CN109475547A - 鲁玛卡托及其盐和衍生物的复合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

鲁玛卡托及其盐和衍生物的复合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 Download PDF

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塔马斯·乔达
拉斯洛·莫尔纳
赫里斯托斯·格拉维纳斯
索尔特·奥拓奥斯
格诺瓦·菲利普斯
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Abstract

本发明涉及一种药学可接受复合物制剂，该复合物制剂包括以下的复合物：鲁玛卡托、或者其盐或衍生物，和络合剂，以及药学可接受赋形剂；其制备方法和含有它们的药物组合物。本发明的复合物制剂在预期提供完全吸收和食物效应的消除的禁食和进食状态模拟中具有改进的溶出性和渗透率。

Description

鲁玛卡托及其盐和衍生物的复合物、其制备方法以及含有它 们的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种具有可控的粒径、增加的表观溶解度和增加的溶出度(dissolution rate)的稳定的复合物，其包括作为活性化合物的鲁玛卡托(Lumacaftor)、或者其盐、或其衍生物，该复合物用于囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosistransmembrane conductance regulator,CFTR)介导的疾病的治疗。更具体地，本发明的复合物具有瞬时的再分散性、在禁食和进食状态模拟中的增加的表观溶解度和渗透率，该禁食和进食状态模拟预期将提供完全吸收并消除食物效应。本发明还涉及配制和制造根据本发明的复合物的方法、含有它的药物组合物、其用途和使用该复合物及其组合物的治疗方法。
背景技术
鲁玛卡托是片剂中的一种活性成分，其具有如下化学名称：3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸。鲁玛卡托的分子式为C24H18F2N2O5。鲁玛卡托的分子量为452.41。结构式为：
鲁玛卡托是一种白色至灰白色的粉末，其几乎不溶于水(0.02mg/mL)。
是一种用于口服的粉红色椭圆形的薄膜包衣片剂，其含有200mg的鲁玛卡托和125mg的依伐卡托(Ivacaftor)。每个片剂含有200mg的鲁玛卡托和125mg的依伐卡托、以及以下非活性成分：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hypromellose acetate succinate)、硬脂酸镁、聚维酮、和十二烷基硫酸钠。该片剂薄膜包衣含有胭脂红(carmine)、FD&C蓝#1、FD&C蓝#2、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石和二氧化钛。印刷油墨含有氢氧化铵、氧化铁黑、丙二醇和虫胶。
鲁玛卡托改进了F508del-CFTR的构象稳定性，导致了增加的成熟蛋白质向细胞表面的加工和运输(trafficking)。体外研究已经表明：鲁玛卡托直接作用在原代人支气管上皮培养物和携带F508del-CFTR突变的其他细胞系中的CFTR蛋白上，以便增加F508del-CFTR在细胞表面的数量、稳定性和功能，从而导致增加的氯离子迁移。
在鲁玛卡托的多次口服剂量给药后，鲁玛卡托的暴露量(exposure)随每天50mg至每天1000mg的剂量大致成比例地增加。在患有囊性纤维化(CF)的受试者中，鲁玛卡托Cmax和AUC也随超过鲁玛卡托每天25mg至每12小时400mg剂量范围的剂量而大致成比例地增加。当与含脂肪的食物一起给药时，鲁玛卡托的暴露量增加约1.6倍至2.0倍。在进食状态下，最大浓度的中值(范围)时间(tmax)约为4.0(2.0、9.0)小时。
当将单剂量的鲁玛卡托和依伐卡托与含脂肪的食物一起给药时，鲁玛卡托暴露量比在禁食状态下给药时大约高出2倍，且依伐卡托暴露量大约高出3倍。
在鲁玛卡托结合依伐卡托的多次口服剂量给药后，鲁玛卡托的暴露量通常与超过以下范围的剂量成比例地增加：每24小时200mg至每12小时400mg。在进食状态下，鲁玛卡托的中值(范围)tmax约为4.0(2.0、9.0)小时。
鲁玛卡托约99％与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合。在进食状态下，对CF患者的每24小时200mg口服给药28天后，表观分布容积的平均值(±SD)为86.0(69.8)L。
CF患者体内，鲁玛卡托的半衰期约为26小时。对于CF患者，鲁玛卡托的典型表观清除率(apparent clearance)CL/F(CV)估计为238L/hr(29.4％)。
鲁玛卡托在人体内并未广泛代谢，其中大部分的鲁玛卡托(51％)不变地被排泄在排泄物中。尿液中具有鲁玛卡托及其代谢物的最小消除量(尿液中仅有8.6％的总放射性被恢复，0.18％为未改变的亲本)。体外和体内数据表明，鲁玛卡托主要通过氧化和葡萄糖醛酸化(glucuronidation)来代谢。
通过结肠直肠腺癌(colorectal adenocarcinoma,Caco-2)细胞系统评估，鲁玛卡托具有低水溶解度和高渗透率。尽管观察到pH依赖性溶解度，但鲁玛卡托药物几乎不溶于水和pH1.0至pH8.0的缓冲溶液。因此，鲁玛卡托被建议为BCS II类(低溶解性/高渗透率)化合物。
由于鲁玛卡托被认为是BCS II类，因此在开发早期对药物进行喷磨以减小粒径并可能地提高生物利用度。基于这些研究，建立了对药物规格中的鲁玛卡托粒径的控制。
各种制剂已经单独地和组合地用在包括混悬剂、胶囊剂和片剂的鲁玛卡托的开发中。在健康的志愿者的单剂量研究中观察到鲁玛卡托的不同制剂的相当的暴露量。混悬剂的暴露量低于所见的胶囊剂和片剂的暴露量。早期临床研究是用依伐卡托和鲁玛卡托的共同给药来进行的。进行交叉研究(007)，以评价固定剂量的组合片剂与单独片剂相比的相对生物利用度。片剂和固定剂量络合剂(Fixed-Dose Combination，FDC)似乎是生物等效的，并且唯一不符合标准生物等效性标准的参数是依伐卡托的Cmax(GLSMR[90％CI]-1.20[1.09,1.33])。然而，出于实际目的，这是可接受的，并且片剂制剂的PK结果也可认为适用于FDC。
当与高脂肪膳食一起服用药物时，围绕鲁玛卡托的主要医疗问题是两倍正向的食物效应。食物效应的消除将允许空腹给药以及更可靠的血浆浓度。
