CN109475656A

CN109475656A - 允许二甲双胍的受控的延长释放的敷料

Info

Publication number: CN109475656A
Application number: CN201780043424.8A
Authority: CN
Inventors: C·布维尔; N·德兰; S·维里; A·格朗让
Original assignee: Societe de Developpement et de Recherche Industrielle SAS
Current assignee: Societe de Developpement et de Recherche Industrielle SAS; Urgo Recherche Innovation et Developpement
Priority date: 2016-07-12
Filing date: 2017-07-12
Publication date: 2019-03-15
Also published as: FR3053892A1; US20190184055A1; EP3484532A1; US11191866B2; WO2018011520A1

Abstract

根据第一方面，本发明的主题是包含界面层的敷料，其特征在于所述界面层包含涂有包含二甲双胍、其盐和其络合物的弹性体基质的织物。本发明的主题还是包含二甲双胍的敷料，其特征在于72小时后释放的二甲双胍的百分比是插入敷料中的二甲双胍量的40‑100％。此外，本发明的主题是制备所述敷料的方法及其用于愈合伤口的用途。

Description

允许二甲双胍的受控的延长释放的敷料

技术领域

本发明涉及一种允许二甲双胍的控制和延长释放的敷料。

背景技术

伤口的愈合通常取决于新的上皮、内皮和结缔组织的增殖。因此，它是所涉及的各种细胞的连续的相互诱导的一系列嵌套的相互连接的事件。每个步骤都由前一步骤诱导，因此只有在前一步骤终止时才能展开。这是由一波又一波生长因子和炎症介质包围(subtended by)的复杂过程。

目前，医药市场提供了许多推荐有利于愈合的局部制剂。事实上，它们的作用源于它们所组成的各种产品的互补性，并在一定限度下为它们提供其愈合性。它们通过防腐涂层保护伤口免受周围环境的影响。它们刺激血管形成的发展并调节表皮化。这些局部形式主要由脂质混合物(羊毛脂、凡士林、甘油......)组成，其中加入酸(水杨酸、苯甲酸、苹果酸)、矿物质(氧化锌、氧化钛)或卤化物(淀粉碘化物)。有些还含有胶原蛋白、纤维蛋白原、血清酶促蛋白水解(供应氨基酸)或维生素(维生素A)或激素(醋酸氯睾酮)。还有一种软膏(来自Laboratoires SYNTEX的Madecassol tulgras)，其通过从积雪草植物(TCEA)的根提取的三种三萜的混合物的组合提供愈合作用。这些化合物刺激胶原蛋白和甘油氨基聚糖的生物合成。专利FR 2 809 310描述了在局部组合物中使用二甲双胍具有愈合和/或血管生成作用。考虑的组合物的各种盖仑制剂形式是油、霜剂、泡沫、搽剂、洗剂、软膏、液体、凝胶、乳状物、粉末或喷雾类型。

然而，局部施用局部组合物形式的二甲双胍需要经常重复以确保对愈合的作用。对大鼠的研究特别表明，凝胶中放射性标记并沉积在伤口上的二甲双胍在局部水平保持非常短的时间。事实上，二甲双胍是一种极其亲水的化合物，使其易溶于渗出物并导致其在伤口上非常快速地通过。因此，二甲双胍与需要局部活化的伤口受体之间的接触时间非常短，这导致低的药理学反应。

此外，专利FR 2 809 310中提出的那些类型的局部组合物不能使伤口处理超过几个小时。需要定期更新其施用。然而，对于许多伤口，有必要采用有利于数天、甚至数周愈合的局部治疗，以获得良好的愈合，并防止处理的更新，以限制与操作组合物有关的感染风险。

因此，需要一种包含二甲双胍的装置，例如敷料，以有效处理伤口数天。出于经济原因，理想地敷料的施用时间应为约72小时。在更换所述敷料所需的护理人员的成本方面，过于频繁地更换敷料会产生额外的费用。过度频繁的更换也会增加感染的风险。事实上，当去除敷料时，伤口暴露于环境中存在的细菌。

然而，鉴于二甲双胍对渗出物的强烈亲和力，后者倾向于在伤口上释放得太快，使得敷料在施用后数小时内释放的二甲双胍浓度达到峰值，因此，治疗的有益效果不会持续超过几个小时。相反，敷料应允许二甲双胍受控地连续释放数天，特别是约三天。尤其是，为了在伤口受体上实现令人满意的反应水平，施用装置后应立即释放足够量的二甲双胍，然后在伤口上施用装置的整个期间应保持较慢但连续的二甲双胍释放，以保持期望的效果。换句话说，这需要施用特定的释放曲线，其涉及在第一次施用制剂时输注(bolus)，然后在整个治疗期间维持较低水平的二甲双胍释放。

发明简述

本发明旨在通过提出一种包含二甲双胍的敷料类型的装置来回应这些问题，所述装置允许根据连续的受控的曲线释放二甲双胍几天。

因此，根据第一方面，本发明的主题是包含界面层的敷料，所述界面层包含弹性体基质，所述基质包含二甲双胍、其盐和其络合物，其特征在于二甲双胍的粒径限定为d50＜300μm和d90＜600μm。根据本发明的敷料可以是涂有这种弹性体基质的织物形式，或者可以是包含所述非支撑弹性体基质的自支撑界面敷料的形式。

