选自二油酸甘油酯PEG-12、二肉豆蔻酸甘油酯PEG-12、二棕榈酸甘油酯PEG-23、二硬脂酸甘油酯PEG-12以及二硬脂酸甘油酯PEG-23中的1种或多种，
作为所述阳离子性表面活性剂的脂肪族胺为选自十四胺、棕榈胺、硬脂胺、油胺、亚油胺、山嵛胺、N,N-二甲基十二胺以及N,N-二甲基-正十八胺中的1种或多种，
作为所述阳离子性表面活性剂的脂肪族或脂肪族酰胺季铵盐为选自十四烷基三甲基氯化铵、鲸蜡基三甲基氯化铵、硬脂基三甲基氯化铵、山嵛基三甲基氯化铵以及棕榈酰胺丙基三甲基氯化铵中的1种或多种，
作为所述阳离子性表面活性剂的脂肪族酰胺基胺为肉豆蔻酸二乙基氨基乙基酰胺、肉豆蔻酸二甲基氨基乙基酰胺、肉豆蔻酸二甲基氨基丙基酰胺、肉豆蔻酸二乙基氨基丙基酰胺、棕榈酸二乙基氨基乙基酰胺、棕榈酸二甲基氨基乙基酰胺、棕榈酸二甲基氨基丙基酰胺、棕榈酸二乙基氨基丙基酰胺、硬脂酸二乙基氨基乙基酰胺、硬脂酸二甲基氨基乙基酰胺、硬脂酸二甲基氨基丙基酰胺、硬脂酸二乙基氨基丙基酰胺、山嵛酸二乙基氨基乙基酰胺、山嵛酸二甲基氨基乙基酰胺、山嵛酸二甲基氨基丙基酰胺以及山嵛酸二乙基氨基丙基酰胺中的1种或多种，
作为所述阳离子性表面活性剂的酰基氨基酸衍生物为椰油酰精氨酸乙酯盐PCA。
2.根据权利要求1所述的带电类脂质体的制备方法，其特征在于，
用于制备所述阳离子性表面活性剂水溶液的酸性水溶液的pH为4或其以下。
3.一种带电类脂质体，为带正电的带电类脂质体，其特征在于，具有：
将至少包含二酰甘油PEG加成物的脂质作为构成成分且封入规定的水溶液的类脂质体，所述二酰甘油PEG加成物为选自二油酸甘油酯PEG-12、二肉豆蔻酸甘油酯PEG-12、二棕榈酸甘油酯PEG-23、二硬脂酸甘油酯PEG-12以及二硬脂酸甘油酯PEG-23中的1种或多种，以及
在亲水性部分具有正电荷而修饰所述类脂质体的表面的阳离子性表面活性剂，
所述阳离子性表面活性剂为选自脂肪族胺、脂肪族酰胺基胺以及酰基氨基酸衍生物中的1种或多种阳离子性表面活性剂，在其疏水性部分包含碳原子数为11～21的1个饱和或不饱和的直链型烃基。
4.一种含带电类脂质体产品，为包含权利要求3所述的带电类脂质体的润肤露制剂、乳液制剂、啫喱制剂或霜膏制剂。
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