CN109482111A - 子弹状非球形微颗粒和微囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了子弹状非球形微颗粒和微囊，所述微颗粒和微囊的基体为聚合光聚合高分子，微颗粒和微囊整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成，微囊中具有至少一个相互独立的腔室，腔室内含有油相溶液。本发明还提供了采用微流控技术连续制备上述子弹状非球形微颗粒和微囊的方法。本发明的技术方案可以改善微颗粒和微囊在通道中的流动特性和运动速率、改进微颗粒和微囊的栓塞效果，本发明提供的微囊可实现药物等活性物质的包载和传输。

Description

子弹状非球形微颗粒和微囊及其制备方法
技术领域
本发明属于非球形聚合物微颗粒制备领域，涉及子弹状非球形微颗粒、子弹状非球形微囊，以及子弹状非球形微颗粒和微囊的制备方法。
背景技术
微颗粒的形状是影响其功能和应用的一个重要的因数，非球形微颗粒具有大的表面体积比，高效光扩散、强散射、特殊聚并行为及流变学性能，在很多领域都展现出了独特的应用潜力，广泛应用于生物技术、药物载体、结构材料、化妆品和医学成像等领域，在微流体和纳米技术的基础研究中也具有重要作用。相比于球形微颗粒，非球形微颗粒可有效减小细胞的应激反应，并能改善其在血管中的运动行为和速度，以及细胞的内化反应。
在物质传输过程中，微颗粒的形状对其物质传输速率及运动特性有着重要的影响，但现有的棒状、盘状、梭子状和雪人状的微颗粒的形状对于提高其自身的运动速率并无多大助益。若能将微颗粒制备成具有类圆锥体形状的头部和圆柱体形状的尾部的子弹状，使其在运动过程中允许流体沿着类圆锥体形状的曲面流动，显著降低形状阻力，同时圆柱体形状尾部承受较大流体推力，这将有助于提高微颗粒在通道中的物质传输速率和改善流动特性。现有微米尺度的栓剂的形状绝大多数都是球形的，其栓塞效果有待进一步提高。因此，为了改善微颗粒在通道中的流动特性、提高物质的传输速率，改进微颗粒的栓塞效果，对现有非球形微颗粒的形态进行优化是十分必要的。此外，在改善微颗粒的流动特性的基础之上，若能在微颗粒中形成腔室，也就是制备出可以用于携带药物等活性物质微囊，进而实现活性物质的包载和在体内的传输，这对于拓展微颗粒的应用将产生积极的作用。
目前已见报道的制备子弹状微颗粒的方法主要有基于薄膜的球形颗粒拉伸法和基于微流控的非均匀光刻蚀法。但是这些方法都存在一些不足，基于薄膜的球形微颗粒拉伸法无法实现连续的制备，并且需要通过较高温度来溶解内部包埋的球形微颗粒，过程繁琐。基于微流控的非均匀光刻蚀法是在截留光刻蚀的基础开发的，也不能实现连续的制备。这两种方法制备的子弹状微颗粒实际上是呈类似于圆台的形状，形状阻力相对较大，不利于改善其在血管等通道中的流动特性和运动速率。这两种方法也无法制备子弹状非球形微囊。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，本发明的目的之一是提供一种子弹状非球形微颗粒，以改善微颗粒在通道中的流动特性和运动速率、改进微颗粒的栓塞效果，本发明的目的之二是提供一种子弹状非球形微囊，以在改善微颗粒在通道中的流动特性和运动速率的基础之上实现药物等活性物质的包载和传输，本发明的目的之三是提供子弹状非球形微颗粒和微囊的制备方法，以实现子弹状非球形微颗粒和微囊的连续制备，简化制备工艺。
本发明提供的子弹状非球形微颗粒，该微颗粒的基体为聚合光聚合高分子，该微颗粒整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成。
上述子弹状非球形微颗粒的技术方案中，所述的类圆锥体形可以理解为：一抛物线绕其对称轴旋转一周所形成的曲面及曲面内所有的点组成的空间形状。
上述子弹状非球形微颗粒的技术方案中，该微颗粒的类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比为1:(2～5)，高度方向为沿着圆柱体高度的方向，圆柱体形的尾部的高与直径之比为(1～2.5):1。
上述子弹状非球形微颗粒的技术方案中，圆柱体形的尾部的直径优选为100～500μm。
上述子弹状非球形微颗粒的技术方案中，所述聚合光聚合高分子是指在光引发剂存在的条件下通过光照引发光聚合高分子发生聚合反应形成的聚合反应产物，所述的光聚合高分子包括聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、甲基丙烯酰氧基乙基羧乙基壳聚糖、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)等。
本发明提供的子弹状非球形微囊，该微囊的囊壁为聚合光聚合高分子，该微囊整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成，该微囊中具有至少一个相互独立的腔室，腔室内含有油相溶液。
上述子弹状非球形微囊的技术方案中，所述的类圆锥体形可以理解为：一抛物线绕其对称轴旋转一周所形成的曲面及曲面内所有的点组成的空间形状。
上述子弹状非球形微囊的技术方案中，该微囊的类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比为1:(2～5)，高度方向为沿着圆柱体高度的方向，圆柱体形的尾部的高与直径之比为(1～2.5):1。
上述子弹状非球形微囊的技术方案中，圆柱体形的尾部的直径优选为100～500μm。
上述子弹状非球形微囊的技术方案中，囊中的腔室的数量通常为1～3个，腔室内的油相溶液中含有油溶性活性物质，所述活性物质的种类和含量根据实际应用场合和需求进行确定，例如活性物质可以是药物，例如，凝血酶、病变组织治疗药物等。同一微囊的不同腔室中可以含有不同的活性物质。
上述子弹状非球形微囊的技术方案中，所述聚合光聚合高分子是指在光引发剂存在的条件下通过光照引发光聚合高分子发生聚合反应形成的聚合反应产物，所述的光聚合高分子包括聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、甲基丙烯酰氧基乙基羧乙基壳聚糖、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)等。
本发明还提供了上述子弹状非球形微颗粒的制备方法，步骤如下：
(1)配制分散相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：将光聚合高分子、水溶性光引发剂和水溶性表面活性剂溶解于水中得到分散相流体；分散相流体中，光聚合高分子的质量分数为30％～80％、水溶性光引发剂的质量分数为1％～20％、水溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
配制连续相流体：将油溶性表面活性剂溶解于大豆油中得到连续相流体，连续相流体中油溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
配制剪切相流体：将油溶性表面活性剂溶解于大豆油中得到剪切相流体，剪切相流体中油溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
(2)制备子弹状非球形微颗粒
将分散相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的注射管、过渡管和剪切管中，在过渡管中形成单分散的油包水乳液，油包水乳液进入剪切管中，油包水乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的油包水乳液液滴，然后采用紫外光透过剪切管在线照射子弹状的油包水乳液液滴，使光聚合高分子发生聚合反应形成子弹状非球形微颗粒，收集聚合反应形成的子弹状非球形微颗粒；
所述剪切管的内径与油包水乳液液滴的直径之比为(0.5～1.2):1；该步骤中控制分散相流体的流量为20～500μL/h，连续相流体的流量为100～1000μL/h，剪切相流体的流量为100～2500μL/h；
(3)洗涤
采用洗涤溶剂洗涤去除子弹状非球形微颗粒外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微颗粒干燥或分散于水中保存。