本发明的主题还是包含二甲双胍的敷料，其特征在于72小时后释放的二甲双胍的百分比是插入敷料中的二甲双胍量的40-100％。

此外，本发明的主题是一种用于制备如上所述的敷料的方法，其特征在于它包括：

1.通过以下制备由弹性体基质形成的界面层：

i.通过将粒径限定为d50＜300μm和d90＜600μm的二甲双胍、其盐和其络合物分散在弹性体中来制备弹性体基质，

ii.用步骤i中制备的弹性体基质涂覆织物，或优选在雕刻板上将所述基质热铸例如形成具有方形网格的网或栅格的印记，

2.任选地，用至少一个吸收层覆盖所述界面层，

3.任选地，通过条带或粘合剂支撑件保持所述界面层和可能的吸收层，所述条带或粘合剂支撑件旨在固定到远离伤口的健康皮肤的周边区域上。

根据另一个实施方案，本发明的主题是用于愈合伤口的敷料或这种敷料用于愈合伤口的用途。

发明详述

界面层

根据本发明的敷料包含含有弹性体基质的界面层，所述弹性体基质包含粒径限定为d50＜300μm和d90＜600μm的二甲双胍、其盐和其络合物。敷料的界面层尤其旨在置于与伤口接触。

弹性体基质尤其包含至少一种弹性体。

弹性体

优选地，弹性体可选自ABA型三嵌段序列聚合物，所述ABA型三嵌段序列聚合物包含两个末端A苯乙烯嵌段和为饱和烯烃的中心序列B，诸如例如乙烯-丁烯或乙烯-丙烯。这些三嵌段共聚物可任选地与AB型二嵌段共聚物组合，所述AB型二嵌段共聚物包含A苯乙烯嵌段和B乙烯-丙烯或乙烯-丁烯嵌段。在ABA三嵌段共聚物和AB二嵌段共聚物的混合物的情况下，可以使用已经可获得的ABA三嵌段共聚物和AB二嵌段共聚物的商业混合物，或者从两种可独立获得的产品中预先选择的任何比例的混合物制备。这种具有饱和中心序列的三嵌段共聚物是本领域技术人员公知的，并且例如：

-由KRATON POLYMERS公司以名称KRATON尤其以名称KRATONKRATON或KRATON销售的聚(苯乙烯-(-乙烯-丁烯-)-苯乙烯)序列共聚物(简称为SEBS)；

-由KURARAY公司以名称销售的聚(苯乙烯-(-乙烯-丙烯-)-苯乙烯)序列共聚物(简称为SEPS)。

作为三嵌段和二嵌段共聚物的商业混合物的实例，可以提及由KRATON POLYMERS公司以名称KRATON销售的产品，其中烯烃序列是乙烯-丁烯。

作为可以在本发明的框架中制备的三嵌段和二嵌段共聚物的特定混合物的实例，可以提及以下的混合物：

-三嵌段SEBS，例如特别是由KRATON POLYMERS公司以名称KRATON销售的产品；和

-聚(苯乙烯-烯烃)二嵌段共聚物，例如特别是由KRATON POLYMERS公司以名称KRATON销售的聚(苯乙烯-乙烯-丙烯)。

在本发明的框架中，优选SEBS或SEPS三嵌段共聚物，相对于所述SEBS或SEPS的重量，其苯乙烯含量为25-45重量％并且具有平均或高的分子量以及至少等于300cPs的布氏粘度(在25℃下对甲苯中10％的溶液进行测量)。

甚至更优选地，将使用单独的三嵌段序列共聚物，优选SEBS三嵌段共聚物，并且特别是由KRATON POLYMERS公司以名称KRATONKRATON或KRATON销售的产品。KRATON的链长比Kraton上的链长更长。因此，KRATON的分子量为213,000-240,000Da，KRATON G1654的分子量为180,000Da。对于10％弹性体的溶液，这种分子量差异能够影响25℃时的布氏粘度。因此，在25℃下，10％的KRATON溶液的布氏粘度为1,800cPs，而KRATON为410cPs。同样，5kg应力下的熔体流动也受到分子量变化的影响：KRATON为5g/10min，而KRATON为22g/10min。

优选地，弹性体可选自具有高分子量的聚(苯乙烯-(-乙烯-丁烯-)-苯乙烯)序列共聚物，即分子量大于200,000Da。

获得最佳二甲双胍释放曲线的弹性体是以名称KRATON销售的三嵌段序列共聚物。当弹性体基质涂覆在一个织物上时尤其如此。

弹性体基质有利地包含相对于弹性体基质总重量的2-15重量％，优选3-12重量％的弹性体含量。

二甲双胍

除了弹性体之外，在根据本发明的敷料的界面层中采用的弹性体基质包含粒径限定为d50＜300μm和d90＜600μm的二甲双胍、其盐和其络合物。

二甲双胍是用于治疗2型糖尿病的正常血糖双胍家族的口服抗糖尿病药。其作用是降低碳水化合物不耐受生物体的胰岛素抗性并减少肝脏新葡萄糖形成。二甲双胍的施用方式是通过骨骼。二甲双胍在小肠上吸收，以非固定的方式在血液中循环，并保持不变地由肾脏排泄。它的作用机制很复杂，迄今尚未完全阐明。二甲双胍是一种正常血糖的：它不会对胰岛素的分泌或使用葡萄糖的组织(肌肉、脂肪组织)的胰岛素敏感性起作用。二甲双胍还通过抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶在抑制新葡萄糖形成中起作用以及在葡萄糖的膜转运中起作用(减少其肠吸收)。它还增加胰高血糖素样肽-1的释放，抑制胰高血糖素途径，增加肠细胞产生的乳酸盐。

