CN109528789B - 西洋参茎叶总皂苷的制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，涉及西洋参茎叶总皂苷或含有西洋参茎叶总皂苷的组合物用于预防和/或治疗航空航天等特殊环境导致的心肌重塑作用的用途，其特征为防治航空航天等特殊环境导致的心肌重塑的西洋参茎叶提取的总皂苷和其作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及西洋参茎叶总皂苷或含有西洋参茎叶总皂苷的组合物用于预防和/或治疗航空航天等特殊环境导致心肌重塑作用的新用途。
背景技术
心肌重塑是心脏在一些生理的或病理的刺激作用下，心肌细胞和心肌细胞外基质在细胞结构、功能、数量及遗传表型方面出现的明显的变化即心脏的大小、形状和功能的变化。心肌重塑可能是生理性的或病理性的。普通的病理性心肌重塑(长期卧床导致的心肌重塑除外)往往导致心肌肥大。与此不同的是，失重/模拟失重导致的心肌重塑则是在失重条件下由于血流动力学的变化而导致的心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，这种变化使心脏的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，包括但是不限于以下几个方面：心肌肥大、心肌萎缩、心肌纤维化等。
失重环境下，航天员血液头向分布、中心静脉压升高，导致机体随之出现一系列适应性的组织结构变化，但航天员返回到地球后，对正常重力环境的不适应，常出现明显的心血管系统功能失调，主要表现为超重耐力、立位耐力和运动耐力下降，出现心动过速、一过性视觉模糊、头晕甚至晕厥等症状。航天员飞行后的心率比飞行前高26％-47％，心脏质量比飞行前小8％，美国每次航行前后拍摄的标准胸部X线片，发现飞行后61名航天员的心胸比平均降低0.018，超声心动显示航天员飞行后心搏量、左心室舒张末和收缩末容积下降，苏联对飞行失事的三名航天员尸体进行解剖时发现心肌有病理性变化；动物实验显示，动物失重飞行后出现心肌萎缩性改变，尾吊模拟失重大鼠左心室和乳头肌收缩力下降，尾吊模拟失重40d和120d大鼠的左心室重量比对照组减少9％和5％。可见，失重/模拟失重导致心肌重塑和心脏功能下降。如果航天员在飞行中不采取防护措施或采取不当防护措施，甚至可能出现不可逆的心脏结构的病理改变。失重/模拟失重导致的心肌重塑严重危害航天员的健康，是制约航天事业发展的重大瓶颈问题。
目前，航天中针对失重/模拟失重导致心肌重塑的防护措施主要包括运动防护、物理防护和药物防护三方面。运动防护是指拉力器锻炼、自行车功量计锻炼、跑台锻炼等体育锻炼方式；物理防护是指通过下体负压装置、下体负压裤、大腿环带阻滞、抗荷服等装置改变体液分布，以对抗失重导致的体液头向分布以及由此导致的心肌重塑。药物防护主要包括采用太空养心丸等中药复方制剂对抗模拟失重导致的心肌重塑。
相对于运动防护和物理防护而言，药物防护具有以下独特且不可替代的优点：重量轻、体积小、易操作、耗时短、舒适度高、无电耗、无污染、经济成本低、不受失重影响。在药物防护中，中药防护具有“未病先防，既病防变”的防治结合理念、标本兼治、无毒副作用的疗效优势。但是目前的中药防护均为中药复方制剂，尚无对抗失重/模拟失重导致心肌重塑疗效可靠的单味中药有效成分。
以西洋参茎叶总皂苷为主要成分的心悦胶囊已在临床应用20多年,目前尚无西洋参茎叶总皂苷应用于对抗失重/模拟失重导致的心肌重塑的研究。本发明所用的西洋参茎叶总皂苷主要购自已应用于临床的药物心悦胶囊(国家药品许可证号：No.Z20030073)。
发明内容
1本发明的目的之一在于提供西洋参茎叶总皂苷在预防和/或治疗航空航天等特殊环境导致心肌重塑的新用途。
2本发明涉及西洋参茎叶总皂苷或含有西洋参茎叶总皂苷的组合物在制备用于预防和/或治疗航空航天等特殊环境导致的心肌重塑的药物中的用途，以及西洋参茎叶总皂苷或含有西洋参茎叶总皂苷的组合物在制备辅助预防和/或治疗航空航天等特殊环境导致的心肌重塑的保健食品中的用途。
3本发明涉及含有西洋参茎叶总皂苷的组合物，其用于制备预防和/或治疗航空航天等特殊环境导致的心肌重塑的药物或用于辅助预防和/或治疗航空航天等特殊环境导致的心肌重塑的保健食品。
4西洋参茎叶总皂苷可以有效地对抗航空航天等特殊环境导致的心肌重塑，减轻模拟失重引起的大鼠心肌重塑。