上述子弹状非球形微颗粒的制备方法中，步骤(1)所述的光聚合高分子包括聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、甲基丙烯酰氧基乙基羧乙基壳聚糖、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)等，水溶性光引发剂包括2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、光引发剂500、光引发剂2959等，水溶性表面活性剂包括Pluronic F-127、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠等，油溶性表面活性剂包括聚蓖麻酸甘油醇酯、油酸二乙醇酰胺、Span20、Span40、Span60、Span80、Tween85等。
上述子弹状非球形微颗粒的制备方法中，为了确保制备得到的子弹状非球形微颗粒的形貌均一，步骤(2)最好是在油包水乳液进入剪切管中并且流动稳定后再采用紫外光透过剪切管在线照射子弹状的油包水乳液液滴。
上述子弹状非球形微颗粒的制备方法中，通过调整微流体装置的剪切管的内径与油包水乳液液滴的直径之比，分散相流体、连续相流体和剪切相流体的组成和流量，可以调整子弹状非球形微颗粒的形态，例如可以调整微颗粒的类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比，圆柱体形的尾部的高与直径之比以及圆柱体形的尾部的直径。
上述子弹状非球形微颗粒的制备方法中，步骤(2)优先使用结构如图1所示的微流体装置，包括第一注射管、第一连接管、第一过渡管、第二连接管、剪切管、固定管和紫外光源，与注射泵配合使用；第一注射管由圆柱形玻璃毛细管制作，其尾部被加工成圆锥形，第一过渡管为圆柱形玻璃毛细管，剪切管为圆柱形玻璃毛细管，第一连接管、第二连接管和固定管均为方形玻璃管，其中心部位设置有正方形通孔；第一注射管的尾部插入第一过渡管的头部并通过第一连接管连接，第一过渡管的尾部从第二连接管的一端插入第二连接管中，剪切管的头部从第二连接管的另一端插入第二连接管中，通过第二连接管将第一过渡管与剪切管连接，固定管套在剪切管上，紫外光源设置在靠近剪切管末端的位置；第一注射管、第一连接管、第一过渡管、第二连接管和剪切管同轴设置；第一连接管和第二连接管的非进口端通过胶水密封，当剪切管长度较短时，可以省略固定管，当选用的第一过渡管的内径较小时，亦可省略剪切管和固定管。
本发明还提供了上述子弹状非球形微囊的制备方法，步骤如下：
(1)配制分散相、中间相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：将油溶性表面活性剂溶解于大豆油中形成分散相流体，分散相流体中油溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
配制中间相流体：将光聚合高分子、水溶性光引发剂和水溶性表面活性剂溶解于水中得到中间相流体；中间相流体中，光聚合高分子的质量分数为30％～80％、水溶性光引发剂的质量分数为1％～20％、水溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
配制连续相流体：将油溶性表面活性剂加入大豆油中形成连续相流体，连续相流体中油溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
配制剪切相流体：将油溶性表面活性剂加入大豆油中形成剪切相流体，剪切相流体中油溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
(2)制备子弹状非球形微囊
将分散相流体、中间相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的注射管、过渡管、接收管和剪切管中，在过渡管中形成单分散的水包油乳液，水包油乳液进入接收管，在接收管中形成单分散的油包水包油乳液，油包水包油乳液进入剪切管，油包水包油乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的油包水包油乳液液滴，然后采用紫外光透过剪切管在线照射子弹状的油包水包油乳液液滴，使光聚合高分子发生聚合反应形成子弹状非球形微囊，收集聚合反应形成的子弹状非球形微囊；
所述剪切管的内径与油包水包油乳液液滴的直径之比为(0.5～1.2):1；该步骤中控制分散相流体的流量为20～200μL/h，中间相流体的流量为100～300μL/h，连续相流体的流量为400～2000μL/h，剪切相流体的流量为100～2000μL/h；
(3)洗涤
采用洗涤溶剂洗涤去除子弹状非球形微囊外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微囊干燥或分散于水中保存。
上述子弹状非球形微囊的制备方法中，步骤(1)在配制分散相流体时添加了油溶性活性物质，所述活性物质的种类和添加量根据实际应用场合和需求进行确定，例如活性物质可以是药物，例如，凝血酶、病变组织治疗药物等。
上述子弹状非球形微囊的制备方法中，步骤(1)所述的光聚合高分子包括聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、甲基丙烯酰氧基乙基羧乙基壳聚糖、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)等，水溶性光引发剂包括2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、光引发剂500、光引发剂2959等，水溶性表面活性剂包括Pluronic F-127、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠等，油溶性表面活性剂包括聚蓖麻酸甘油醇酯、油酸二乙醇酰胺、Span20、Span40、Span60、Span80、Tween85等。
上述子弹状非球形微囊的制备方法中，为了确保制备得到的子弹状非球形微囊的形貌均一，步骤(2)最好是在油包水包油乳液进入剪切管中并且流动稳定后再采用紫外光透过剪切管在线照射子弹状的油包水包油乳液液滴。
上述子弹状非球形微囊的制备方法中，通过调整微流体装置的剪切管的内径与油包水包油乳液液滴的直径之比，分散相流体、中间相流体、连续相流体和剪切相流体的组成和流量，可以调整子弹状非球形微囊的形态，例如可以调整微囊的类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比，圆柱体形的尾部的高与直径之比以及圆柱体形的尾部的直径。
上述子弹状非球形微囊的制备方法中，步骤(2)优先采用结构如图2所示的微流体装置，包括第二注射管、第三连接管、第二过渡管、第四连接管、接收管、第五连接管、剪切管、固定管和紫外光源，与注射泵配合使用；第二注射管由圆柱形玻璃毛细管制作，其尾部被加工成圆锥形，第二过渡管由圆柱形玻璃毛细管制作，其尾部被加工成圆锥形，接收管为圆柱形玻璃毛细管，剪切管为圆柱形玻璃毛细管制作，第三连接管、第四连接管、第五连接管和固定管均为方形玻璃管，其中心部位设置有正方形通孔；第二注射管的尾部插入第二过渡管的头部并通过第三连接管连接，第二过渡管的尾部插入接收管的头部并通过第四连接管连接，接收管的尾部从第五连接管的一端插入第五连接管中，剪切管的头部从第五连接管的另一端插入第五连接管中，通过第五连接管将接收管与剪切管连接，固定管套在剪切管上，紫外光源设置在靠近剪切管末端的位置；第二注射管、第三连接管、第二过渡管、第四连接管、接收管、第五连接管和剪切管同轴设置；第三连接管、第四连接管和第五连接管的非进口端通过胶水密封，当剪切管长度较短时，可以省略固定管，当选用的接收管的内径较小时，亦可省略剪切管和固定管。
与现有技术相比，本发明的技术方案产生了以下有益的技术效果：
1.本发明对现有子弹状微颗粒的形态进行了改进，提供的微颗粒整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成，其类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比为1:(2～5)，圆柱体形的尾部的高与直径之比为(1～2.5):1，由于具有类圆锥体形状的头部，该子弹状微颗粒在运动过程中允流体沿着子弹头形状的曲面流动，这能显著降低形状阻力，同时圆柱体形状尾部承受较大流体推力，这有助于改善其在通道中的改善流动特性和提高运动速率。