根据优选的实施方案，采用的二甲双胍是盐酸二甲双胍的形式。

当根据0.375μm-2,000μm的Fraunhoffer光学模型计算，用激光与干粉模块测量时，二甲双胍的粒径响应以下特征：

-d50＜300μm，优选d50＜200μm

-d90＜600μm，优选d90＜510μm。

优选地，在本发明的框架内，二甲双胍的粒径分布是单峰的。

在本发明的框架内，相对于弹性体基质的总重量，引入敷料中的二甲双胍的量为0.5-15重量％，优选1-10重量％。

采用的二甲双胍的量根据所寻求的释放动力学进行调整。有利地，界面层包含0.01-4.0mg/cm²，优选0.1-2.5mg/cm²，有利地0.1-1.8mg/cm²的二甲双胍。该值与界面层的活性表面相关，即旨在用于释放与敷料的非活性部分相对的活性成分的表面，也称为“路面”，其通常允许将后者固定在待治疗的区域周围。

在其在敷料中的用途的框架中，二甲双胍的加入量使得72小时后释放的二甲双胍的百分比为插入敷料中的二甲双胍量的40-100％。

在其在敷料中的用途的框架中，二甲双胍的加入量使得24小时后释放的二甲双胍的百分比为插入敷料中的二甲双胍量的25-60％。

在其在敷料中的用途的框架中，二甲双胍的加入量使得4小时后释放的二甲双胍的百分比为插入敷料中的二甲双胍量的10-40％。

释放剂

为了有利于二甲双胍的释放，根据本发明的弹性体基质还可包含释放剂。

根据优选的实施方案，为了允许二甲双胍的受控释放，释放剂选自2-甲基-2[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸盐和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物，或选自2-辛基-1-十二烷醇、D-木吡喃糖苷、2-辛基十二烷基和聚乙二醇30二聚羟基硬脂酸酯的混合物。

2-甲基-2[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸盐和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物例如由SEPPIC公司以名称SEPINOV销售。

2-辛基-1-十二烷醇、D-木吡喃糖苷、2-辛基十二烷基和聚乙二醇30二聚羟基硬脂酸酯的混合物例如由SEPPIC公司以商品名销售。

相对于弹性体基质的总重量，释放剂以0.01-10重量％，优选0.05-5重量％的量存在。

根据优选的实施方案，当2-甲基-2[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸盐和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物用作释放剂时，相对于弹性体基质的总重量，它更优选以0.01-1.9重量％，优选0.05-1.5重量％，更优选0.1-1重量％的量采用。

水胶体

弹性体基质还可包括至少一种水胶体。

本文中的术语水胶体或水胶体颗粒表示本领域技术人员因其能力通常用于吸收水性液体如水、生理血清或伤口渗出物的任何化合物。

术语水胶体是指任何合适的水胶体化合物，例如果胶、藻酸盐、天然植物胶(卡拉亚胶)、纤维素衍生物如羧甲基纤维素(CMC)及其碱金属盐(以名称CMC Blanose熟知的羧甲基纤维素的钠盐或钙盐)，以及具有超吸收性丙烯酸盐的基质的合成聚合物，例如由公司以名称Luquasorb或由CIBA Specialty公司以名称Salcare销售的产品，以及这些化合物的混合物。这些水胶体有利地以颗粒形式用于制备粘合剂组合物。

在本发明的框架中优选的水胶体是羧甲基纤维素的碱金属盐，特别是羧甲基纤维素钠。

水胶体颗粒的尺寸有利地为50-100微米，特别是约80微米。

相对于弹性体基质的总重量，加入弹性体基质中的水胶体的量可以有利地为1-25重量％，更优选10-20重量％，甚至更优选12-16重量％。

增塑剂

根据优选的实施方案，弹性体可以通过添加油性元素来增塑，所述油性元素使得可以获得具有脂肪外观的高粘性和弹性凝胶。

在本发明的框架内，油性元素的选择更优选为矿物油，其与上文所述的弹性体具有良好的相容性，以及公认的对皮肤组织的耐受性。优选使用石蜡油(更优选具有低粘度)或优选使用石蜡油和药用凡士林的混合物。

根据本发明的替代方案，也可以使用与少量植物油组合的矿物油。

在特别合适的增塑油中，可以提及由SHELL公司以名称和销售的产品，其由具有环烷烃和链烷烃化合物的基质的混合物组成，或由Hansen&Rosenthal公司以名称销售或由ExxonMobil公司以名称销售或由Petro Canada公司以名称销售，或再加上由Sonneborn公司以名称销售。

更优选将使用白色矿物油，例如由Hansen&Rosenthal公司以名称Pionier 2076销售的油。

根据优选的实施方案，增塑剂是矿物油，优选石蜡油与凡士林的混合物，优选50-98重量％的石蜡油和2-15重量％的凡士林。

增粘树脂

弹性体基质还可以包括至少一种增粘树脂，以便为它们提供便于将其定位在伤口上的粘合剂性质。

可任选地加入根据本发明的弹性体基质的组合物的增粘树脂特别选自具有低分子量的聚异丁烯。通常，优选使用氢化树脂，例如树脂的5000系列，甚至更优选Escorez树脂。

抗氧化剂

弹性体基质还可包含一种或几种抗氧化剂。

术语“抗氧化剂”是指减少或防止其他化学物质氧化的任何分子。抗氧化剂可选自酚类抗氧化剂，例如由CIBA-公司以名称IrganoxIrganox和Irganox销售的产品以及含硫抗氧化剂，例如由公司以名称PERKACIT销售的二丁基二硫代氨基甲酸锌。优选地，使用的抗氧化剂是Irganox

