CN109503480A - 含喹啉母核的非季铵盐肟类化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)含喹啉母核的非季铵盐肟类化合物，及其在药物学上可接受的盐、异构体、前药和药物组合物，此类化合物可与中毒乙酰胆碱酯酶作用，解除P‑O共价键并使乙酰胆碱酯酶复活。其中R表示为苯、咪唑、噻吩或取代吡啶基等的肟类化合物。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其作为药物的应用，特别是作为治疗有机磷农药中毒解毒药物的应用。

Description

含喹啉母核的非季铵盐肟类化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及可与乙酰胆碱酯酶发生作用的化合物及其在药物学上可接受的盐、异构体、前药和药物组合物，还涉及其制备以及其作为药物的应用，特别是作为治疗有机磷农药中毒的药物的应用。
背景技术
乙酰胆碱酯酶是人体内一类重要的水解酶，是胆碱突触和神经肌肉接头的关键组成部分，它的主要功能是水解神经突触部位的乙酰胆碱终止神经冲动的传导。有机磷化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制过程是与酶活性中心(catalytic active site，CAS)的丝氨酸羟基形成P-O共价键，使酶不能水解乙酰胆碱，乙酰胆碱在突触蓄积进而造成对胆碱受体的过度刺激最终导致胆碱能危象，发生惊厥和呼吸抑制，最终导致死亡。有机磷化合物所致中毒的救治方法为立即使用抗惊厥药物(例如地西泮)、抗胆碱能药物(主要是阿托品)和肟类重活化剂(如解磷定)。人们认为肟类重活化剂的作用机理为肟基对磷原子的亲核进攻，解除P-O共价键，使丝氨酸羟基重新游离出来，恢复酶的催化活性。目前，常用的肟类重活化剂都为季铵盐肟类，研究最多的有2-PAM，MMB-4，TMB-4，LUH-6和HI-6，都为已经用于临床治疗有机磷中毒的重活化剂。
但肟类解毒剂因为三个主要缺陷限制了其应用效果。首先，没有一种广谱的重活化剂在不同类型有机磷中毒后都可以有效地恢复AChE活性。第二，所有上市的肟类重活化剂都带电荷并且血脑屏障(Blood Brain Barrier，BBB)透过率较差。因此，他们很显然不能重活化脑中中毒的乙酰胆碱酯酶(OP-AChE)。例如2-PAM在静脉给药后BBB透过率只有约10％，双吡啶醛肟类静脉给药后的BBB透过率甚至更低，约为1％-3％。第三个缺陷是关于“老化”的AChE。OP-AChE可以发生烷氧基的去烷基化过程，进而与质子化的催化剂组氨酸形成一个盐桥，导致非常稳定，称为“老化”。“老化”的AChE可抵抗肟类解毒剂的水解和重活化作用。老化半衰期取决于OP的种类，从索曼的2-4分钟、沙林的5小时、塔布46小时到VX的48小时。在所有已知的肟类活化剂中，没有一个可以重活化“老化”的AChE。
因此，研究和开发可以进入中枢的重活化剂，特别是非季铵盐的广谱重活化剂成为这一研究领域的重要发展方向。
近年来，已经有一些文献报道了非季铵盐的肟类化合物，如四氢异喹啉的衍生物6-(4-(6，7-二甲氧基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁基)-3-羟基吡啶甲醛肟、1-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1H-咪唑-2-甲醛肟和基于乙酰胆碱酯酶酶抑制剂塔克林为母核的化合物3-羟基-6-(5-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫代)戊基)吡啶甲醛肟等有一定的体外活性，此外WO 2011/142826、US 2014/0066421、US 9,169,220、WO 2012/083261、US 9,162,983、WO 2014/127315、WO 2015/075082、US 9,249,100、US9,249,100中描述了非季铵盐不带电荷的肟类化合物有一定的重活化活性。
发明内容
本发明化合物具有不带电荷，可以克服现有季铵盐类重活化剂因带电荷血脑屏障穿透率低的特点，可作为治疗有机磷农药中毒的药物。该化合物具有如权利要求1所描述的含喹啉母核结构，可以与乙酰胆碱酯酶的外周位点有一定的亲和力；另外，通过哌嗪作为连接链，氮原子可以与酶的氨基酸残基形成氢键，增强与酶的亲和力，通过水杨醛衍生物将发挥重活化作用的肟基引入分子。
本发明提供式I所示的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物及其药物组合物。
其中：
R为苯、咪唑、噻吩或取代吡啶基。
优选的化合物中R为：
本发明式I化合物还可以是其盐的形式，一般是与有机或无机碱或酸形成的盐。
本发明优选生理学可接受的盐。本发明化合物的生理学可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐，特别优选的是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸形成的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。