为了克服与先前常规的鲁玛卡托制剂和可用药物递送系统相关的问题，制备了鲁玛卡托(Lumacaftor)或者其盐或其衍生物、和络合剂(complexation agent)、以及药学可接受赋形剂的新型复合物制剂。本发明的新型复合物制剂的特征在于：瞬时的再分散性、增加的表观溶解度、瞬时溶出(instantaneous dissolution)、在预期将提供完全吸收和消除食物效应的禁食和进食状态模拟中的增加的表观渗透率。
已经使用了各种策略来尝试克服这些问题，例如参见US7495103、US8507,534、US8653103、US8716338、US8846718、US8993600、WO2015175773、WO2009076141、WO2011127290、WO2013112804、WO2011127241、US20130085158、US20130296379、US20140221430、US20140163068、US20150196539、US20160039800、US20150140094和WO2015073231。
发明简述
1、一种具有改进的物理化学特性和增强的生物学性能的稳定的复合物，该复合物包括：
i.鲁玛卡托、或者其盐或衍生物；
ii.至少一种络合剂，其选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2-乙基-2-唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯(polyoxyl 15hydroxystearate)，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和
iii.可选地，药学可接受赋形剂，
其中，所述复合物具有处于10nm和500nm之间的粒径，并且具有以下特征中的一项或多项：
a)在生理相关介质中是瞬时可再分散的；
b)在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；
c)在水中的表观溶解度至少为1mg/mL；
d)当分散在禁食状态模拟的肠液(fasted-state simulated intestinal fluid,FaSSIF)或进食状态模拟的肠液(fed-state simulated intestinal fluid,FeSSIF)的生物相关介质中时，具有至少2×10-6cm/s的平行人工膜渗透测定(parallel artificialmembrane permeability assay，PAMPA)渗透率，该PAMPA渗透率在至少12个月的时间内不会降低。
2、根据点1的复合物，其中，所述复合物具有处于10nm和500nm之间的范围内的粒径。
3、根据点2的复合物，其中，所述复合物具有处于10nm和250nm之间的范围内的粒径。
4、根据点1的复合物，其中，所述复合物在固体形式中呈现X射线无定形特征。
5、根据点1的复合物，其中，所述复合物具有(a)至(d)中描述的特征中的至少两项。
6、根据点5的复合物，其中，所述复合物具有(a)至(d)中描述的特征中的至少三项。
7、根据点6的复合物，其中，所述复合物具有瞬时的再分散性、具有在水中的至少1mg/mL的表观溶解度、在禁食和进食状态模拟中的改进的渗透率，没有表现出可观察到的食物效应，这提供了完全吸收、精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物鲁玛卡托的机会。
8、根据点6的复合物，其中，所述复合物具有瞬时的再分散性，当分散在FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时其具有至少2×10-6cm/s的PAMPA渗透率，该PAMPA渗透率在至少12个月的时间内不会降低，没有表现出可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物鲁玛卡托的机会。
9、根据点5的复合物，其中，所述复合物具有在水中的至少1mg/mL的表观溶解度，以及在FaSSIF和FeSSIF生物相关介质中的至少2×10-6cm/s的PAMPA渗透率。
10、根据点6的复合物，其中，所述复合物具有瞬时的再分散性，具有在水中的至少1mg/mL的表观溶解度，并具有在FaSSIF和FeSSIF生物相关介质中的至少2×10-6cm/s的PAMPA渗透率。
11、根据点1的复合物，其中，所述络合剂为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
12、根据点1的复合物，其中，所述药学可接受赋形剂选自脱氧胆酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠(dioctyl sodium sulfosuccinate)、乙酸钠、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)、柠檬酸、葡甲胺(meglumine)和十二烷基硫酸钠。
13、根据点12的复合物，其中，所述药学可接受赋形剂为十二烷基硫酸钠。
14、根据点1的复合物，其包括：
a)鲁玛卡托；
b)作为络合剂的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
c)作为赋形剂的十二烷基硫酸钠，
其中，所述复合物由以下红外(ATR)峰表征，所述红外(ATR)峰位于635cm-1，703cm-1，747cm-1，837cm-1，1021cm-1，1165cm-1，1231cm-1，1288cm-1，1369cm-1、1423cm-1、1462cm-1、1494cm-1、1667cm-1、和1731cm-1，且由以下拉曼位移表征，所述拉曼位移处于553cm-1、602cm-1、635cm-1、654cm-1、747cm-1、841cm-1、899cm-1、934cm-1、1002cm-1、1021cm-1、1117cm-1、1205cm-1、1232cm-1、1310cm-1、1352cm-1、1372cm-1、1428cm-1、1444cm-1、1497cm-1、1592cm-1、1609cm-1、1677cm-1、和1737cm-1。
15、根据点1或点13的复合物，所述复合物包括：络合剂，其为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和药学可接受赋形剂，其为十二烷基硫酸钠；二者总量基于所述复合物的总重量为约1.0重量％至约95.0重量％。
16、根据点1或点15的复合物，所述复合物包括：络合剂，其为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和药学可接受赋形剂，其为十二烷基硫酸钠；二者总量基于所述复合物的总重量为约50重量％至约95.0重量％。