5根据项1-2所述的用途，其中，航空航天等特殊环境导致的心肌重塑是指因航空航天等特殊环境所导致的心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，这些变化使心脏的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，包括但是不限于以下几个方面：心肌肥大、心肌萎缩、心肌纤维化等。
6一种用于预防和/或治疗航空航天等特殊环境导致的心肌重塑的药物或用于辅助预防和/或治疗航空航天等特殊环境导致的心肌重塑的保健食品，其包含西洋参茎叶总皂苷或项3的组合物。
上述防治航空航天等特殊环境导致心肌重塑的含有西洋参茎叶总皂苷的药物或辅助防治航空航天等特殊环境导致心肌重塑的含有西洋参茎叶总皂苷的保健食品，可以是任何一种药剂学上的剂型。
附图说明
图1西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠体重、心脏重量的影响。
图2西洋参茎叶总皂苷对模拟失重大鼠心肌重塑生化标志物BNP、 CK-MB、IMA和cTnT水平的影响。
图3西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠采用心脏超声检测的心脏结构和功能的影响。
图4西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠组织病理学结果的影响(HE染色、MTT染色、Lectin染色和DAPI染色)。
图5西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠心肌细胞凋亡的影响。
图6西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠心肌组织ATP含量及AMPK活性的影响。
图7西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠血清和心肌组织钙离子浓度及CaMKII，HDAC4，Erk1/2活性的影响。
图8西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠的心肌重塑基因BNP、α-MHC、β-MHC、Col1a1和Col3a1的mRNA表达水平的影响。
具体实施方式
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
1.西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠体重、心脏重量的影响。
1.1动物及实验药物
选择健康雄性SD大鼠，4-6周龄，平均体重150-170g；在温度22℃-26℃、空气湿度45％-65％的环境下，利用自然光线辅以人工光照的饲养室中分笼饲养，动物自由采食与饮水；适应性喂养一周。实验药物西洋参茎叶总皂苷(纯度为99.0％)由吉林省集安益盛药业股份有限公司提供。
1.2造模与分组
1.2.1大鼠尾吊模拟失重模型的建立
用肥皂清洗大鼠尾部表面，洗去油脂，皮屑以及污垢并用吹风机吹干；用2条医用胶布粘贴于大鼠尾部两侧，末端留有一点距离，约0.5cm左右；再用2条医用胶布横向固定，固定于大鼠尾部根部与中部，以防止医用胶布脱落，利用前述中多余部分的医用胶布将铁链固定，必要时可以再用一条胶布横向固定；完成后将铁链的末端悬挂在尾悬吊装置的转轮上，并且视大鼠躯干与水平面的角度(保证头低位30°尾悬吊)来调整铁链的长短，每天定时检查悬挂情况，如果有角度变化的情况，只需要调整铁链的长度即可。
1.2.2实验分组及给药方法
48只健康雄性SD大鼠(4-6周龄，平均体重150-170g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，适应性喂养1周后，随机分成4组，每组12 只：对照(ctrl)组、HU(hind-limbunloading,尾吊)组、PQS(Panax quinquefolium saponin,西洋参茎叶总皂苷)组、PQS+HU组(见表1)。
根据动物与人体的每公斤体重剂量折算系数表换算等效剂量，各组大鼠分别按照0.5ml/100g灌胃。对照组、HU组给予等量生理盐水灌胃；PQS 组、PQS+HU组给予PQS 200mg/kg/d灌胃，每天1次，连续8周。末次给药12h后取相应组织检测。