生理学上可接受的盐同样可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属或铵盐。特别优选的是如钠、钾、镁或钙盐、以及无机氨或有机胺，如乙胺、二乙胺、三乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺的铵盐。
本发明的化合物可以互变异构形式存在，并且本发明同样也包含了该类形式。
本发明的化合物还可以是其可能的溶剂化物。
卤素(用于本发明目的的卤素)是氟、氯、溴和碘。
本发明还涉及制备本发明式I化合物的合成方法，包括：
1)6，7-二甲氧基-4-羟基喹啉(II)经基团转化得到6，7-二甲氧基-4-氯喹啉(III)，再与叔丁氧羰基保护的哌嗪缩合及脱保护反应得到中间体6，7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹啉(V)。
2)6，7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹啉(V)与水杨醛及其衍生物的氯甲基化产物(以3-氯甲基-2-羟基-5-甲基苯甲醛(VI)为例)反应得到中间体3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基-5-甲基苯甲醛(VII)，再将醛基转化为肟基得到目标化合物3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基-5-甲基苯甲醛肟(VIII)(其他R基团目标化合物的合成方法参照此路线)。
其中：其他R基团的定义如权利要求1所述。
本发明还包含至少一种本发明式I的化合物与一种或多种重活化剂的组合。
本发明还涉及一种包含至少一种本发明化合物的药物，其优选的还一起包含一种或多种药理学可接受的赋形剂或载体，并且还涉及其用于上述目的的应用。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
该活性成分可以具有全身和/或局部作用，因此，其可以适宜的途径进行给药，所说的适宜途径，如口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、经皮、结膜、局部给药或以植入物的形式给药。
该活性成分还可以适于这些给药途径的给药形式进行给药。
适于口服给药的有可以迅速和/或以改变的方式传递活性成分的公知的给药形式，如片剂(未包衣片或包衣片，如具有肠包衣或莫包衣的片剂)、胶囊、糖衣片、颗粒、小药丸、粉剂、乳剂、混悬液和气雾剂。
采用胃肠外给药可能可避免吸收步骤(静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内给药)或者包含吸收(肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内给药)。适于胃肠外给药的给药形式特别是用于注射和输入的溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥物和无菌粉末形式的制剂。
适于其他给药途径的有例如吸入(特别是粉末吸入、喷雾)的药物、鼻滴剂/溶液、喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂或胶囊、栓剂、用于耳朵和眼睛的制剂、阴道胶囊、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂性混悬液、软膏、乳膏、乳液、糊剂、撒粉或植入物，如斯腾特固定模。
可以用本身已知的方法将该活性成分转化成所述的给药形式。其可以用惰性无毒的适宜药用赋形剂来实现。其特别是包括载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然生物聚合物(例如蛋白质)、稳定剂(例如抗氧剂和抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料如氧化铁)或矫味剂和/或掩味剂。在适宜的情况中，所说的活性成分可以以微囊包封的形式存在于一种或多种上述载体中。
除本发明式I的化合物外，上述药物制剂还可以包含其他药物活性成分。
英文缩写与其中文全称对照
具体实施方式
关于制备通式I化合物更详尽的资料见实施例，但下面的实施例仅是本发明优选的说明性方案，对本发明不构成任何限制。
实施例
实施例1：5-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基苯甲醛肟
A：5-氯甲基-2-羟基-苯甲醛
称取2g(16.4mmol)水杨醛至50mL单口烧瓶中，再加入三聚甲醛1.63g(18.1mmol)和浓盐酸10mL，室温搅拌过夜，有大量白色固体析出，过滤，冰水10mL*2洗固体，固体干燥后得1.92g白色固体产物，收率68.8％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)11.06(s，1H)，9.89(s，1H)，7.65-7.48(m，2H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，4.58(s，2H).