2.在子弹状非球形微颗粒的基础上，本发明首次提供了子弹状非球形微囊，该微囊整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成，其中具有至少一个相互独立的腔室，腔室内含有油相溶液。该结构的微囊在流动特性得以有效改善的基础上，利用该微囊中的腔室可以实现药物等活性物质的包载体和在体内传输，在药物传递领域具有极大的应用前景和价值。
3.实验表明，相对于球形微颗粒，本发明提供的子弹状非球形微颗粒和微囊在通道中的运动速度明显更大，且随着流体流速的增加，子弹状微颗粒的速度比球形微颗粒的速度增加得更多，这有利于提高物质的传输速。同时实验证实本发明提供的子弹状非球形微颗粒和微囊比球形微颗粒具有更好的栓塞效果，基于此可将本发明提供的子弹状非球形微囊制成栓剂使用，不但可以利用其形状的优势来实现栓塞效果，还能包载凝血酶或病变组织治疗药物来进一步提升治疗效果。
4.本发明还提供了利用微流控技术制备子弹状非球形微颗粒和微囊的方法，通过微流控装置连续制备油包水单乳液滴或油包水包油复乳液滴，同时传输到剪切管中发生变形，再通过紫外光的在线光照使子弹状非球形液滴在线聚合形成子弹状非球形微颗粒或微囊，实现了子弹状非球形微颗粒和微囊的连续制备。
5.本发明提供的子弹状非球形微颗粒的制备方法结合了微流控技术的优势，产生的液滴大小十分均一，从而使得制备的子弹状非球形微颗粒的形貌十分均一，通过改变流速及剪切管的管径，能可控地制备不同尺寸的子弹状非球形微颗粒。通过调整微流控装置的结构及流量，先制备油包水包油的复乳液滴，在通入剪切管中发生变形，然后通过紫外光的在线聚合形成子弹状非球形微囊，可以制备出具有不同的内部结构即包载不同数量及组分的油核的子弹状非球形微囊。
6.本发明提供的子弹状非球形微颗粒的制备方法能实现连续制备，工艺简单，成本低廉，容易实现子弹状非球形微颗粒和微囊的规模化生产。
附图说明
图1是两级毛细管微流体装置的结构示意图。
图2是三级毛细管微流体装置的结构示意图。
图1～2中，1-第一注射管、2-第一连接管、3-第一过渡管、4-第二连接管、5-剪切管、6-固定管、7-紫外点光源、8-第二注射管、9-第三连接管、10-第二过渡管、11-第四连接管、12-接收管、13-第五连接管。
图3是实施例1制备的子弹状微颗粒的光学显微照片。
图4是实施例1制备的子弹状微颗粒的扫描电镜照片。
图5是实施例5制备的子弹状微颗粒的光学显微照片。
图6是实施例5制备的子弹状微颗粒的扫描电镜照片。
图7是实施例6制备的子弹状微颗粒的光学显微照片。
图8是实施例6制备的子弹状微颗粒的扫描电镜照片。
图9是实施例7和8中制备的O/W/O乳液的光学显微照片和子弹状非球形微囊光学显微照片，其中a图对应实施例7，b图对应实施例8。
图10是实施例9制备的子弹状微囊的光学显微照片。
图11是对比例1制备的球形微颗粒的扫描电镜照片。
图12是实施例10中测试子弹状非球形微颗粒和球形微颗粒流动特性采用的实验装置的示意图。
图13是实施例10中球形颗粒和子弹状非球形微颗粒的运动速度对比图，其中a图为运动位置与时间的关系曲线，b图为运动速度对比图。
图14是实施例11中球形微颗粒和子弹状非球形微颗粒的栓塞行为对比图，其中a图为装置的示意图，b图为装置的实物光学图片，c为栓塞效果对比图，a1、b1图对应无微颗粒的实验组，a2、b2图对应球形颗粒的实验组，a3、b3图对应子弹状非球形颗粒的实验组。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明提供的子弹状非球形微颗粒和微囊及其制备方法作进一步说明。有必要指出，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员根据上述发明内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整进行具体实施，仍属于本发明的保护范围。
下述实施例中采用的光聚合高分子为聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量为575)、甲基丙烯酰氧基乙基羧乙基壳聚糖或N-异丙基丙烯酰胺；光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮或光引发剂2959；水溶性表面活性剂为十二烷基磺酸钠或Pluronic F-127，F-127为嵌段式聚醚F127，是聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物，Pluronic F-127为其商品名，购自Sigma公司，；油溶性表面活性剂为聚蓖麻酸甘油醇酯、Span20或Span80。
以下实施例中采用的两级毛细管微流体装置的结构示意图如图1所示，包括第一注射管1、第一连接管2、第一过渡管3、第二连接管4、剪切管5、固定管6和紫外点光源7，还包括注射泵。
第一注射管1由圆柱形玻璃毛细管制作，采用拉针仪将圆柱形玻璃毛细管的尾部拉成圆锥形，然后在砂纸上滚动打磨至锥口内径约为80μm的平口，其圆管部段的外径为960μm、内径为550μm。第一过渡管3由圆柱形玻璃毛细管制作，将圆柱形玻璃毛细管的两端打磨平整得到，第一过渡管的外径为960μm、内径为550μm。剪切管5由圆柱形玻璃毛细管制作，将圆柱形玻璃毛细管的两端打磨平整得到，剪切管的外径为960μm、内径为300μm。第一连接管2、第二连接管4和固定管6均为方形玻璃管，将方形玻璃管的两端打磨光滑平整得到，其中心部位设置有正方形通孔，通孔尺寸为1×1mm。第一注射管1、第一连接管2、第一过渡管3、第二连接管4、剪切管5和固定管6在制作好之后需要放入无水乙醇中超声震荡清洗干净并吹干。第一注射管1的尾部插入第一过渡管3的头部并通过第一连接管2连接，第一过渡管3的尾部从第二连接管4的一端插入第二连接管4中，剪切管5的头部从第二连接管4的另一端插入第二连接管4中，通过第二连接管4将第一过渡管与剪切管5连接，固定管6套在剪切管5上，紫外点光源7设置在靠近剪切管5末端的位置，剪切管5的出口端放置收集容器。第一注射管1、第一连接管2、第一过渡管3、第二连接管4和剪切管5同轴设置且通过AB胶水固定在载玻片上。第一连接管2和第二连接管4的非进口端通过AB胶水密封。第一连接管2和第二连接管4的进口端分别通过AB胶水固定有平口针头，各平口针头分别通过管件与注射泵连接。
以下实施例中采用的三级毛细管微流体装置的结构示意图如图2所示，包括第二注射管8、第三连接管9、第二过渡管10、第四连接管11、接收管12、第五连接管13、剪切管5、固定管6和紫外点光源7，还包括注射泵。
第二注射管8由圆柱形玻璃毛细管制作，采用拉针仪将圆形玻璃毛细管的尾部拉成圆锥形，然后在砂纸上滚动打磨至锥口内径约为80μm的平口，其圆管部分的外径为960μm、内径为550μm。第二过渡管10由圆柱形玻璃毛细管制作，采用拉针仪将圆柱形玻璃毛细管的尾部拉成圆锥形，然后在砂纸上滚动打磨至锥口内径约为80μm的平口，其圆管部段的外径为960μm、内径为350μm。接收管12由圆柱形玻璃毛细管制作，将圆柱形玻璃毛细管的两端打磨平整得到，接收管的外径为960μm、内径为350μm。剪切管5由圆柱形玻璃毛细管制作，将圆柱形玻璃毛细管的两端打磨平整得到，剪切管的外径为960μm、内径为300μm。第三连接管9、第四连接管11、第五连接管13和固定管6均为方形玻璃管，将方形玻璃管的两端打磨光滑平整得到，其中心部位设置有正方形通孔，通孔尺寸为1×1mm。第二注射管8、第三连接管9、第二过渡管10、第四连接管11、接收管12、第五连接管13、剪切管5和固定管6在制作好之后需要放入无水乙醇中超声震荡清洗干净并吹干。
第二注射管8的尾部插入第二过渡管10的头部并通过第三连接管9连接，第二过渡管10的尾部插入接收管12的头部并通过第四连接管11连接，接收管12的尾部从第五连接管13的一端插入第五连接管13中，剪切管5的头部从第五连接管13的另一端插入第五连接管13中，通过第五连接管13将接收管12与剪切管5连接，固定管6套在剪切管5上，紫外点光源7设置在靠近剪切管5末端的位置，剪切管5的出口端放置收集容器。第二注射管8、第三连接管9、第二过渡管10、第四连接管11、接收管12、第五连接管13和剪切管5同轴设置且通过AB胶水固定在载玻片上。第三连接管9、第四连接管11和第五连接管13的非进口端通过AB胶水封堵。第三连接管9、第四连接管11和第五连接管13的进口端分别通过AB胶水固定有平口针头，各平口针头分别通过管件与注射泵连接。
实施例1
本实施例中，制备子弹状非球形微颗粒，步骤如下：