在本发明框架中，将优选使用IRGANOX产品。

相对于弹性体基质的总重量，这些抗氧化剂可以以约0.05-1重量％，更优选0.1-0.5重量％的量使用。

其他活性物质

除二甲双胍之外，弹性体基质可包括一种(或几种)其它活性物质，其可诱导或加速愈合或能够在治疗伤口中具有有利作用。

在这些活性物质中，尤其可以通过举例提及：

-有利于愈合的试剂，如视黄醇、维生素A、维生素E、N-乙酰羟基脯氨酸、积雪草提取物、木瓜蛋白酶、聚硅氧烷、百里香精油、绿花白千层、迷迭香、鼠尾草、透明质酸、蔗糖八硫酸酯钾、硫糖铝、尿囊素，

-抗细菌剂，如银盐或络合物(如硫酸银、硝酸银、硫胺银或再加上含银基的沸石)、锌盐或铜盐、甲硝唑、新霉素、青霉素、克拉维酸、四环素、米诺环素、金霉素、氨基糖苷类、阿米卡星、庆大霉素、益生菌；

-防腐剂，如氯己定、三氯生、双胍、六脒、百里酚、卢戈、聚维酮碘、苯扎氯铵和苄索氯铵；

-止痛药，如扑热息痛、可待因、右丙氧芬、曲马多、吗啡及其衍生物、皮质激素及其衍生物；

-局部麻醉剂，如利多卡因、苯佐卡因、二丁卡因、盐酸普莫卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、依替卡因；

-抗炎药，如非甾体类抗炎药(NSAID)、阿司匹林或乙酰水杨酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、醋氯芬酸、酮咯酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、萘普生、吲哚美辛、萘普西嗪、尼美舒利、塞来昔布、艾托考昔、帕瑞昔布、罗非考昔、伐地考昔、保泰松、尼氟酸、甲芬那酸；

当然，根据本发明实施的聚合物基质还可以包括一种或几种已知其在清创阶段(detersion phase)中起作用的其他化合物，例如：

-酶；

-尿素。

有利地，在本申请中实施的弹性体基质特别包括以下元素：

-至少一种弹性体，

-二甲双胍、其盐或其络合物，

-至少一种水胶体，

-至少一种释放剂，选自2-甲基-2[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸盐和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物，或选自2-辛基-1-十二烷醇、D-木吡喃糖苷、2-辛基十二烷基和聚乙二醇30二聚羟基硬脂酸酯的混合物，

-至少一种增塑油和

-可能至少一种增粘树脂。

根据更优选的实施方案，弹性体基质基本上由以下组成：

-相对于基质的总重量，0.5-15重量％，优选1-10重量％的二甲双胍、其盐或其络合物；

-相对于基质的总重量，2-15重量％，优选3-12重量％的至少一种弹性体聚合物；

-相对于基质的总重量，1-25重量％，优选10-20重量％的至少一种水胶体；

-相对于基质的总重量，45-95重量％，优选50-85重量％的至少一种增塑剂；

-相对于基质的总重量，0.05-1重量％，优选0.1-0.5重量％的至少一种抗氧化剂；

-相对于基质总重量，0.01-10重量％，优选0.05-5重量％的释放剂，其选自2-甲基-2[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸盐和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物，或2-辛基-1-十二烷醇、D-木吡喃糖苷、2-辛基十二烷基和聚乙二醇30二聚羟基硬脂酸酯的混合物。

根据甚至更优选的实施方案，弹性体基质基本上由以下组成：

-相对于基质的总重量，1-25重量％，优选10-20重量％的至少一种水胶体化合物；

在本发明的框架内，可以将弹性体基质涂覆在一个织物上以形成界面层，或者通过在例如板上热铸模制，然后脱模以获得自支撑的界面敷料。

织物

在本发明的框架中，术语“织物”是指可由任何穿孔材料构成的结构，例如穿孔膜、热塑性网、机织物、针织物或无纺布，优选弹性以将敷料更好地保持在皮肤上。形成织物的材料优选是聚合物，例如聚酰胺、聚氨酯、聚酯、聚醚、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氟乙烯、聚烯烃例如聚乙烯或聚丙烯、含有聚醚聚酯共聚物、聚酯或聚醚聚氨酯共聚物、聚醚聚酰胺共聚物的基质的材料。

织物可以由柔性材料制成的线织物形成。该织物具有宽开口网格织物的形式，并且可以通过编织和针织方法获得，这些方法使得可以形成标准尺寸、正方形或多边形的开放网格。在编织的情况下，网格可以通过双线螺纹固定，以获得良好的尺寸稳定性。网格的尺寸使得开口的单位表面为约0.5-10mm²，优选0.5-3mm²，织物的开口率(开口表面在整个表面上的比率)为约50-90％。用于制造织物的线优选是连续纱线。术语连续纱线是指由一根或几根长捻丝形成的线；选择长丝可以避免有可能从支撑件上脱落并在伤口接触表面附近分散的短纤维。出于同样的原因，包含线的材料更优选为疏水型，具有人造或合成性质；这些组分如聚酯、聚酰胺、乙酸纤维素使得可以获得长丝和线，其具有比使用例如短纤维获得的线少得多的原纤维。选择某些合成材料(如聚酯)还为支撑件的宽网格结构提供热定形的可能性。具有宽网格的织物优选由具有相同性质的线制成，但是可以使用例如由具有不同性质的经线和纬线制成的织物。线的性质是，例如，聚对苯二甲酸乙酯类聚酯、聚酰胺或纤维素乙酸酯；更优选地，使用以连续的聚酯线(Tergal或聚对苯二甲酸乙酯)制成的具有宽热定形网格的织物，例如以名称薄罗纱(marquisette)销售的织物，其重量为约20-80g/m2。在本发明框架中，优选将使用如专利EP 2 793 773中所述的一种织物。