B：6，7-二甲氧基-4-氯喹啉
称取2.0g(9.76mmol)6，7-二甲氧基-4-羟基喹啉溶于20mL三氯氧磷中，回流5h后减压蒸馏至溶液体积约5mL左右，在外部冰水浴条件下分批倾入30mL冰水中，同时剧烈搅拌，3M NaOH溶液调溶液pH值至8～9，有大量固体析出，过滤，10mL*2水洗滤饼，干燥后得土黄色固体1.8g，收率83.3％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.37(s，1H)，3.97(d，J＝3.2Hz，6H).
C：6，7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹啉
往上面所得6，7-二甲氧基-4-氯喹啉2g(8.9mmol)中加入20mL异丙醇，再加入1.35g(13.35mmol)三乙胺和1-叔丁氧羰基哌嗪1.7g(8.9mmol)，回流10h，TLC监测，反应完全，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得淡黄色固体3.3g，将其溶于10mL DCM，再滴加三氟乙酸5mL，室温搅拌2h，减压蒸除溶剂，加入1N NaOH溶液调pH至9～10，10mL*3DCM萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，得白色固体2.2g，两步收率91.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.29(d，J＝4.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.25(s，1H)，5.98(d，J＝4.0Hz，1H)，3.62(s，6H)，2.95(d，J＝4.3Hz，4H)，2.93-2.89(m，4H).
D：5-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基苯甲醛
将上述所得产品6，7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹啉0.4g(1.26mmol)和5-(氯甲基)水杨醛0.25g(1.26mmol)溶于20mL DCM中，再滴加0.3g(2.92mmol)三乙胺，室温搅拌2h，溶液成透明黄色，TLC监测，反应完全，10mL*2水洗，饱和食盐水洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得淡黄色固体0.56g，收率93.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.27(s，1H)，8.48(d，J＝5.0Hz，1H)，7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.17(s，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝5.1Hz，1H)，3.89(d，J＝1.6Hz，8H)，3.53(s，3H)，3.12(s，4H)，2.65(s，4H).
E：5-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基苯甲醛肟
将0.2g(0.49mmol)5-((4-(6，7-二甲-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基苯甲醛溶于5mL DCM/EtOH(1∶1)中，再加入0.07g(0.98mmol)NH3OHCl和0.12g(1.47mmol)NaOAc，溶液白色浑浊，室温搅拌2h，过滤，减压蒸除大部分溶剂，柱层析分离，得白色固体0.12g，收率58％。Mp.217～220℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.57(s，1H)，8.60(s，1H)，7.29(d，J＝4.1Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.49(d，J＝1.5Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.28(dd，J＝6.7，1.5Hz，1H)，6.24(s，1H)，6.04-5.97(m，2H)，3.62(s，6H)，3.33(s，2H)，3.02(s，4H)，2.65(s，4H)。ESI-MS m/z：422.1954[M+H]+。
实施例2：3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基-5-甲基苯甲醛肟
方法同实施例1中E的合成，将3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基-5-甲基苯甲醛与NH3OHCl和NaOAc反应得3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基-5-甲基苯甲醛肟，柱层析纯化得白色固体。Mp.160～163℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.55(s，1H)，7.31(d，J＝4.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.36(s，1H)，6.31(d，J＝1.4Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.16(s，1H)，6.04(d，J＝4.2Hz，1H)，5.11(s，1H)，3.63(d，J＝1.2Hz，6H)，3.53(s，2H)，3.10(s，4H)，2.76(s，4H)，2.28(s，3H)。ESI-MS m/z：437.2181[M+H]+。