17、根据点1的复合物，其中，所述复合物具有增加的溶出度。
18、一种根据点1的稳定复合物的制备方法，所述方法包括：将含有鲁玛卡托与至少一种络合剂的药学可接受溶液、和含有至少一种药学可接受赋形剂的水性溶液进行混合的步骤，所述至少一种络合剂为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，所述药学可接受赋形剂选自脱氧胆酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、乙酸钠、氯化十六烷基吡啶、柠檬酸、葡甲胺和十二烷基硫酸钠的组。
19、根据点18的方法，其中，所述方法在连续流动仪中执行。
20、根据点19的方法，其中，所述连续流动仪为微流体流动仪。
21、根据点18的方法，其中，所述药学可接受溶液的药学可接受溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、或其组合。
22、根据点21的方法，其中，所述药学可接受溶剂为甲醇。
23、根据点19的方法，其中，所述药学可接受溶液和所述水性溶液是可彼此混溶的，并且所述水性溶液包括0.1至99.9重量％的最终溶液。
24、一种药物组合物，其包括根据点1的稳定复合物和药学可接受载体。
25、根据点24的药物组合物，其中，所述组合物适合于口服、肺、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部(local)、口腔、鼻腔或表面(topical)给药。
26、根据点25的药物组合物，其中所述组合物适合于口服给药。
27、包括根据点26的包括所述复合物的药物组合物，其中，所述组合物包括：根据点1的复合物制剂的速溶颗粒。
28、包括根据点26的包括所述复合物的药物组合物，其中，所述颗粒适合于散剂剂型的制备。
29、一种根据点1所述的复合物，其用于CFTR介导的疾病的治疗。
30、根据点29的用途，其中，所述CFTR介导的疾病选自囊性纤维化(cysticfibrosis)、哮喘、吸烟引起的慢性阻塞性肺病(smoke induced COPD)、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧输精管缺如(CBAVD)引起的男性不育、轻度肺病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝脏疾病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着症、凝血-纤维蛋白溶解缺陷症如蛋白C缺陷症、1型遗传性血管性水肿、脂质处理缺陷如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症(abetalipoproteinemia)、溶酶体贮积症如包涵体细胞病/伪赫勒氏病(I-cell disease/pseudo-Hurler)、粘多糖病、桑德霍夫/神经节苷脂沉积病(Sandhof/Tay-Sachs)、克里格勒-纳贾尔综合征II型(Crigler-Najjar type II)、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症，髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退症、黑色素瘤、1型先天性糖基化病CDG(glycanosis CDG type1)、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经生理性DI(neurophyseal DI)、肾性DI、沙-马-图综合征(Charcot-Marie Toothsyndrome)、佩-梅病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、若干多聚谷氨酰胺神经障碍如亨廷顿氏病(Huntington’s)、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓和延髓肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和肌强直性营养不良、以及海绵状脑病如遗传性克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease,由于朊蛋白加工缺陷)、法布里病(Fabry disease)、斯托斯勒-谢恩克尔综合症(Straussler-Scheinker syndrome)、慢性阻塞性肺病、干眼症、或干燥综合征、骨质疏松症、骨质减少、骨愈合和骨生长(包括骨修复、骨再生、减少骨再吸收和增加骨沉积)、戈汉综合征(Gorham's Syndrome)、氯化物通道病如先天性肌强直(汤姆森和贝克尔形式)、巴特综合征III型(Bartter's syndrome type III)、登特氏病(Dent'sdisease)、过度惊骇症、癫痫、溶酶体贮积症、安格尔曼综合征(Angelman syndrome)、和原发性纤毛运动障碍(PCD)，PCD是用于遗传性纤毛结构和/或功能紊乱的术语，其包括伴有内脏转位的PCD(也称为卡塔格内氏综合征)、无内脏转位的PCD和睫状体发育不全(ciliaryaplasia)。
31、一种CFTR介导的疾病的治疗方法，其包括：治疗有效量的根据点1的复合物或根据点24的药物组合物的给药。
32、一种稳定的复合物，其包括：
a)5-40重量％的鲁玛卡托、或其盐；
b)50-90重量％的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和
c)0.01-50重量％的十二烷基硫酸钠，
其中，所述复合物具有处于10nm和500nm之间的范围内的可控的粒径，和其中，所述复合物不是通过研磨法、高压均质化法、包封法或固体分散法而获得的。
33、根据点1的复合物，其中，所述复合物还包括一种或多种另外的活性剂。
34、根据点26的复合物，其中，所述另外的活性剂为依伐卡托(Ivacaftor)、泰莎卡托(Tezacaftor)、或选自用于CFTR介导的疾病的治疗的试剂。
发明描述
本文中公开了包括作为活性成分的鲁玛卡托、或者其盐或衍生物和至少一种络合剂的稳定的复合物。
在一实施方案中，所述复合物还包括至少一种药学可接受赋形剂。
我们已经发现，只有本发明公开的络合剂和药学可接受赋形剂的所选组合才能产生具有改进的物理化学特性和增强的生物学性能的稳定的复合物制剂。