用弹性体基质涂覆织物或模制弹性体基质

为了控制二甲双胍的释放曲线，可以将弹性体基质涂覆在上文描述的织物上。也可以将弹性体基质通过热铸模制，然后一旦冷却就脱模以获得自支撑界面敷料。

可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行涂覆。

用聚合物基质涂覆织物的方法必须能够将织物的线充分嵌入基质中，同时通过聚合物基质留下大部分非闭合的开口。

根据所用支撑件的结构，所用聚合物基质的量为约50-300g/m²，优选60-160g/m²。在自支撑界面敷料的情况下，所用聚合物基质的量为约250-600g/m²。根据聚合物基质的组分，根据连续方法，在没有溶剂的情况下进行热涂覆；在所述连续方法中，将织物条带通过140-150℃的熔融聚合物基质浴，然后，将用熔融凝胶覆盖的织物条带在两个固定的圆筒之间通过，这两个固定的圆筒以预定的间隔相互挤压，以去除过量的聚合物基质。保留在织物上的聚合物基质的量主要取决于施加于固定圆筒之间的间隔。然后冷却覆盖的织物。

由此获得的界面层更优选是非粘附的。一旦冷却，然后可以用两个保护膜，例如由聚酯制成的薄膜覆盖。由于界面层的非粘附性质，这些膜不需要任何抗粘附处理，并且仅具有促进从主包装中取出和固定在伤口处的操作的功能。然后根据适合使用的尺寸将界面层切割成单独的界面敷料，包装在密封的无菌小袋中。

根据本发明的界面层可以以类似于当前已知界面例如Tulle Gras Lumière的方式使用。通常，将压缩物与伤口直接接触并且可以以单层或多层使用：织物和聚合物基质的柔韧性使得可以通过溢出到健康皮肤的周边而在伤口的整个表面上良好地施加界面层。

敷料

根据本发明的敷料包含至少一个如上所述的旨在与伤口接触的界面层。因此，就本发明而言，术语敷料是指包含如上所述的弹性体基质的旨在与伤口接触的任何医疗装置。

这种敷料特别用于治疗伤口。敷料的选择取决于待治疗的病灶类型。例如，在治疗渗出伤口的情况下，吸收性敷料是有利的。

吸收层

如果伤口是高度渗出的，则界面层可以例如用吸收层覆盖。

就本发明而言，术语吸收层是指用于在敷料或卫生产品(例如尿布包裤)领域中产生吸收层的任何材料或材料组合。

在这些材料中，可以提及例如具有聚氨酯基质的亲水性吸收泡沫；纺织材料，特别是具有吸收性纤维或胶凝纤维基质的机织物和无纺布；超吸收性材料，例如具有丙烯酸类聚合物基质的超吸收性材料，尤其是颗粒或纤维、组合物形式，更优选含有水胶体颗粒和水凝胶的粘合剂。

作为吸收层的实例，可以提及由CORPURA和RYNEL公司分别以名称MCF03和L00562-B销售的泡沫。

吸收层也可以由具有纤维素纤维基质的无纺布形成。这些无纺布还可以以压缩物总重量的10-60％的比例包括通常用术语SAP表示的超吸收性聚合物颗粒，例如丙烯酸聚合物(聚丙烯酸钠)，以增加它们的吸收能力。同样，为了有利于吸收过程中无纺布的完整性，吸收性纤维可以与非吸收性纤维如热粘合纤维结合，或者使用乳胶如EVA胶乳粘合在一起。所有这些吸收性无纺布都是本领域技术人员公知的，并且命名为“混合粘合”或“多粘合”气流成网术语(参见例如WO95/30394或WO94/10954)。

顺便提及，上文提及的不同无纺布的组合可用作吸收层。

使用具有胶凝纤维基质的无纺布也是本领域技术人员公知的。举例来说，作为胶凝纤维可提及具有透明质酸、壳聚糖、胶原、果胶、藻酸盐基质的纤维、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠与藻酸盐结合、化学改性的特别是羧甲基化的纤维素纤维、或者具有超吸收性聚合物基质的纤维。举例来说，可以提及以名称Lanseal F销售的纤维。

如上所述，这些胶凝纤维可与其它类型的纤维结合，以改进无纺布的性质，例如热粘合纤维。这种无纺布和其可包含的各种纤维描述于例如以下专利申请中：WO 2007/025546、WO 2007/08531、WO 93/12275、WO 00/01425、WO 94/16746、WO 95/19795、EP878204、EP 1435247或WO 86/01400。

本文的术语超吸收剂是指粉末、纤维或任何其他形式的聚合物，其在与生物液体接触时凝胶化。

具有超吸收性的颗粒形式的亲水性聚合物描述于例如申请US 4,102,340中。具体地，吸收性材料如交联聚丙烯酰胺用于此目的。优选的超吸收性颗粒由部分中和的交联聚丙烯酸组成。作为实例，可以提及由BASF公司以名称LUQUASORB销售的产品或由CibaSpecialty Chemicals以名称SALCARE销售的产品。