(1)配制分散相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：在室温下将聚乙二醇二丙烯酸酯、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和Pluronic F-127溶解于去离子水中得到分散相流体；分散相流体中，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量分数为50％、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的质量分数为5％、Pluronic F-127的质量分数为1％。
配制连续相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中得到连续相流体，连续相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为4％。
配制剪切相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中得到剪切相流体，剪切相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为4％。
(2)制备子弹状非球形微颗粒
该步骤中采用的微流体装置为结构如图1所示的两级毛细管微流体装置。
将分散相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的第一注射管1、第一过渡管3和剪切管5中，在第一过渡管3中形成单分散的油包水(W/O)乳液，W/O乳液进入剪切管5中，W/O乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的W/O乳液液滴，待流动稳定后，采用在紫外点光源7在线照射，紫外光照射引发子弹状的W/O乳液液滴中的聚乙二醇二丙烯酸酯发生在线的聚合反应，形成子弹状非球形微颗粒，采用收集容器在剪切管5的出口端收集聚合反应形成的子弹状非球形微颗粒。
微流体装置的剪切管的内径与W/O乳液液滴的直径之比为1:1；该步骤中控制分散相流体的流量为100μL/h，连续相流体的流量为200μL/h，剪切相流体的流量为1000μL/h。
(3)洗涤
采用异丙醇洗涤去除子弹状非球形微颗粒外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微颗粒干燥或分散于去离子水中保存。
本实施例制备的子弹状微颗粒的光学显微照片如图3所示，扫描电镜照片如图4所示，由图3～4可以看出，本实施例制备的微颗粒的形貌均一，整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成，类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比约为1:3，圆柱体形的尾部的高与直径之比约为1.5:1，圆柱体形的尾部的直径约为220μm。
实施例2
本实施例中，制备子弹状非球形微颗粒，步骤如下：
(1)配制分散相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：在室温下将甲基丙烯酰氧基乙基羧乙基壳聚糖、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和Pluronic F-127溶解于去离子水中得到分散相流体；分散相流体中，甲基丙烯酰氧基乙基羧乙基壳聚糖的质量分数为30％、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的质量分数为20％、Pluronic F-127的质量分数为1％。
配制连续相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中得到连续相流体，连续相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为20％。
配制剪切相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中得到剪切相流体，剪切相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为1％。
(2)制备子弹状非球形微颗粒
该步骤中采用的微流体装置为结构如图1所示的两级毛细管微流体装置。
将分散相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的第一注射管1、第一过渡管3和剪切管5中，在第一过渡管3中形成单分散的W/O乳液，W/O乳液进入剪切管5中，W/O乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的W/O乳液液滴，待流动稳定后，采用在紫外点光源7在线照射，紫外光照射引发子弹状的W/O乳液液滴中的甲基丙烯酰氧基乙基羧乙基壳聚糖发生在线的聚合反应，形成子弹状非球形微颗粒，采用收集容器在剪切管5的出口端收集聚合反应形成的子弹状非球形微颗粒。
微流体装置的剪切管的内径与W/O乳液液滴的直径之比为1.2:1；该步骤中控制分散相流体的流量为20μL/h，连续相流体的流量为300μL/h，剪切相流体的流量为2500μL/h。
(3)洗涤
采用异丙醇洗涤去除子弹状非球形微颗粒外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微颗粒干燥或分散于去离子水中保存。
本实施例制备的子弹状微颗粒形貌均一，整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成。
实施例3
本实施例中，制备子弹状非球形微颗粒，步骤如下：
(1)配制分散相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：在室温下将聚乙二醇二丙烯酸酯、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和十二烷基磺酸钠溶解于去离子水中得到分散相流体；分散相流体中，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量分数为80％、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的质量分数为1％、十二烷基磺酸钠的质量分数为20％。
配制连续相流体：在室温下将Span80溶解于大豆油中得到连续相流体，连续相流体中Span80的质量分数为1％。
配制剪切相流体：在室温下将Span20溶解于大豆油中得到剪切相流体，剪切相流体中Span20的质量分数为20％。
(2)制备子弹状非球形微颗粒
该步骤中采用的微流体装置为结构如图1所示的两级毛细管微流体装置。
将分散相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的第一注射管1、第一过渡管3和剪切管5中，在第一过渡管3中形成单分散的W/O乳液，W/O乳液进入剪切管5中，W/O乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的W/O乳液液滴，待流动稳定后，采用在紫外点光源7在线照射，紫外光照射引发子弹状的W/O乳液液滴中的聚乙二醇二丙烯酸酯发生在线的聚合反应，形成子弹状非球形微颗粒，采用收集容器在剪切管5的出口端收集聚合反应形成的子弹状非球形微颗粒。
微流体装置的剪切管的内径与W/O乳液液滴的直径之比为1.2:1；该步骤中控制分散相流体的流量为75μL/h，连续相流体的流量为1000μL/h，剪切相流体的流量为100μL/h。
(3)洗涤
采用异丙醇洗涤去除子弹状非球形微颗粒外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微颗粒干燥或分散于去离子水中保存。
本实施例制备的子弹状微颗粒形貌均一，整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成。
实施例4
本实施例中，制备子弹状非球形微颗粒，步骤如下：
(1)配制分散相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：在室温下将N-异丙基丙烯酰胺和聚乙二醇二丙烯酸酯、光引发剂2959和Pluronic F-127溶解于去离子水中得到分散相流体；分散相流体中，N-异丙基丙烯酰胺的质量分数为30％，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量分数为50％、光引发剂2959的质量分数为20％、Pluronic F-127的质量分数为5％。