复合物自身或与药学可接受赋形剂一起具有通过非共价次级相互作用来形成具有活性药物成分的复合物结构的功能。该次级相互作用(secondary interaction)可以通过静电相互作用来形成，例如离子相互作用、H-键、偶极-偶极相互作用、偶极-诱导偶极相互作用、伦敦色散力、π-π相互作用、和疏水相互作用。
在一实施方案中，所述复合物具有改进的物理化学特性和增强的生物学性能，并包括：
i.鲁玛卡托、或其盐；
ii.至少一种络合剂，该络合剂选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2-乙基-2-唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和
iii.可选地，药学可接受赋形剂；
其中，所述复合物具有处于10nm和500nm之间的粒径，并且具有以下特征中的一个或多个特征：
a)在生理相关介质中是瞬时可再分散的；
b)在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；
c)具有在水中的至少1mg/mL的表观溶解度；和
d)当分散在FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时，具有至少2×10-6cm/s的PAMPA渗透率，该PAMPA渗透率在至少12个月的时间内不会降低。
在一实施方案中，所述络合剂选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2-乙基-2-唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
在一实施方案中，所述络合剂为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
在一实施方案中，所述乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物的乙烯基吡咯烷酮单体:乙酸乙烯酯单体的重量比为60:40。
在一实施方案中，所述药学可接受赋形剂选自十二烷基硫酸钠(SDS)、二辛基磺基琥珀酸钠(DSS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、乙酸钠(NaOAC)、脱氧胆酸钠(SDC)、葡甲胺、D-甘露醇、Kollicoat-IR、柠檬酸和乳糖。
在一实施方案中，所述药学可接受赋形剂选自脱氧胆酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、乙酸钠、氯化十六烷基吡啶、柠檬酸、葡甲胺和十二烷基硫酸钠。
在一实施方案中，所述药学可接受赋形剂为十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述组合物可另外包括：一种或多种药学可接受赋形剂、辅助材料(auxiliary material)、载体、活性剂或其组合。
在一实施方案中，所述复合物具有处于10nm和500nm之间的粒径。
在一实施方案中，所述粒径处于10nm和250nm之间。
在一实施方案中，所述复合物具有与鲁玛卡托晶体相比增加的溶出度。
在一实施方案中，所述复合物在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的。
在一实施方案中，所述复合物具有在水中的至少1mg/mL的表观溶解度。
在一实施方案中，所述复合物在固体形式中呈现X射线无定形特征。
在一实施方案中，当分散在FaSSIF生物相关介质中时，所述复合物具有至少2×10-6cm/s的PAMPA渗透率，该PAMPA渗透率在至少12个月的时间内不会降低。
在一实施方案中，与市售形式相比，所述复合物的暴露量的可变性显著降低。
在一实施方案中，所述复合物在体外没有可观察到的食物效应，这使得有机会精确给药并使得重构的复合物以溶液形式易于给药。
在一实施方案中，根据本发明的所述复合物或其药物组合物由图7中所示的拉曼光谱和图8中所示的ATR光谱表征。
在一实施方案中，所述复合物由以下拉曼位移表征，所述拉曼位移处于553cm-1、602cm-1、635cm-1、654cm-1、747cm-1、841cm-1、899cm-1、934cm-1、1002cm-1、1021cm-1、1117cm-1、1205cm-1、1232cm-1、1310cm-1、1352cm-1、1372cm-1、1428cm-1、1444cm-1、1497cm-1、1592cm-1、1609cm-1、1677cm-1、和1737cm-1。
在一实施方案中，所述复合物由以下红外(ATR)峰表征，所述红外(ATR)峰位于635cm-1，703cm-1，747cm-1，837cm-1，1021cm-1，1165cm-1，1231cm-1，1288cm-1，1369cm-1、1423cm-1、1462cm-1、1494cm-1、1667cm-1、和1731cm-1。
在一实施方案中，所述复合物包括：
a)鲁玛卡托、或包括鲁玛卡托的活性化合物的组合；
b)络合剂，其为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和
c)作为赋形剂的十二烷基硫酸钠。
在一实施方案中，所述复合物包括：络合剂，其为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和药学可接受赋形剂，其为十二烷基硫酸钠；总量基于所述复合物的总重量约1.0重量％至约95.0重量％。
在一实施方案中，所述复合物包括：络合剂，其为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和药学可接受赋形剂，其为十二烷基硫酸钠；总量基于所述复合物的总重量约50重量％至约95重量％。
本文中还公开了一种稳定的复合物，其包括：
i.5-40重量％的鲁玛卡托、其盐、或其衍生物；
ii.50-90重量％的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
iii.0.01-30重量％的十二烷基硫酸钠。
本文中公开了一种鲁玛卡托的稳定复合物的制备方法，所述方法包括：将含有活性剂、和至少一种络合剂、和任选的一种或多种药学可接受赋形剂的药学可接受溶液，与含有任选的至少一种药学可接受赋形剂的水性溶液混合的步骤。
在一实施方案中，所述复合物通过混合法而获得。
在一实施方案中，所述复合物通过连续流动混合法(continuous flow mixingprocess)而获得。
在一实施方案中，所述复合物在连续流动仪中执行。
在一实施方案中，所述连续流动仪为微流体流动仪。
在一实施方案中，所述复合物不是通过研磨法、高压均质化法、包封法和固体分散法而获得的。
在一实施方案中，所述药学可接受溶液的药学可接受溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃或其组合。