这些超吸收剂通常与如上所述的纤维素纤维组合使用或加入用于水胶体敷料的优选粘合剂组合物中。

吸收层也可以由这些超吸收剂组成，单独或结合在2个分布层之间，或者添加吸收性纤维的无纺布，例如纤维素或粘胶纤维(参见EP 358412或US 6 096 942)。

粘合剂保持条带

界面层和可能的吸收层可以通过旨在固定在远离伤口的健康皮肤的周边区域上的条带或粘合剂支撑件保持在适当位置。在这种情况下，可以选择界面层，使得敷料在钢板上具有0.5-100cN/cm，优选5-40cN/cm的粘合力。该粘合力根据EN 1939的方法测量，其中将20mm宽和150mm长的敷料样品置于钢板上，并且在10分钟后，用测力计以100mm/min的牵引速度和90°的角度测量粘合力。

由此产生的敷料可以在适当位置保持延长的时间：实际上，高粘性聚合物基质不会崩解，并且少量水胶体的存在使伤口表面保持足以防止伤口干燥的程度的湿度。此外，由于所使用的聚合物基质的非粘附性，可以几乎没有任何风险地在不移动无菌界面层的情况下去除没有粘附到凝胶上的吸收垫，以改变伤口发展。尽管界面层是透明的(这允许通过透明度检查伤口)，但是也可能有必要去除该界面层以进行更精确的视觉检查或者在愈合过程中在该区域上进行直接药物治疗。这种去除在没有疼痛也不会损伤新的再生组织的情况下很容易进行，因为聚合物基质不会粘附在伤口表面或周围皮肤上。此外，由于聚合物基质(其中埋入织物的线)的强粘合力和保持略微潮湿环境的CMC的存在，可以完全去除界面层，而不留下例如目前市场上的某些产品会出现的任何颗粒或脂肪体。因此明显促进了伤口的清洁。所有这些优点，即在湿表面和干燥皮肤上具有优异的粘合力和非粘附性，将有利于伤口愈合过程的最佳条件汇集在一起。

适用于本发明的敷料可以是任何可商购的敷料，上文所述的旨在与伤口接触的界面层与其相连。

作为根据本发明的界面层可以与之相连的商业敷料的实例，可以提及：

-聚氨酯膜，例如由Smith&Nephew公司以品牌销售的产品，或由3M公司以品牌销售的产品或由Laboratoires URGO以品牌销售的产品。这些敷料由粘合剂聚氨酯的透明薄膜(约20-50μm)组成。它们的透明度允许视觉控制待处理的区域。这些聚氨酯膜是半透性的，它们可透过气体交换，并且对液体和细菌是不可透的。它们提供研磨、摩擦和剪切现象方面的机械保护；

-吸水性(Hydrocellular)敷料，例如由以品牌销售的产品或由Smith&Nephew以品牌销售的产品，或由Laboratoires URGO以品牌销售的产品。这些敷料通常由可以是聚氨酯泡沫的吸收层的聚氨酯膜或无纺布的支撑件形成。该吸收层旨在与伤口接触的面可以用或不用大量的粘附涂层覆盖。这些敷料通过毛细管作用和/或通过保留在吸水性结构内具有高吸收能力；

-水纤维敷料，例如由Convatec以品牌销售的产品。这些敷料是纯水胶体的无纺布纤维(羧甲基纤维素钠)。这些敷料非常亲水，并且与渗出物接触时转变成粘性凝胶。它们具有非常高的吸收能力，还可以“捕获”细菌，从而控制细菌污染；

-藻酸盐，例如由Smith&Nephew以品牌销售的产品或由Coloplast以品牌soft或由Laboratoires URGO以品牌销售的产品。这些敷料通常是压缩物或纱布的形式。它们由与渗出物接触的天然多糖和凝胶组成。它们具有非常高的吸收能力，还可以“捕获”细菌，从而控制细菌污染。