表1实验分组及给药方法
1.3大鼠体重、心脏重量的称量
实验56天期间，每7天称量并记录大鼠体重，同时根据体重调整给药量。给药最后一天，称取大鼠体重后，以戊巴比妥钠(购自美国Sigma公司)40mg/kg腹腔注射麻醉，取出心脏，统一标准修剪心脏、称重并记录。
实验结果显示：西洋参茎叶总皂苷能够对抗模拟失重导致的大鼠体重及心脏重量的下降(图1)。
2.西洋参茎叶总皂苷对模拟失重大鼠心肌重塑生化标志物BNP、 CK-MB、IMA和cTnT水平的影响。
动物及实验药物、造模及分组，同实施例1。将大鼠以戊巴比妥钠 40mg/kg腹腔注射麻醉后，腹主动脉取血，3500×g离心10min，取上清， -80℃保存。采用酶联免疫吸附法检测大鼠血清BNP、CK-MB、IMA和cTnT 水平(ELISA试剂盒品牌：biofine；购自北京方程佰金科技有限公司)。
实验结果显示：西洋参茎叶总皂苷能够对抗模拟失重导致的大鼠血清 BNP、CK-MB、IMA和cTnT水平的上升(图2)。
3.西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠采用心脏超声检测的心脏结构和功能的影响。
动物及实验药物、造模及分组，同实施例1。采用小动物超声心动技术检测大鼠心脏结构和功能。首先，将大鼠在小动物麻醉机的容器内麻醉(2％异氟烷混合0.5L/min的100％氧气)。大鼠彻底麻醉后，利用脱毛剂使其胸部脱毛。放置内嵌心电监护的保温台，并在大鼠四肢涂抹电极胶。利用Vevo 公司随机配置的707B 30MHz的超声探头进行大鼠心脏功能的测试，利用 B-model中二维图像从大鼠心脏短轴获取图像，利用系统自带软件获取超声心动图心功能观察指标：左室舒张末期内径(the dimension of the end-diastoleof Left Ventricular，LVIDd)和左室收缩末期内径(the dimension of the end-systoleof Left Ventricular，LVIDs)；左室舒张末期前壁厚度(Left Ventricular AnteriorWall of the end-diastole，LVAWd)和左室收缩末期前壁厚度(Left VentricularAnterior Wall of the end-systole，LVAWs)；左室舒张末期后壁厚度(Left VentricularPosterior Wall of the end-diastole，LVPWd)和左室收缩末期后壁厚度(LeftVentricular Posterior Wall of the end-systole，LVPWs)；根据容量公式V＝1.047D3计算左室舒张末期容积(the end-diastolic volume of Left Ventricular，LV Vold)和左室收缩末期容积(the end-systolic volume of Left Ventricular，LV Vols)。根据公式计算计算得出LV-EF(％)与LV-FS(％)。
LV-EF(％)＝(LV Vold-LV Vols)/LV Vold×100％；
LV-FS(％)＝(LVIDd-LVIDs)/LVIDd×100％。
本方法中开始之前，要注意将预热的超声胶涂摸在大鼠胸部，尽量将心脏部位覆盖。超声胶尽量预热到大鼠体温，温度太低易使大鼠体温降低，同时尽量避免超声胶内产生气泡，以免影响超声图像的质量。
实验结果显示：西洋参茎叶总皂苷能够对抗模拟失重导致的大鼠心脏结构的变化，对抗左室重量、LVAWd、LVAWs、LVPWs、LVIDd的下降；并能提高心脏功能，对抗模拟失重导致的大鼠LV-EF(％)、LV-FS(％)的下降 (图3)。
4.西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠组织病理学结果的影响(HE染色、MTT染色、Lectin染色和DAPI染色)。