在一实施方案中，所述药学可接受溶剂为甲醇。
在一实施方案中，所述药学可接受溶液和所述水性溶液是可彼此混溶的。
在一实施方案中，所述水性溶液包括0.1至99.9重量％的最终溶液。
在一实施方案中，所述水性溶液包括50至90重量％的最终溶液。
在一实施方案中，所述水性溶液包括50至80重量％的最终溶液。
在一实施方案中，所述水性溶液包括50至70重量％的最终溶液。
在一实施方案中，所述水性溶液包括50至60重量％的最终溶液。
在一实施方案中，所述水性溶液包括45至55重量％的最终溶液。
在一实施方案中，所述水性溶液包括50重量％的最终溶液。
在一实施方案中，所述水性溶液包括35至45重量％的最终溶液。
在一实施方案中，所述水性溶液包括25至35重量％的最终溶液。
在一实施方案中，所述水性溶液包括15至25重量％的最终溶液。
在一实施方案中，所述水性溶液包括5至15重量％的最终溶液。
在一实施方案中，一种药物组合物，其包括该复合物和药学可接受载体。
在一实施方案中，所述药物组合物适合于口服、肺、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、口腔、鼻腔或表面给药。
在一实施方案中，所述药物组合物适合于口服给药。
在一实施方案中，所述药物组合物包括速溶颗粒。
在一实施方案中，所述颗粒适合于散剂剂型的制备。
在一实施方案中，所述复合物用于制备用于CFTR介导的疾病的治疗的药物。
在一实施方案中，所述复合物用于CFTR介导的疾病的治疗。
CFTR介导的疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟引起的慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧输精管缺如(CBAVD)引起的男性不育、轻度肺病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝脏疾病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着症、凝血-纤维蛋白溶解缺陷症如蛋白C缺陷症、1型遗传性血管性水肿、脂质处理缺陷如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症如包涵体细胞病/伪赫勒氏病、粘多糖病、桑德霍夫/神经节苷脂沉积病、克里格勒-纳贾尔综合征II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症，髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退症、黑色素瘤、1型先天性糖基化病CDG、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经生理性DI、肾性DI、沙-马-图综合征、佩-梅病、神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、若干多聚谷氨酰胺神经障碍如亨廷顿氏病、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓和延髓肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和肌强直性营养不良、以及海绵状脑病如遗传性克-雅病(由于朊蛋白加工缺陷)、法布里病、斯托斯勒-谢恩克尔综合症、慢性阻塞性肺病、干眼症、或干燥综合征、骨质疏松症、骨质减少、骨愈合和骨生长(包括骨修复、骨再生、减少骨再吸收和增加骨沉积)、戈汉综合征、氯化物通道病如先天性肌强直(汤姆森和贝克尔形式)、巴特综合征III型、登特氏病、过度惊骇症、癫痫、溶酶体贮积症、安格尔曼综合征、和原发性纤毛运动障碍(PCD)，PCD是用于遗传性纤毛结构和/或功能紊乱的术语，其包括伴有内脏转位的PCD(也称为卡塔格内氏综合征)、无内脏转位的PCD和睫状体发育不全。
在一实施方案中，一种CFTR介导的疾病的治疗方法，其包括：治疗有效量的复合物或如本文中描述的药物组合物的给药。
在一实施方案中，与市售相比，用于减少鲁玛卡托的治疗有效剂量的方法包括如本文所述的药物组合物的口服给药。
在一实施方案中，所述复合物还包括一种或多种另外的活性剂。
在一实施方案中，所述另外的活性剂为依伐卡托、泰莎卡托、或选自用于CFTR介导的疾病的治疗的试剂。
在一实施方案中，所述复合物包括：鲁玛卡托，或包括鲁玛卡托的活性化合物的组合；络合剂，其为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和作为赋形剂的十二烷基硫酸钠；所述复合物的特征在于它们具有以下特性中的至少一项：
a)在生理相关介质中是瞬时可再分散的；
b)在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；
c)在水中的表观溶解度至少为1mg/mL；
d)当分散FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时，具有至少2×10-6cm/s的PAMPA渗透率，该PAMPA渗透率在至少12个月的时间内不会降低。
在一实施方案中，所述复合物具有a)至d)中所述的特性中的至少两项。
在一实施方案中，所述复合物具有a)至d)中所述的特性中的至少三项。
本发明的新型复合物具有瞬时的再分散性、在禁食和进食状态模拟中增加的表观溶解度和渗透率，其预期提供完全吸收并消除食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物的机会。
措辞“鲁玛卡托”通常用于鲁玛卡托、或者其盐或其衍生物。
在一实施方案中，所述络合剂选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2-乙基-2-唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
在一实施方案中，所述络合剂为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，并且所述药学可接受赋形剂为十二烷基硫酸钠，且
a)其由以下拉曼位移表征，所述拉曼位移处于553cm-1、602cm-1、635cm-1、654cm-1、747cm-1、841cm-1、899cm-1、934cm-1、1002cm-1、1021cm-1、1117cm-1、1205cm- 1、1232cm- 1、1310cm-1、1352cm-1、1372cm-1、1428cm-1、1444cm-1、1497cm-1、1592cm-1、1609cm-1、1677cm-1、和1737cm-1；和