制备敷料的方法和用途

本发明的另一主题是一种用于制备如上所述的敷料的方法，其特征在于它包括：

1.通过以下制备由弹性体基质形成的界面层：

2.任选地，用至少一个吸收层覆盖所述界面层，

本发明的主题还是如上所述的敷料用于愈合伤口的用途以及如上所述的敷料用于愈合伤口。

附图说明

-图1是以mg/cm²评估的释放的活性成分的非累积理想的溶出曲线的图示。

-图2是以mg/cm²评估的从实施例1至实施例7描述的敷料释放的活性成分的累积溶出曲线的图示。

-图3是以mg/cm²评估的从实施例1至实施例7描述的敷料释放的活性成分的非累积溶出曲线的图示。

-图4是以μg/cm²评估的从实施例8至实施例12描述的敷料释放的活性成分的累积溶出曲线的图示。

-图5是以μg/cm²评估的从实施例8至实施例12描述的敷料释放的活性成分的非累积溶出曲线的图示。

-图6是以μg/cm²评估的从实施例13至实施例16描述的敷料释放的活性成分的累积溶出曲线的图示。

-图7是以μg/cm²评估的从实施例13至实施例16描述的敷料释放的活性成分的非累积溶出曲线的图示。

-图8是以μg/cm²评估的从实施例17至实施例20描述的敷料释放的活性成分的累积溶出曲线的图示。

-图9是以μg/cm²评估的从实施例17至实施例20描述的敷料释放的活性成分的非累积溶出曲线的图示。

-图10是以μg/cm²评估的从实施例21和22描述的敷料释放的活性成分的累积溶出曲线的图示。

-图11是以μg/cm²评估的从实施例21和22描述的敷料释放的活性成分的非累积溶出曲线的图示。

具体实施方式

以下实施例以非限制性方式显示作为本申请主题的本发明。

总体上，根据以下方法制备各种示例性敷料：

将羧甲基纤维素和二甲双胍预混合并在315μm下筛分。

在115℃的温度设置和75-120转/分钟(rpm)的速度下将凡士林和一半油加入混合器中，然后加入羧甲基纤维素粉末和经筛分的二甲双胍。混合15分钟。

将温度设置升高到150℃。然后加入一半的油、弹性体和抗氧化剂。将其混合40分钟(直至获得光滑且均匀的混合物)。在结束前15分钟加入释放剂。

然后清空混合器的罐。

使用实施例1-21的弹性体基质精心制备由涂有弹性体基质的织物(或薄罗纱)(由MDB TEXINOV公司销售的织物601)组成的界面敷料。

实施例22通过在蚀刻的板上热铸表23中所述的组合物来进行，形成具有以下尺寸的方形网格的网或栅格的印记：200×200mm，1×1mm的凸耳，凹槽d＝600μm，1＝1.6mm。该模制之后进行脱模。由此获得的弹性体基质不具有任何支撑织物并形成自支撑界面层。

测量二甲双胍的累积和非累积释放的方法：

设备

Luna SCX柱参考号Phenomenex 00D-4398-E0，

配有UV检测器、样品转换器和柱温箱的HPLC系统，

试剂

分析用磷酸二氢铵。例如：参考号VWR 21305.290或等价物，

分析用低UV乙腈。例如：参考号VWR 20048.290或等价物，

分析用氯化钠。例如：参考号VWR 27810.295或等价物，

纯净水，HPLC质量。

参考物质

储存于干燥箱中的封闭瓶中的用于二次参考的二甲双胍盐酸盐。

要制备的溶液/样品

流动相

流动相是17g/L的磷酸二氢铵溶液，其中添加有2％乙腈。

测试溶液

初步预防措施：分析过程中使用的生理血清将在32℃预先进行恒温控制。

在敷料中心切下5cm×5cm的样品(称量样品)，

将样品引入密封罐中，

加入10.0mL生理血清，

在32℃下以120冲程/分钟搅拌72h，

每个罐在4h、7h、24h、48h和72h取样1个样品：

在这些点的每一个回收上清液，

在每个罐里放入10.0mL生理血清，

再次搅拌直到下一个取样点。

通过HPLC-UV测定测试溶液。

操作条件

表1：色谱条件

结果的计算/表示

测定随时间释放的二甲双胍的量(以％或μg/cm²表示)。

HPLC数据列表

将分析的测试溶液相对于校准线定量。从计算器获得的结果以μg/mL给出并列于表2中。各种测试的信息也表示如下：

样品表面：S(cm)

织物重量：G(g/m)

基质中二甲双胍含量：T(％)

初始体积：V(mL)

表2：

其中：

a、b、c、d、e＝分别对应于在4h、7h、24h、48h和72h注射的测试溶液的浓度的HPLC原始结果(以μg/mL表示，精确到10^-4)

涂覆质量：

S＝样品表面(cm)

G＝织物重量(g/cm²)。在这些敷料的情况下，织物重量G是28g/m²。

计算累积释放的结果

每个取样点的累积释放结果以μg/cm²表示并以百分比(％)表示。

表3：

表4：

其中：

Aμg/cm²、Bμg/cm²、Cμg/cm²、Dμg/cm²和Eμg/cm²分别表示以μg/cm表示的在4h、7h、24h、48h和72h的累积释放(精确到10^-2)。

A％、B％、C％、D％和E％分别表示以％表示的在4h、7h、24h、48h和72h的累积释放(精确到10^-1)。

表5：以μg/cm²表示的结果

表6：以％表示的结果

计算非累积释放结果：

足以使用累积释放结果并从时间t-1获得的值减去在时间t获得的值。

累积释放结果

表7：

表8：

使用这些结果表示非累积释放：

表9：

表10：

结果列表

所有结果将如上文所述列在汇总表中，然后将二甲双胍的释放动力学绘制为时间(以小时表示)的函数。

实施例1-7

表11：

表12：以mg/cm²表示的二甲双胍的平均累积释放

表13：以mg/cm²表示的二甲双胍的平均非累积释放

图2是实施例1-7的累积释放的图示。

图3是实施例1-7的非累积释放的图示。

具有最佳动力学和最佳释放量的释放剂是和它们确实允许二甲双胍的输注和缓慢的连续释放的释放曲线与释放的二甲双胍的高总量之间的最佳折中。

实施例8-12

表14：

表15：以μg/cm²表示的二甲双胍的平均累积释放

表16：以μg/cm²表示的二甲双胍的平均非累积释放

图4是实施例8-12的累积释放的图示。

图5是实施例8-12的非累积释放的图示。

释放剂(这里是Sepinov EMT 10)的比率对72小时释放的二甲双胍的量有影响。实际上，Sepinov EMT 10的比率越高，释放的二甲双胍的量越高。然而，这种相关性并不成比例。非累积结果表明，每次取样(4h、7h、24h、48h、72h)释放的量取决于基质中包含的Sepinov EMT 10的比率。

因此，2％的Sepinov EMT 10的比率将在4小时产生更大量的二甲双胍释放，而较低比率的Sepinov EMT 10(0.1％)将允许随时间更加渐进的释放。