动物及实验药物、造模及分组，同实施例1。a.常规H&E染色：心肌组织基本形态；b.Masson三色染色法：心肌组织纤维化程度；c.WGA染色：检测心肌细胞大小。将大鼠心脏以10％福尔马林固定，继而由固定液转移至30％蔗糖溶液(蔗糖30g，加PBS至终体积为100ml)脱水12小时。脱水后，将组织块放入培养皿中，用手术刀修剪组织块，以便组织块的平稳安放。将锡箔纸做成开口的正方体，将组织块纳入其中，加入包埋剂并没过组织块。以止血钳或者大镊子夹持，缓慢并反复放入液氮中(液氮液面不可没过组织块)。将冻好的组织块安装到组织夹持器上，调整好刀片与组织块之间的角度和距离，转动切片机旋转轮的手柄进行切片。将组织切片于PBS中浸泡30min，取出，并将表面的液体吸干；将0.05mg/ml Lectin滴于切片，100ul/组织，置于避光处30min；将切片浸入PBS，5min后取出，以洁净的PBS冲洗切片1-2次；将DAPI滴于组织，缓慢盖上盖玻片(防止产生气泡)，避光10min后，即可置于荧光显微镜下观察，继而以激光共聚焦显微镜拍片(每个组织样本10-20个视野)。
实验结果显示：西洋参茎叶总皂苷能够对抗模拟失重导致的大鼠心肌组织结构紊乱、心肌纤维化及心肌细胞的萎缩(图4)。
5.西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠心肌细胞凋亡的影响。
动物及实验药物、造模及分组，同实施例1。采用原位细胞凋亡检测试剂盒，进行荧光素标记，TUNEL染色，之后置于荧光显微镜下观察，每个组织样本随机选取10-20个视野，以激光共聚焦显微镜拍片，检测大鼠心肌细胞凋亡情况。所有心肌细胞的细胞核被染成蓝色，凋亡心肌细胞的细胞核被染成绿色，心肌细胞凋亡率＝绿染心肌细胞的细胞核数量/蓝染心肌细胞的细胞核数量。取大鼠左心室组织，采用Western Blot检测Bcl-2的蛋白水平(原位细胞凋亡检测试剂盒购自美国普洛麦格公司；Bcl-2抗体购自美国 Cell SignalingTechnology公司；GAPDH抗体购自美国Santa Cruz Biotechnology公司)。
实验结果显示：西洋参茎叶总皂苷能够对抗模拟失重导致的大鼠心肌细胞凋亡(图5)。
6.西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠心肌组织ATP含量及AMPK活性的影响。
动物及实验药物、造模及分组，同实施例1。取大鼠左心室组织，采用ATP浓度检测试剂盒进行检测，采用Western Blot检测AMPK和p-AMPKα (Thr172)的蛋白表达水平(AMPK，p-AMPKα(Thr172)的抗体购自美国 Cell Signaling Technology公司；GAPDH抗体购自美国Santa Cruz Biotechnology公司)。
实验结果显示：西洋参茎叶总皂苷能够对抗模拟失重导致的大鼠心肌组织ATP水平的下降和p-AMPKα(Thr172)蛋白表达水平的下降(图6)。
7.西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠血清和心肌组织钙离子浓度及CaMKII,HDAC4,Erk1/2活性的影响。
动物及实验药物、造模及分组，同实施例1。分别取大鼠血清和左心室组织，采用钙离子浓度检测试剂盒检测血清钙离子水平和心肌组织钙离子水平。采用Western Blot检测CaMKII，p-CaMKII，HDAC4，p-HDAC4 (Ser246)，p-HDAC4(Ser632)，Erk1/2和p-Erk1/2(Thr202/Tyr204)的蛋白表达水平(钙离子浓度试剂盒购自南京建成生物科技有限公司；p-CaMKII， CaMKII，p-HDAC4(Ser246)，p-HDAC4(Ser632)，HDAC4， p-Erk1/2(Thr202/Tyr204)和Erk1/2的抗体购自美国Cell Signaling Technology公司；GAPDH抗体购自美国SantaCruz Biotechnology公司)。
实验结果显示：西洋参茎叶总皂苷能够对抗模拟失重导致的大鼠血清和心肌组织钙离子浓度的上升及p-CaMKII，p-HDAC4(Ser246)，p-HDAC4 (Ser632)，p-Erk1/2(Thr202/Tyr204)蛋白表达水平的上升(图7)。
8.西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑大鼠的心肌重塑基因 BNP、α-MHC、β-MHC、Col1a1和Col3a1的mRNA表达水平的影响。