配制连续相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中得到连续相流体，连续相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为5％。
配制剪切相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中得到剪切相流体，剪切相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为5％。
(2)制备子弹状非球形微颗粒
该步骤中采用的微流体装置为结构如图1所示的两级毛细管微流体装置。
将分散相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的第一注射管1、第一过渡管3和剪切管5中，在第一过渡管3中形成单分散的W/O乳液，W/O乳液进入剪切管5中，W/O乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的W/O乳液液滴，待流动稳定后，采用在紫外点光源7在线照射，紫外光照射引发子弹状的W/O乳液液滴中的聚乙二醇二丙烯酸酯和N-异丙基丙烯酰胺发生在线的聚合反应，形成子弹状非球形微颗粒，采用收集容器在剪切管5的出口端收集聚合反应形成的子弹状非球形微颗粒。
微流体装置的剪切管的内径与W/O乳液液滴的直径之比为0.5:1；该步骤中控制分散相流体的流量为500μL/h，连续相流体的流量为1000μL/h，剪切相流体的流量为100μL/h。
(3)洗涤
采用异丙醇洗涤去除子弹状非球形微颗粒外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微颗粒干燥或分散于去离子水中保存。
本实施例制备的子弹状微颗粒形貌均一，整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成。
实施例5
本实施例中，制备子弹状非球形微颗粒，步骤如下：
(1)配制分散相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：在室温下将聚乙二醇二丙烯酸酯、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和Pluronic F-127溶解于去离子水中得到分散相流体；分散相流体中，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量分数为50％、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的质量分数为5％、Pluronic F-127的质量分数为5％。
配制连续相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中得到连续相流体，连续相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为5％。
配制剪切相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中得到剪切相流体，剪切相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为5％。
(2)制备子弹状非球形微颗粒
该步骤中采用的微流体装置为结构如图1所示的两级毛细管微流体装置。
将分散相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的第一注射管1、第一过渡管3和剪切管5中，在第一过渡管3中形成单分散的W/O乳液，W/O乳液进入剪切管5中，W/O乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的W/O乳液液滴，待流动稳定后，采用在紫外点光源7在线照射，紫外光照射引发子弹状的W/O乳液液滴中的聚乙二醇二丙烯酸酯发生在线的聚合反应，形成子弹状非球形微颗粒，采用收集容器在剪切管5的出口端收集聚合反应形成的子弹状非球形微颗粒。
微流体装置的剪切管的内径与W/O乳液液滴的直径之比为1.11:1；该步骤中控制分散相流体的流量为40μL/h，连续相流体的流量为300μL/h，剪切相流体的流量为1000μL/h。
(3)洗涤
采用异丙醇洗涤去除子弹状非球形微颗粒外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微颗粒干燥或分散于去离子水中保存。
本实施例制备的子弹状微颗粒的光学显微照片如图5所示，扫描电镜照片如图6所示，由图5～6可以看出，本实施例制备的微颗粒的形貌均一，整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成，类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比约为1:2.5，圆柱体形的尾部的高与直径之比约为1.76:1，圆柱体形的尾部的直径约为170μm。
实施例6
本实施例中，制备子弹状非球形微颗粒，步骤如下：
(1)配制分散相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：在室温下将聚乙二醇二丙烯酸酯、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和Pluronic F-127溶解于去离子水中得到分散相流体；分散相流体中，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量分数为50％、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的质量分数为5％、Pluronic F-127的质量分数为5％。
配制连续相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中得到连续相流体，连续相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为5％。
配制剪切相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中得到剪切相流体，剪切相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为5％。
(2)制备子弹状非球形微颗粒
该步骤中采用的微流体装置为结构如图1所示的两级毛细管微流体装置。
将分散相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的第一注射管1、第一过渡管3和剪切管5中，在第一过渡管3中形成单分散的W/O乳液，W/O乳液进入剪切管5中，W/O乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的W/O乳液液滴，待流动稳定后，采用在紫外点光源7在线照射，紫外光照射引发子弹状的W/O乳液液滴中的聚乙二醇二丙烯酸酯发生在线的聚合反应，形成子弹状非球形微颗粒，采用收集容器在剪切管5的出口端收集聚合反应形成的子弹状非球形微颗粒。
微流体装置的剪切管的内径与W/O乳液液滴的直径之比为0.9:1；该步骤中控制分散相流体的流量为115μL/h，连续相流体的流量为200μL/h，剪切相流体的流量为1000μL/h。
(3)洗涤
采用异丙醇洗涤去除子弹状非球形微颗粒外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微颗粒干燥或分散于去离子水中保存。
本实施例制备的子弹状微颗粒的光学显微照片如图7所示，扫描电镜照片如图8所示，由图7～8可以看出，本实施例制备的微颗粒的形貌均一，整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成，类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比约为1:2，圆柱体形的尾部的高与直径之比约为1.6:1，圆柱体形的尾部的直径约为270μm。
实施例7
本实施例中，制备含有一个腔室的子弹状非球形微胶囊，步骤如下：