实施例3：3-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-羟基苯甲醛肟
方法同实施例2，将3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-羟基苯甲醛与NH3OHCl和NaOAc反应得3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-羟基苯甲醛肟，柱层析纯化得白色固体。Mp.205～207℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.74(s，1H)，7.30(d，J＝4.0Hz，1H)，7.15(d，J＝0.8Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.29(dd，J＝7.4，2.5Hz，1H)，6.24(s，1H)，6.20(dd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，6.02(d，J＝4.1Hz，1H)，3.62(s，6H)，3.54(s，2H)，3.06(s，4H)，2.73(s，4H)。ESI-MS m/z：440.1860[M+H]+。
实施例4：3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氯-2-羟基苯甲醛肟
方法同实施例2，将3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氯-2-羟基苯甲醛与NH3OHCl和NaOAc反应得3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氯-2-羟基苯甲醛肟，柱层析纯化得白色固体。Mp.187～190℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.75(s，1H)，7.31(d，J＝4.1Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.48(d，J＝2.1Hz，1H)，6.36(s，1H)，6.35(d，J＝2.1Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.04(d，J＝4.1Hz，1H)，3.63(s，7H)，3.55(s，2H)，3.09(s，4H)，2.74(s，4H)。ESI-MS m/z：456.1564[M+H]+。
实施例5：3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-溴-2-羟基苯甲醛肟
方法同实施例2，将3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-溴-2-羟基苯甲醛与NH3OHCl和NaOAc反应得3-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-溴-2-羟基苯甲醛肟，柱层析纯化得白色固体。Mp.195～197℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.83(s，1H)，7.32(d，J＝4.3Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.59(d，J＝1.9Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.40(s，1H)，6.25(s，1H)，6.06(d，J＝4.4Hz，1H)，3.63(d，J＝1.8Hz，6H)，3.57(s，2H)，3.15(s，4H)，2.76(s，4H)。ESI-MS m/z：500.1059[M+H]+。
实施例6：5-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基-3-甲基苯甲醛肟
方法同实施例2，将5-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基-3-甲基苯甲醛与NH3OHCl和NaOAc反应得5-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基-3-甲基苯甲醛肟，柱层析纯化得白色固体。Mp.227～229℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.72(s，1H)，8.73(s，1H)，7.29(d，J＝4.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.34(s，1H)，6.26(d，J＝1.4Hz，1H)，6.24(s，1H)，6.22-6.20(m，1H)，5.99(d，J＝4.1Hz，1H)，3.62-3.61(m，6H)，3.28(s，2H)，3.00(s，4H)，2.61(s，4H)，2.25(s，3H)。ESI-MS m/z：436.2111[M+H]+。
实施例7：化合物抗毒活性测定
1、酶活性测试原理
活性测试采用的是微量DTNB法。ATCh是ACh的类似物，可以被AChE催化水解生成乙酸和碘化硫代胆碱(TCh)(见反应A)，TCh可以同DTNB快速定量反应生成黄色阴离子5-硫基-2-硝基苯甲酸(RS-)(反应B)，后者在405，412，415nm等波长处有最大吸收，可通过测量生成RS-吸光度(OD值)对生成的TCh定量，从而计算出AChE的活性。
2、抑酶率的测试原理
重活化剂一般也是hAChE的抑制剂，抑酶能力在一定程度上能反映重活化剂对OP-hAChE的亲和能力，但抑酶能力太强则会产生副作用。本实验首先将不同药物同hAChE一同孵温，然后经显色测酶活性，同正常hAChE进行比对，计算抑酶率。通过测定多个浓度(1000，500，200，100，50，10μM)的抑酶率，计算出IC50值。