b)由以下红外(ATR)峰表征，所述红外(ATR)峰位于635cm-1，703cm-1，747cm-1，837cm-1，1021cm-1，1165cm-1，1231cm-1，1288cm-1，1369cm-1、1423cm-1、1462cm-1、1494cm-1、1667cm-1、和1731cm-1。
在一些实施方案中，所述组合物可另外包括：一种或多种药学可接受赋形剂、辅助材料、载体、活性剂或其组合。在一些实施方案中，活性剂可包括对CFTR介导的疾病的治疗有用的试剂。
本发明的另一方面为鲁玛卡托、和络合剂、和药学可接受赋形剂的复合物制剂，其中，所述络合剂和药学可接受赋形剂优选地与鲁玛卡托相关联或相互作用，例如混合法或连续流动混合法的结果。在一些实施方案中，所述复合物鲁玛卡托制剂的结构不同于核-壳型研磨颗粒、沉淀的包封颗粒、胶束和固态分散体。
本发明的药物组合物可以配制成：(a)用于选自由口服、肺、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、口腔、鼻腔和表面给药组成的组的给药；(b)选自由液体分散剂、凝胶、气溶胶、软膏、乳膏、冻干制剂、片剂、胶囊剂组成的组的剂型；(c)选自由控释制剂、快速融化制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、以及混合速释和控释制剂组成的组的剂型；或(d)上述(a)、(b)、(c)的任何组合。
所述组合物可通过添加不同类型的用于以固体、液体、局部(粉末、膏剂或液滴)的口服给药、或者表面给药等的药学可接受赋形剂来配制。
在一实施方案中，本发明的剂型为固体剂型，虽然可以利用任何药学可接受剂型。
用于口服给药的固体剂型包括，但不限于：胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂(散剂)和颗粒剂。在这种固体剂型中，鲁玛卡托的复合物制剂与下列中的至少之一混合：一种或多种惰性赋形剂(或载体)：(a)填充剂(filler)或增量剂，例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖(dextrose)、淀粉水解寡糖(dextrates)、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁；(b)甜味剂、调味剂、芳化剂和芳香剂(aromatizing andperfuming agent)，例如糖精、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、阿利甜、阿斯巴甜、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查尔酮、纽甜、甜蜜素、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸；(c)粘结剂，例如纤维素衍生物、丙烯酸衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉衍生物、右旋糖、淀粉水解寡糖、糊精、麦芽糖、麦芽糖糊精；(d)崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidon)、泡腾组合物、交联羧甲基纤维素钠和其它纤维素衍生物、羟基乙酸淀粉钠和其它淀粉衍生物、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液缓凝剂，例如丙烯酸系化合物、纤维素衍生物、石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如聚山梨醇酯、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)润滑剂，例如滑石、硬脂酸及其衍生物、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、中链甘油三酯或其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型也可包括缓冲剂。
在一实施方案中，本发明的剂型为散剂剂型中的液体可分散颗粒。
在一实施方案中，所述液体可分散颗粒包括：本发明的鲁玛卡托和药学可接受赋形剂的复合物制剂，所述药学可接受赋形剂选自填充剂或增量剂的组，例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、淀粉水解寡糖、糊精、赤藓糖醇、果糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、海藻糖、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁。
在一实施方案中，所述液体可分散颗粒包括：本发明的鲁玛卡托和药学可接受赋形剂的复合物制剂，所述药学可接受赋形剂选自甜味剂、调味剂、芳化剂和芳香剂的组，例如糖精、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、阿利甜、阿斯巴甜、甘氨酸、菊粉、新橙皮苷二氢查尔酮、纽甜、甜蜜素、三氯蔗糖、塔格糖、奇异果甜蛋白、柠檬酸、己二酸、富马酸、亮氨酸、苹果酸、薄荷醇、丙酸、酒石酸。
本文中还公开了一种液体可分散颗粒，其包括：
a)25至95％的本发明的鲁玛卡托的稳定复合物制剂；
b)5至75％的填充剂或增量剂；
c)0.5至25％的粘结剂；
d)0.1至5％的甜味剂、调味剂、芳化剂和芳香剂，
其中，所述液体可分散颗粒在3分钟内分散在液体中；且其中，所述液体可分散颗粒通过湿法或干法工艺获得。
在一实施方案中，所述分散时间处于0.1min和10min之间。
在一实施方案中，所述分散时间处于0.1min和5min之间。
在一实施方案中，所述分散时间处于0.1min和3min之间。
在一实施方案中，所述分散时间处于0.1min和1min之间。
在一实施方案中，所述复合物鲁玛卡托制剂的液体可分散颗粒的豪斯纳比值(Hausner-ratio)小于1.25，更优选1.00至1.18。
在一实施方案中，所述复合物鲁玛卡托制剂的液体可分散颗粒的豪斯纳比值处于1.00和1.18之间。
在一实施方案中，所述复合物鲁玛卡托制剂的固态聚集体的粒径(D(90))小于2000微米。
在一实施方案中，60至99％的所述复合物鲁玛卡托制剂的固态聚集体处于160微米至1200微米的尺寸范围内。
在一实施方案中，所述液体为水、唾液、其他生理或生物学可接受的流体。
在一实施方案中，所述剂型选自片剂和胶囊剂。