(1)配制分散相、中间相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中形成分散相流体，分散相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为8％。
配制中间相流体：在室温下将聚乙二醇二丙烯酸酯、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和Pluronic F-127溶解于水中得到中间相流体；中间相流体中，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量分数为50％、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的质量分数为5％、Pluronic F-127的质量分数为1％；
配制连续相流体：在室温将聚蓖麻酸甘油醇酯加入大豆油中形成连续相流体，连续相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为4％。
配制剪切相流体：在室温将聚蓖麻酸甘油醇酯加入大豆油中形成剪切相流体，剪切相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为4％。
(2)制备子弹状非球形微囊
该步骤中采用的微流体装置为结构如图2所示的三级毛细管微流体装置。
将分散相流体、中间相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的第二注射管8、第二过渡管10、接收管12和剪切管5中，在第二过渡管10中形成单分散的水包油(O/W)乳液，O/W乳液进入接收管12，在接收管12中形成单分散的油包水包油(O/W/O)乳液，O/W/O乳液进入剪切管5，O/W/O乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的O/W/O乳液液滴，待流动稳定后，采用在紫外点光源7在线照射，紫外光照射引发子弹状的O/W/O乳液液滴中的聚乙二醇二丙烯酸酯发生在线的聚合反应，形成包含一个腔室的子弹状非球形微囊，采用收集容器在剪切管5的出口端收集聚合反应形成的子弹状非球形微囊。
微流体装置的剪切管的内径与O/W/O乳液液滴的直径之比为1:1；该步骤中控制分散相流体的流量为50μL/h，中间相流体的流量为200μL/h，连续相流体的流量为1380μL/h，剪切相流体的流量为1000μL/h。
(3)洗涤
采用异丙醇洗涤去除子弹状非球形微囊外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微囊干燥或分散于去离子水中保存。
本实施例步骤(2)在接收管中形成的O/W/O乳液的光学显微照片如图9a1所示，由该图可知O/W/O乳液的尺寸均一，单分散性好，O/W/O乳液液滴中含有一个油核，本实施例制备的子弹状非球形微囊光学显微照片如图图9b1所示，由该图可知微囊中具有一个腔室，微囊的形貌均一，结构完整，整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成，类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比约为1:3，圆柱体形的尾部的高与直径之比约为1.8:1，圆柱体形的尾部的直径约为200μm。
实施例8
本实施例中，制备含有两个独立腔室的子弹状非球形微胶囊，步骤如下：
(1)配制分散相、中间相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中形成分散相流体，分散相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为8％。
配制中间相流体：在室温下将聚乙二醇二丙烯酸酯、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和Pluronic F-127溶解于水中得到中间相流体；中间相流体中，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量分数为50％、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的质量分数为5％、Pluronic F-127的质量分数为1％；
配制连续相流体：在室温将聚蓖麻酸甘油醇酯加入大豆油中形成连续相流体，连续相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为4％。
配制剪切相流体：在室温将聚蓖麻酸甘油醇酯加入大豆油中形成剪切相流体，剪切相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为4％。
(2)制备子弹状非球形微囊
该步骤中采用的微流体装置为结构如图2所示的三级毛细管微流体装置。
将分散相流体、中间相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的第二注射管8、第二过渡管10、接收管12和剪切管5中，在第二过渡管10中形成单分散的O/W乳液，O/W乳液进入接收管12，在接收管12中形成单分散的O/W/O乳液，O/W/O乳液进入剪切管5，O/W/O乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的O/W/O乳液液滴，待流动稳定后，采用在紫外点光源7在线照射，紫外光照射引发子弹状的O/W/O乳液液滴中的聚乙二醇二丙烯酸酯发生在线的聚合反应，形成包含两个独立腔室的子弹状非球形微囊，采用收集容器在剪切管5的出口端收集聚合反应形成的子弹状非球形微囊。
微流体装置的剪切管的内径与O/W/O乳液液滴的直径之比为0.8:1；该步骤中控制分散相流体的流量为50μL/h，中间相流体的流量为200μL/h，连续相流体的流量为640μL/h，剪切相流体的流量为1000μL/h。
(3)洗涤
采用异丙醇洗涤去除子弹状非球形微囊外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微囊干燥或分散于去离子水中保存。
本实施例步骤(2)在接收管中形成的O/W/O乳液的光学显微照片如图9a2所示，由该图可知O/W/O乳液的尺寸均一，单分散性好，O/W/O乳液液滴中含有两个油核，本实施例制备的子弹状非球形微囊光学显微照片如图9b2所示，由该图可知微囊中具有两个相互独立的腔室，微囊的形貌均一，结构完整，整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成，类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比约为1:3.6，圆柱体形的尾部的高与直径之比约为2.1:1，圆柱体形的尾部的直径约为200μm。
实施例9
本实施例中，制备含有三个独立腔室的子弹状非球形微胶囊，步骤如下：
(1)配制分散相、中间相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中形成分散相流体，分散相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为8％。
配制中间相流体：在室温下将聚乙二醇二丙烯酸酯、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和Pluronic F-127溶解于水中得到中间相流体；中间相流体中，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量分数为50％、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的质量分数为5％、Pluronic F-127的质量分数为1％；
配制连续相流体：在室温将聚蓖麻酸甘油醇酯加入大豆油中形成连续相流体，连续相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为4％。
配制剪切相流体：在室温将聚蓖麻酸甘油醇酯加入大豆油中形成剪切相流体，剪切相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为4％。
(2)制备子弹状非球形微囊
该步骤中采用的微流体装置为结构如图2所示的三级毛细管微流体装置。