操作方法：
a)酶的稀释：将hAChE原液(20U/mL)用PBS缓冲液(0.1M，PH＝7.4，0.1％BSA)稀释2000倍，0-4℃保存。
b)抑酶：取上述酶的稀释液20μL加入相应浓度重活化剂10μL中(96孔板中操作，药物终浓度1000，500，200，100，50，10μM)，25℃抑酶15min。阳性对照(positive control)为PBS缓冲液代替相应重活化剂。
c)反应：常温下30μL ATCh(3.0mM，pH＝8.0PBS，0.1％BSA)加入上述酶中。
d)显色：将上述反应板于冰上终止反应，加入10μL HCl(0.1M)和150μL DTNB(0.75mM0.1M PBS pH 7.0)，离心1min，5min内用酶标仪测412nM处的OD值。
3、重活化率测试方法
首先用农药(对氧磷4.5*10-8M，对硫磷6*10-5M，甲拌磷8*10-3M，敌敌畏6*10-6M)对hAChE染毒，然后加入不同重活化剂反应相应的时间，再测量hAChE的活性，同中毒组、正常组hAChE进行比较，得到重活化率。对照试验包括阳性对照(即正常组：不加农药，其余同药物组)和阴性对照(即中毒组，反应液中重活化剂替换为PBS缓冲液，其余同药物组)。
操作方法：
a)中毒：将相应浓度的农药10μL加入20μL已稀释的hAChE中，25℃反应15min，
b)重活化：加入15μL相应浓度的重活化剂，25℃反应30min。
c)反应和显色：再依次加入30μL ATCh(3.0mM，pH＝8.0PBS，0.1％BSA)、10μL HCl(0.1M)和150μL DTNB(0.75mM in 0.1M PBS pH 7.0)，离心1min，
d)测量：5min内用酶标仪测412nM处的OD值，根据相应公式计算得到酶的重活化率。
4、抗毒活性测定结果
4.1数据处理方法
所获数据均使用统计软件GraphPad Prism 5.01进行分析，非线性拟合过程直接套用相应公式进行回归分析。
数据处理公式：
①抑酶率计算方法：％Activity＝(S-B)*100/(P-B).S＝抑酶组OD值.P＝正常组OD值，B＝PBS空白组OD值(溶剂本底值)。抑酶率：％Inhibition＝1-％Activity。
②重活化率计算方法：与抑酶率计算方法类似，其中S＝重活化组OD值，B＝中毒组OD值。
③IC50计算方法：采用以下公式对不同浓度([Ox])的抑酶率进行非线性拟合，计算IC50值)：％Activity＝100*IC50/(IC50+[Ox])。
④表观反应速率常数kobs计算公式：
⑤二级重活化速率常数kr2＝kr/kD.
4.2抑酶率及重活化率测定结果
因各化合物对酶的抑制程度不同，所以根据化合物所测IC50值选择不同的药物浓度，故各化合物活性实验所选浓度有差别，分别为实施例4和5药物浓度为200μM和20μM，实施例1、2、3和6药物浓度为100μM、10μM和1μM。各药物浓度及对应的重活化率(％)见表1。
表1：各药物浓度及对应的重活化率(％)
4.3重活化速率测定结果
药物在重活化过程中涉及到以下常数：与P-O发生亲核取代反应速率的反应速率常数kr、代表药物分子同OP-AChE结合能力的离解常数kD、代表药物分子重活化能力的二级重活化速率常数kr2和代表整体重活化速率的表观反应速率常数kobs。以实施例2为例进行说明。

Claims (7)

1.式I所示的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物。
其中，R为：苯、咪唑、噻吩或取代吡啶基等。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物。
其中，R为：
3.如权利要求2所述的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物，其中所述化合物优选具有下面结构。
4.制备权利要求1～3任一项所述化合物的方法，其包括：
1)6，7-二甲氧基-4-羟基喹啉(II)经基团转化得到6，7-二甲氧基-4-氯喹啉(III)，再与1-叔丁氧羰基哌嗪缩合及脱保护反应得到中间体6，7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹啉(V)。
2)6，7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹啉(V)与水杨醛及其衍生物的氯甲基化产物(以3-氯甲基-2-羟基-5-甲基苯甲醛(VI)为例)反应得到中间体3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基-5-甲基苯甲醛(VII)，再将醛基转化为肟基得到目标化合物3-((4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-羟基-5-甲基苯甲醛肟(VIII)(其他R基团的合成方法参照以上路线)。
其中：其他R基团的定义如权利要求1所述。
5.一种药物，其包含至少一种如权利要求1所定义的式I化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物和至少一种其他的赋形剂。
6.一种药物，其包含至少一种如权利要求1所定义的式I化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物和与其结合的至少一种可以与乙酰胆碱酯酶作用的化合物。
7.如权利要求1所定义的式I化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物用于制备治疗有机磷中毒的药物方面的应用。
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