因此，0.1％；0.5％和1％的Sepinov EMT 10(实施例9、10和11)的制剂在72小时终止它们的动力学，具有相似的释放量但具有或多或少不同的曲线。因此，在本申请的框架中，优选不具有“快速”释放(在4h过量释放)，并且具有二甲双胍最渐进释放可能性的制剂。不含任何释放剂的制剂(实施例8)具有渐进释放曲线，但释放的二甲双胍的量不如在释放剂存在下那么大，所述释放的量在某些应用中可能不足，而在敷料的整个使用过程中应该释放更大量的二甲双胍。

实施例13-16：

表17：

⁽¹⁾由于两种Kraton的粘度不同，加入Kraton G1651E以在实施例15和16的制剂获得类似粘度。

表18：

表19：

图6是实施例13-16的累积释放的图示。

图7是实施例13-16的非累积释放的图示。

测试的实施例13-16的模型具有类似的释放曲线。然而，获得的释放值使得可以将实施例13和14的模型与实施例15和16的模型区分开。实际上，在72h，实施例13和14的模型释放约86％的二甲双胍。因此，凡士林的存在与否不影响释放。然而，实施例15和16的模型在72小时释放约75％的二甲双胍，而没有显示油(Puretol vs.Pionier)的变化对于二甲双胍释放量的任何影响。

模型之间的差异在于所用Kraton的等级(实施例13和14的模型是vs.实施例15和16的模型是)。

获得的结果显示通过使用Kraton更加渐进的释放(更好的释放曲线)。

实施例17-20：

表20：

在实施例17-20中测试的二甲双胍因如下表所解释的粒径而不同：

表21：

表22：

图8是实施例17-20的累积释放的图示。

图9是实施例17-20的非累积释放的图示。

实施例21和22：

表23：

表24：

表25：

通过实施例17、19、20和22获得最令人感兴趣的释放。实际上，累积释放曲线(图8)显示，尽管释放足够量的二甲双胍，但实施例18具有不如其他实施例那么高的渐进释放的二甲双胍。非累积释放曲线显示在10小时后，实施例18的曲线是释放最少量二甲双胍的曲线。

实施例22显示了意外的释放：实际上，当弹性体基质用于自支撑界面敷料时，相对于涂覆在一个织物上的相同基质，二甲双胍的释放得到改进。

此外，令人惊讶和出乎意料的是，具有小尺寸粒径的二甲双胍样品是溶出最慢的那些。然而，通常，粒径越小，溶出越快。

用粒径具有单峰分布的二甲双胍获得最佳结果。优选地，粒径为d50＜200μm，d90＜510μm。

Claims

1.包含界面层的敷料，所述界面层包含弹性体基质，所述基质包含二甲双胍、其盐和其络合物，其特征在于所述二甲双胍的粒径限定为d50<300μm和d90<600μm。

2.根据前述权利要求所述的敷料，其特征在于所述弹性体基质包含选自ABA型三嵌段序列聚合物的弹性体，所述ABA型三嵌段序列聚合物包含两个末端A苯乙烯嵌段和为饱和烯烃的中心序列B，诸如例如乙烯-丁烯或乙烯-丙烯。

3.根据前述权利要求任一项所述的敷料，其特征在于所述弹性体基质包含至少一种弹性体，所述弹性体是聚(苯乙烯-(-乙烯-丁烯-)-苯乙烯)三嵌段序列聚合物。

4.根据前述权利要求任一项所述的敷料，其特征在于所述二甲双胍的的粒径限定为d50<200μm和d90<510μm。

5.根据前述权利要求任一项所述的敷料，其特征在于所述弹性体基质包含增塑剂和/或水胶体。

6.根据前述权利要求所述的敷料，其特征在于所述增塑剂是矿物油，优选石蜡油与凡士林的混合物，优选50-98重量％的石蜡油和2-15重量％的凡士林。

7.根据前述权利要求任一项所述的敷料，其特征在于所述弹性体基质包含至少一种释放剂，其选自2-甲基-2[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸盐和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物，或选自2-辛基-1-十二烷醇、D-木吡喃糖苷、2-辛基十二烷基和聚乙二醇30二聚羟基硬脂酸酯的混合物。

8.根据前述权利要求任一项所述的敷料，其特征在于所述弹性体基质基本上由以下组成：

-相对于基质的总重量，0.5-15重量％，优选1-10重量％的粒径限定为d50<300μm和d90<600μm的二甲双胍、其盐或其络合物；

-相对于基质总重量，0.01-10重量％，优选0.05-5重量％的释放剂，选自2-甲基-2[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸盐和丙烯酸2-羟乙酯的共聚物，或2-辛基-1-十二烷醇、D-木吡喃糖苷、2-辛基十二烷基和聚乙二醇30二聚羟基硬脂酸酯的混合物。

9.根据权利要求1-3所述的敷料，其特征在于所述弹性体基质基本上由以下组成：

10.包含二甲双胍的敷料，其特征在于72小时后释放的二甲双胍的百分比是插入敷料中的二甲双胍量的40-100％。

11.用于制备前述权利要求之一所述的敷料的方法，其特征在于它包括：

1)通过以下制备由弹性体基质形成的界面层：

i.通过将粒径限定为d50<300μm和d90<600μm的二甲双胍、其盐和其络合物分散在弹性体中来制备弹性体基质，

2)任选地，用至少一个吸收层覆盖所述界面层，

3)任选地，通过条带或粘合剂支撑件保持所述界面层和可能的吸收层，所述条带或粘合剂支撑件旨在固定到远离伤口的健康皮肤的周边区域上。

12.权利要求1-10任一项所述的敷料用于愈合伤口的用途。