将分散相流体、中间相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的第二注射管8、第二过渡管10、接收管12和剪切管5中，在第二过渡管10中形成单分散的O/W乳液，O/W乳液进入接收管12，在接收管12中形成单分散的O/W/O乳液，O/W/O乳液进入剪切管5，O/W/O乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的O/W/O乳液液滴，待流动稳定后，采用在紫外点光源7在线照射，紫外光照射引发子弹状的O/W/O乳液液滴中的聚乙二醇二丙烯酸酯发生在线的聚合反应，形成包含三个独立腔室的子弹状非球形微囊，采用收集容器在剪切管5的出口端收集聚合反应形成的子弹状非球形微囊。
微流体装置的剪切管的内径与O/W/O乳液液滴的直径之比为0.7:1；该步骤中控制分散相流体的流量为50μL/h，中间相流体的流量为200μL/h，连续相流体的流量为610μL/h，剪切相流体的流量为1000μL/h。
(3)洗涤
采用异丙醇洗涤去除子弹状非球形微囊外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微囊干燥或分散于去离子水中保存。
本实施例制备的子弹状非球形微囊光学显微照片如图10所示，由该图可知微囊中具有三个相互独立的腔室，微囊的形貌均一，结构完整，整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成，类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比约为1:3，圆柱体形的尾部的高与直径之比约为2:1，圆柱体形的尾部的直径约为200μm。
对比例1
本对比例中，制备球形微颗粒，步骤如下：
(1)配制分散相和连续相流体
配制分散相流体：在室温下将聚乙二醇二丙烯酸酯、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和Pluronic F-127溶解于去离子水中得到分散相流体；分散相流体中，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量分数为50％、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的质量分数为5％、Pluronic F-127的质量分数为1％。
配制连续相流体：在室温下将聚蓖麻酸甘油醇酯溶解于大豆油中得到连续相流体，连续相流体中聚蓖麻酸甘油醇酯的质量分数为4％。
(2)制备球形微颗粒
该步骤中采用一级微流体装置制备球形微颗粒，该微流体装置与实施例1中采用的装置的区别是不包括第二连接管、剪切管和固定管。
将分散相流体和连续相流体分别用注射泵注入微流体装置的注射管和过渡管中，在过渡管中形成单分散的W/O乳液，将乳液用培养皿接收，并用紫外点光源照射接收之后的液滴，使W/O乳液液滴中的聚乙二醇二丙烯酸酯发生在线的聚合反应形成球形微颗粒，收集聚合反应形成的球形微颗粒。
该步骤中控制分散相流体的流量为100μL/h，连续相流体的流量为200μL/h。
(3)洗涤
采用异丙醇洗涤去除球形微颗粒外表面的油相溶液，将洗涤后的球形微颗粒干燥或分散于去离子水中保存。
球形微颗粒的扫描电镜图如图11所示，颗粒呈规整的球形，并且形貌均一，单分散性良好，颗粒的直径约为270μm。
实施例10
本实施例通过实验比较子弹状非球形微颗粒和球形微颗粒的流动特性，采用如图12所示的实验装置。
(1)将实施例1制备的子弹状非球形微颗粒吸入到径为300μm的玻璃毛细管的进口端，将玻璃毛细管固定在载玻片上，然后将玻璃毛细管的进口端通过管件与注射泵连接，通过注射泵以10mL/h的流量注入流体，通过高速摄像机观察玻璃毛细管中微颗粒的运动特性，并记录视频，通过分析视频中微颗粒在不同时刻对应的位置，计算出微颗粒的运动速度。高速摄像机的观察位置应确保进入观测视野的微颗粒已经达到最大速度。
(2)将注射泵注入流体的流量设置为20mL/h，重复步骤(1)的操作。
(3)将子弹状微颗粒替换为对比例1制备的球形微颗粒，重复步骤(1)的操作。
(4)将子弹状微颗粒替换为对比例1制备的球形微颗粒，重复步骤(2)的操作。
球形微颗粒和子弹状非球形微颗粒在通道中的运动速度的情况如图13所示，由图13可以看出子弹状非球形颗粒的速度大于球形微颗粒的速度，并且随着流体流速的增加，子弹状非球形微颗粒的速度比球形微颗粒的速度增加的更多。
实施例11
本实施例通过实验比较子弹状非球形微颗粒和球形微颗粒的栓塞行为，采用如图14a所示的实验装置。
实验装置的制作：将外径为960μm、内径为300μm的玻璃毛细管的两端打磨平整，作为上部微通道，将外径为960μm、内径为220μm的玻璃毛细管的两端打磨平整，作为下部微通道，用中心部位设有1×1mm的正方形通孔的方形管将上部微通道和下部微通道连接起来，并用AB胶密封方形管的两端。
设置三个实验组，一组在上部与下部微通道的交界处放入对比例1中制备的球形微颗粒，一组在上部与下部微通道的交界处放入实施例1制备的子弹状非球形颗粒使微颗粒的头部处于下部微通道中，另一组作为对照不放入微颗粒，图14b为各实验组的光学显微照片。采用注射泵将去离子水注射到各实验组的上微通道中，然后测量各实验组的下微通道出口的水的质量流量，并换算成通量。
各实验组的通量对比图如图14c所示，由该图可知，子弹状非球形微颗粒和球形微颗粒均具有良好的栓塞行为，值得注意的是，子弹状非球形微颗粒所在的微通道的水通量总是接近于零，显示出了更好的栓塞性能。

Claims (10)

1.一种子弹状非球形微颗粒，其特征在于该微颗粒的基体为聚合光聚合高分子，该微颗粒整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成。
2.根据权利要求1所述的子弹状非球形微颗粒，其特征在于，该微颗粒的类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比为1:(2～5)，圆柱体形的尾部的高与直径之比为(1～2.5):1。
3.根据权利要求1或2所述的子弹状非球形微颗粒，其特征在于，圆柱体形的尾部的直径为100～500μm。
4.一种子弹状非球形微囊，其特征在于该微囊的囊壁为聚合光聚合高分子，该微囊整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成，该微囊中具有至少一个相互独立的腔室，腔室内含有油相溶液。
5.根据权利要求4所述的子弹状非球形微囊，其特征在于，该微囊的类圆锥体形的头部与圆柱体形的尾部的高度之比为1:(2～5)，圆柱体形的尾部的高与直径之比为(1～2.5):1。
6.根据权利要求4或5所述的子弹状非球形微囊，其特征在于，圆柱体形的尾部的直径为100～500μm。
7.根据权利要求4或5所述的子弹状非球形微囊，其特征在于，腔室内的油相溶液中含有活性物质。
8.权利要求1所述子弹状非球形微颗粒的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)配制分散相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：将光聚合高分子、水溶性光引发剂和水溶性表面活性剂溶解于水中得到分散相流体；分散相流体中，光聚合高分子的质量分数为30％～80％、水溶性光引发剂的质量分数为1％～20％、水溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
配制连续相流体：将油溶性表面活性剂溶解于大豆油中得到连续相流体，连续相流体中油溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
配制剪切相流体：将油溶性表面活性剂溶解于大豆油中得到剪切相流体，剪切相流体中油溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
(2)制备子弹状非球形微颗粒
将分散相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的注射管、过渡管和剪切管中，在过渡管中形成单分散的油包水乳液，油包水乳液进入剪切管中，油包水乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的油包水乳液液滴，然后采用紫外光透过剪切管在线照射子弹状的油包水乳液液滴，使光聚合高分子发生聚合反应形成子弹状非球形微颗粒，收集聚合反应形成的子弹状非球形微颗粒；