动物及实验药物、造模及分组，同实施例1。使用Trizol提取大鼠左心室的总RNA，定量并质检。取50-100ng总RNA为模板，使用针对特定 miRNA的逆转录引物及invitrogen的SuperScriptⅢFirst-Strand Synthesis System试剂盒合成cDNA。以cDNA为模板，使用针对目标miRNA的PCR 引物及Takara的SYBR Green荧光定量PCR体系，在Eppendorfmastercycler realplex2定量PCR仪上进行扩增，并测得样品的Ct值。将所得Ct值通过代入测定标准曲线得出的公式，采用绝对定量的计算方法得出样品中的目标miRNA的含量。所需引物序列如下：
BNP正义引物:5′-CTGTGACGGGCTGAGGTTGTT-3′，
BNP反义引物:5′-TGTGGCAAGTTTGTGCTGGAA-3′；
α-MHC正义引物:5′-CCCCATACCTCCGCAAGTCA-3′，
α-MHC反义引物:5′-ACTCTGTGCGGATGTCAAAGG-3′；
β-MHC正义引物:5′-CCCCTTCCTGCGAAAATCTG-3′，
β-MHC反义引物:5′-CATCTTTCTTGAGGTCAAAGGGC-3′；
Col1a1正义引物:5′-GGAGAGAGCATGACCGATGG-3′，
Col1a1反义引物:5′-GGGACTTCTTGAGGTTGCCA-3′；
Col3a1正义引物:5′-AGGGCAGGGAACAACTGATG-3′，
Col3a1反义引物:5′-GGTCCCACATTGCACAAAGC-3′；
GAPDH正义引物:5′-GTTACCAGGGCTGCCTTCTC-3′，
GAPDH反义引物:5′-GATGGTGATGGGTTTCCCGT-3′。
实验结果显示：西洋参茎叶总皂苷能够对抗模拟失重导致的大鼠心肌重塑基因BNP、α-MHC、Col1a1和Col3a1 mRNA表达水平的升高和β-MHC mRNA表达水平的下降(图8)。
Claims (4)
1.西洋参茎叶总皂苷在制备用于预防和/或治疗航空航天失重环境导致的心肌重塑的药物中的用途，其中所述航空航天失重环境导致的心肌重塑是指因航空航天失重环境所导致的心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，这种变化使心脏的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，所述变化涉及心肌组织结构紊乱和心肌纤维化。
2.西洋参茎叶总皂苷在制备辅助预防和/或治疗航空航天失重环境导致的心肌重塑的保健食品中的用途，其中所述航空航天失重环境导致的心肌重塑是指因航空航天失重环境所导致的心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，这种变化使心脏的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，所述变化涉及心肌组织结构紊乱和心肌纤维化。
3.含有西洋参茎叶总皂苷的组合物在制备用于预防和/或治疗航空航天失重环境导致的心肌重塑的药物中的用途，其中所述航空航天失重环境导致的心肌重塑是指因航空航天失重环境所导致的心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，这种变化使心脏的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，所述变化涉及心肌组织结构紊乱和心肌纤维化。
4.含有西洋参茎叶总皂苷的组合物在制备保健食品中的用途，所述保健食品用于辅助预防和/或治疗航空航天失重环境导致的心肌重塑，其中所述航空航天失重环境导致的心肌重塑是指因航空航天失重环境所导致的心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，这种变化使心脏的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，所述变化涉及心肌组织结构紊乱和心肌纤维化。
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