本发明的复合物鲁玛卡托制剂的优势包括，但不限于：(1)物理和化学稳定性；(2)瞬时再分散性；(3)在治疗时间窗(therapeutic time window)中的胶体溶液或分散体中的稳定性；(4)与常规鲁玛卡托制剂相比，在禁食和进食状态模拟中的增加的表观溶解度和渗透率；其预期提供充分吸收和食物效应的消除；(5)良好的加工性。
在一实施方案中，所述复合物在禁食和进食状态模拟中具有瞬时的再分散性、具有至少1mg/mL的在水中的表观溶解度、提高的渗透率，没有呈现出可观察到的食物效应，其提供完全吸收、精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物鲁玛卡托的机会。
在一实施方案中，所述复合物具有瞬时的再分散性，当分散在FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时其具有至少2×10-6cm/s的PAMPA渗透率，该PAMPA渗透率在至少12个月的时间内不会降低，没有呈现出可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物鲁玛卡托的机会。
本发明的有益特征如下：鲁玛卡托的固体复合物制剂在水、生物相关介质(例如，生理盐水溶液，pH＝2.5的HCl溶液，FaSSIF和FeSSIF介质、和胃肠液)中的良好/瞬时再分散性，以及在治疗时间窗中的胶体溶液和/或分散体中的足够稳定性。
在一实施方案中，本发明的复合物鲁玛卡托制剂具有增加的表观溶解度和渗透率。在一些实施方案中，所述复合物鲁玛卡托制剂在FaSSIF和FeSSIF生物相关介质中的表观溶解度和渗透率分别为至少1mg/mL、和2×10-6cm/s。
在一实施方案中，所述复合物具有瞬时的再分散性，在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度，并在FaSSIF和FeSSIF生物相关介质中具有至少2×10-6cm/s的PAMPA渗透率。
在另一实施方案中，本发明的复合物鲁玛卡托制剂在预期提供完全吸收和食物效应的消除的禁食和进食的状态模拟中具有增强的药代动力学性能和改进的溶解度和渗透率。
附图简要说明
并入并形成说明书一部分的附图仅说明了本发明的某些实施方案，而不应被解释为限制本发明。它们旨在用于向本领域技术人员解释本发明的具体模式。
图1示出了复合鲁玛卡托组合物在超纯水中的再分散性。
图2示出了复合鲁玛卡托组合物在纯水中的再分散性和PAMPA渗透率。
图3示出了含有不同比例的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物和十二烷基硫酸钠的复合物鲁玛卡托制剂的PAMPA渗透率。
图4示出了生产参数的优化。
图5示出了从鲁玛卡托晶体和复合物鲁玛卡托制剂的鲁玛卡托溶出。
图6示出了在不同时间点测量的鲁玛卡托制剂的PAMPA渗透率。
图7示出了复合物鲁玛卡托制剂的SEM照片。
图8是示出了鲁玛卡托晶体(A)、无定形鲁玛卡托(B)、复合物鲁玛卡托制剂(C)、安慰剂(D)、Kollidon VA64(E)、SDS(F)的拉曼光谱。
图9是示出了鲁玛卡托晶体(A)、无定形鲁玛卡托(B)、复合物鲁玛卡托制剂(C)、安慰剂(D)、Kollidon VA64(E)、SDS(F)的ATR光谱。
图10示出了鲁玛卡托晶体和复合物鲁玛卡托制剂的XRD衍射图。
图11示出了鲁玛卡托制剂的表观溶解度。
图12示出了鲁玛卡托制剂的PAMPA渗透率。
实施例
将通过以下实施例进一步说明本发明的具体实施方案。应该理解的是，这些实施方案仅通过举例说明的方式公开，不应解释为限制本发明的范围。
具有改进的材料性质的复合物鲁玛卡托制剂的选择
为了选择如图1所示的具有瞬时的再分散性的制剂，测试了几种络合剂和药学可接受赋形剂以及它们的组合。
选择显示可接受水平的再分散性的实施例用于进一步分析。
为了选择具有最佳体外性能的复合物鲁玛卡托制剂，测量了所选的制剂的PAMPA渗透率(图2)。如M.Kansi等人(Journal of medicinal chemistry,41,(1998)pp 1007)所描述的，并在基于S.Bendels等人(Pharmaceutical research,23(2006)pp 2525)的修改的情况下，执行PAMPA渗透率测量。在96孔板测定中，测量穿过由PVDF膜(Millipore，USA)支撑的、由十二烷和20％大豆卵磷脂组成的人工膜的渗透率。接收室是补充有1％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲盐水(pH 7.0)。在室温下执行该测定；在超纯水、FaSSIF和FeSSIF中的培养时间分别为4小时。通过UV-VIS分光光度法(VWR UV-3100PC扫描分光光度计)确定接收室的浓度。
为了制备具有改进的材料特性的复合物鲁玛卡托制剂，选择乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物作为络合剂，并选择十二烷基硫酸钠作为药学可接受赋形剂。
优化所选择的络合剂和药学可接受赋形剂的比例。通过使用不同的络合剂和药学可接受赋形剂的比例，制备鲁玛卡托的固体复合物。PAMPA渗透率测量用于选择表现最佳的复合物制剂(图3)。乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物：十二烷基硫酸钠：鲁玛卡托(API)的优化比例被发现为9:1.2:2。
复合物鲁玛卡托制剂的生产
通过连续流动混合法制备鲁玛卡托复合物制剂的溶液混合物。通过将40mg鲁玛卡托和180mg乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物溶解在20mL的甲醇中，制备20mL溶液1。为了用不同的流速生产复合物鲁玛卡托制剂，将所制的溶液1与在80mL水中含有24mg十二烷基硫酸钠的溶液2以1:4的体积比混合。在大气压和环境温度下生产复合物鲁玛卡托制剂的溶液混合物。监控生产的胶体溶液的外观和粒径。基于胶体溶液中生产的复合物鲁玛卡托制剂的物理外观和粒径，选择最佳组成用于进一步实验(图4)。将生产的溶液混合物在干冰上冷冻，然后使用配备有-110℃冰冷凝器的冷冻干燥器和真空泵将其冻干。喷雾干燥也适用于从复合物鲁玛卡托制剂的溶液混合物生产固体粉末。
为了使生产方法在工业上可行，通过增加起始溶液的浓度来进行方法强化。通过混合法制备本发明的复合物鲁玛卡托制剂的胶体溶液。为了生产复合物鲁玛卡托制剂，将溶液1和水性溶液2以1:4的体积比混合，溶液1在20mL甲醇中含有200mg依伐卡托和900mg乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，溶液2在80mL超纯水中含有120mg十二烷基硫酸钠。将生产的溶液混合物在干冰上冷冻，然后使用配备有-110℃冰冷凝器的冷冻干燥器和真空泵将其冻干。喷雾干燥也适用于从复合物鲁玛卡托制剂的溶液混合物生产固体粉末。