所述剪切管的内径与油包水乳液液滴的直径之比为(0.5～1.2):1；该步骤中控制分散相流体的流量为20～500μL/h，连续相流体的流量为100～1000μL/h，剪切相流体的流量为100～2500μL/h；
(3)洗涤
采用洗涤溶剂洗涤去除子弹状非球形微颗粒外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微颗粒干燥或分散于水中保存。
9.权利要求4所述子弹状非球形微囊的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)配制分散相、中间相、连续相和剪切相流体
配制分散相流体：将油溶性表面活性剂溶解于大豆油中形成分散相流体，分散相流体中油溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
配制中间相流体：将光聚合高分子、水溶性光引发剂和水溶性表面活性剂溶解于水中得到中间相流体；中间相流体中，光聚合高分子的质量分数为30％～80％、水溶性光引发剂的质量分数为1％～20％、水溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
配制连续相流体：将油溶性表面活性剂加入大豆油中形成连续相流体，连续相流体中油溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
配制剪切相流体：将油溶性表面活性剂加入大豆油中形成剪切相流体，剪切相流体中油溶性表面活性剂的质量分数为1％～20％；
(2)制备子弹状非球形微囊
将分散相流体、中间相流体、连续相流体和剪切相流体分别用注射泵注入微流体装置的注射管、过渡管、接收管和剪切管中，在过渡管中形成单分散的水包油乳液，水包油乳液进入接收管，在接收管中形成单分散的油包水包油乳液，油包水包油乳液进入剪切管，油包水包油乳液液滴在剪切管管壁的空间形状限制和剪切管中流体的剪切力的联合作用下变成子弹状的油包水包油乳液液滴，然后采用紫外光透过剪切管在线照射子弹状的油包水包油乳液液滴，使光聚合高分子发生聚合反应形成子弹状非球形微囊，收集聚合反应形成的子弹状非球形微囊；
所述剪切管的内径与油包水包油乳液液滴的直径之比为(0.5～1.2):1；该步骤中控制分散相流体的流量为20～200μL/h，中间相流体的流量为100～300μL/h，连续相流体的流量为400～2000μL/h，剪切相流体的流量为100～2000μL/h；
(3)洗涤
采用洗涤溶剂洗涤去除子弹状非球形微囊外表面的油相溶液，将洗涤后的子弹状非球形微囊干燥或分散于水中保存。
10.根据权利要求9所述子弹状非球形微囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)在配制分散相流体时添加了活性物质。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111892686A (zh) * 2020-08-10 2020-11-06 四川大学 一种连续可控制备两亲性雪人形微颗粒的方法
CN111978073A (zh) * 2020-09-04 2020-11-24 山东大学 基于微流控芯片制备新月形陶瓷颗粒的装置、方法及应用
WO2021023041A1 (zh) * 2019-08-02 2021-02-11 南方科技大学 非球形水凝胶微粒栓塞剂的制备方法
CN112452251A (zh) * 2020-10-27 2021-03-09 山东大学 月牙形及其变形陶瓷微颗粒、其制备方法、应用及制备装置
CN113198041A (zh) * 2021-04-27 2021-08-03 四川大学 具有内放射治疗性能的可视化单分散栓塞微球及其制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022272247A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 William Marsh Rice University High-throughput preparation of microparticles with pulsatile release

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102585252A (zh) * 2011-01-10 2012-07-18 中国科学院大连化学物理研究所 一种非球形聚合物微颗粒的合成方法
CN103846068A (zh) * 2014-03-19 2014-06-11 中国科学技术大学 一种粒径和形貌可控的单分散极性异性Janus微球及其制备方法和所用的微流体控制装置
CN104909326A (zh) * 2015-03-27 2015-09-16 四川大学 具有微米/纳米分级式孔的微颗粒及其制备方法
CN104923133A (zh) * 2015-05-07 2015-09-23 温州生物材料与工程研究所 尺寸形状独立可控的聚电解质微胶囊的制备方法
CN108289797A (zh) * 2015-10-13 2018-07-17 哈佛学院院长及董事 用于制备和使用凝胶微球的系统和方法
CN108472263A (zh) * 2015-10-26 2018-08-31 怀俄明大学 使用微流体产生微粒和多孔水凝胶的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102585252A (zh) * 2011-01-10 2012-07-18 中国科学院大连化学物理研究所 一种非球形聚合物微颗粒的合成方法
CN103846068A (zh) * 2014-03-19 2014-06-11 中国科学技术大学 一种粒径和形貌可控的单分散极性异性Janus微球及其制备方法和所用的微流体控制装置
CN104909326A (zh) * 2015-03-27 2015-09-16 四川大学 具有微米/纳米分级式孔的微颗粒及其制备方法
CN104923133A (zh) * 2015-05-07 2015-09-23 温州生物材料与工程研究所 尺寸形状独立可控的聚电解质微胶囊的制备方法
CN108289797A (zh) * 2015-10-13 2018-07-17 哈佛学院院长及董事 用于制备和使用凝胶微球的系统和方法
CN108472263A (zh) * 2015-10-26 2018-08-31 怀俄明大学 使用微流体产生微粒和多孔水凝胶的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NAVID HAKIMI, ET AL. ,: "One-Step Two-Dimensional Microfluidics-Based Synthesis of Three-Dimensional Particles", 《ADV. MATER.》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021023041A1 (zh) * 2019-08-02 2021-02-11 南方科技大学 非球形水凝胶微粒栓塞剂的制备方法
CN111892686A (zh) * 2020-08-10 2020-11-06 四川大学 一种连续可控制备两亲性雪人形微颗粒的方法
CN111892686B (zh) * 2020-08-10 2022-11-11 四川大川合颐生物科技有限公司 一种连续可控制备两亲性雪人形微颗粒的方法
CN111978073A (zh) * 2020-09-04 2020-11-24 山东大学 基于微流控芯片制备新月形陶瓷颗粒的装置、方法及应用
CN112452251A (zh) * 2020-10-27 2021-03-09 山东大学 月牙形及其变形陶瓷微颗粒、其制备方法、应用及制备装置
CN113198041A (zh) * 2021-04-27 2021-08-03 四川大学 具有内放射治疗性能的可视化单分散栓塞微球及其制备方法
CN113198041B (zh) * 2021-04-27 2022-05-13 四川大学 具有内放射治疗性能的可视化单分散栓塞微球及其制备方法

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