含有复合物鲁玛卡托制剂的液体分散颗粒的制备
通过湿法或干法制粒工艺可以获得包含本发明的复合物鲁玛卡托制剂的液体分散颗粒。
干法制粒工艺包括、但不限于：将复合物鲁玛卡托(有时简称为“复合鲁玛卡托”)的粉末制剂重压(slugging)或辊压(roll compaction)成压制体(compact)；和将压制体破碎成具有适当筛目尺寸的颗粒。所获得的颗粒可与药学可接受赋形剂混合。
干法制粒技术也可用于复合物鲁玛卡托制剂的粉末共混物上。粉末共混物由复合物鲁玛卡托和药学可接受赋形剂的粉末制剂组成，并可由粉末的混合制成。重压或辊压用于从粉末共混物制造压制体。然后将压制体破碎成具有适当筛目尺寸的颗粒。
湿法制粒工艺包括：复合物鲁玛卡托的粉末制剂的保湿(直接制粒)，或用药学可接受粘结剂的水性溶液对药学可接受赋形剂进行保湿并将其与复合物鲁玛卡托的粉末制剂混合(非直接制粒)。在干燥步骤之前和之后，可以通过物理冲击来控制颗粒的粒径。
通过使用0.5吨载荷压实适量的复合物鲁玛卡托粉末共混物来制备本发明的复合物鲁玛卡托制剂的液体分散颗粒。粉末共混物包含：复合物鲁玛卡托和选自甜味剂、调味剂、芳化剂和芳香剂的组的药学可接受赋形剂的固体制剂。发现压制体的高度在0.8mm至1.0mm之间为最佳。通过物理冲击将压制体破碎以形成颗粒。通过用适当筛目尺寸筛分来控制颗粒的粒径，从而获得160至800微米的粒径。颗粒的豪斯纳比值处于1.00和1.18之间，且卡尔指数(Carr’s index)为小于等于15。
比较溶解度测试
在室温下，通过UV-VIS光谱测量本发明的复合物鲁玛卡托制剂的表观溶解度。以1mg/mL、10mg/mL和20mg/mL的鲁玛卡托等效浓度范围将固体复合物鲁玛卡托制剂分散在超纯水中。所得溶液由100nm一次性针筒过滤器过滤。通过UV-VIS分光光度法测量滤液中的鲁玛卡托含量并计算表观溶解度。滤液可含有不能使用100nm孔径过滤器滤出的鲁玛卡托复合颗粒。
当1mg/mL、10mg/mL和20mg/mL的鲁玛卡托等效制剂分散在超纯水中，本发明的复合物鲁玛卡托制剂的表观溶解度分别为0.950mg/mL、9.839mg/mL和14.913mg/mL。发现未制剂化的鲁玛卡托晶体的表观溶解度为0.032mg/mL。
复合物鲁玛卡托制剂的溶解度为1mg/mL。
比较溶出性测试
通过在搅拌下将1mg/mL鲁玛卡托等效复合物鲁玛卡托制剂和鲁玛卡托晶体分散在15mL FaSSIFT和FeSSIF介质中，执行比较溶出性测试。在用220nm孔径过滤器过滤后，在不同时间点用HPLC测量溶出量。鲁玛卡托从复合物制剂溶出是瞬时的，而鲁玛卡托晶体的溶出性更低(图5)。在10分钟内，鲁玛卡托从本发明的复合物制剂溶出几乎是完整的(100％)，而从鲁玛卡托晶体的溶出性低于1％。
比较体外PAMPA测定
由于鲁玛卡托应与食物一起给药以便改进其生物学性能，因此在模拟禁食状态下测量和比较无定形鲁玛卡托、鲁玛卡托晶体和复合物鲁玛卡托制剂的PAMPA渗透率。无定形鲁玛卡托、鲁玛卡托晶体和复合物鲁玛卡托制剂的PAMPA渗透率分别为1.1798×10-6cm/s、0.53053×10-6cm/s和3.9615×10-6cm/s。
复合物鲁玛卡托制剂在固体形式中的稳定性
固体复合物鲁玛卡托制剂的PAMPA渗透率用于监控制剂的物理稳定性。在FaSSIF生物相关介质中和在不同条件下储存后，测量PAMPA渗透率。在室温或40℃、75％相对湿度下储存一个月显示测量的PAMPA渗透率无明显降低(图6)。
结构分析
使用FEI Quanta三维扫描电子显微镜观察复合物鲁玛卡托制剂的结构。本发明的复合物鲁玛卡托制剂包括尺寸范围小于100nm的球形颗粒(图7)。
通过使用具有ATR的Vertex 70FT-IR仪器和HORIBA JobinYvon LabRAM HR UV–VIS–NIR仪器，执行结构分析。
复合物鲁玛卡托制剂或其药物组合物由以下拉曼位移表征，如图8所示，所述拉曼位移处于553cm-1、602cm-1、635cm-1、654cm-1、747cm-1、841cm-1、899cm-1、934cm-1、1002cm-1、1021cm-1、1117cm-1、1205cm-1、1232cm-1、1310cm-1、1352cm-1、1372cm-1、1428cm-1、1444cm-1、1497cm-1、1592cm-1、1609cm-1、1677cm-1、和1737cm-1。
复合物鲁玛卡托制剂或其药物组合物由以下拉曼位移表征，所述拉曼位移处于553cm-1、654cm-1、747cm-1、841cm-1、899cm-1、1117cm-1、1205cm-1、1310cm-1、1372cm-1、1428cm-1、1677cm-1、和1737cm-1。
复合物鲁玛卡托制剂或其药物组合物由以下红外(ATR)峰表征，如图9所示，所述红外(ATR)峰位于635cm-1，703cm-1，747cm-1，837cm-1，1021cm-1，1165cm-1，1231cm-1，1288cm-1，1369cm-1、1423cm-1、1462cm-1、1494cm-1、1667cm-1、和1731cm-1。
复合物鲁玛卡托制剂或其药物组合物由以下红外(ATR)峰表征，所述红外(ATR)峰位于703cm-1、837cm-1、1231cm-1、1369cm-1和1667cm-1。
通过粉末X射线衍射分析(Philips PW1050/1870RTG粉末衍射仪)检测本发明的复合物鲁玛卡托制剂的结构。测量结果显示复合物制剂中的鲁玛卡托为XRD无定形(图10)。复合物鲁玛卡托制剂的衍射图上，在2theta为43和44处的特征衍射可以归因于样品台。
基于体外数据，其显示在禁食和进食状态模拟中的快速和完全溶解以及增加的渗透率，预期复合物鲁玛卡托制剂提供完全吸收和食物效应的消除。
对比制剂研究
在不存在络合剂(Kollidon VA64)和药学可接受赋形剂(SDS)、和它们存在的情况下，将鲁玛卡托晶体球磨。球磨参数如下：
研磨后，用5mL Milli-Q水清洗容器。将产物在盐冰上冷冻，然后使用配备有-110℃冰冷凝器和真空泵的冷冻干燥器将其冻干。将所得制剂的材料和体外性质与本发明的复合物鲁玛卡托制剂进行比较。
在重构的分散体/溶液中测量制剂的粒径。对于具有Kollidon VA64和SDS的球磨的鲁玛卡托、和复合物鲁玛卡托制剂，粒径分别为d(90)＝782nm和d(90)＝282nm。球磨的鲁玛卡托晶体在纯化水中几乎不可再分散，导致具有可见颗粒的悬浮液，无法确定粒径。
当将20mg鲁玛卡托当量制剂再分散时，复合物鲁玛卡托制剂的表观溶解度为14.913mg/mL(图11)。
在FaSSIF生物相关介质中测量制剂的PAMPA渗透率并进行比较。复合物鲁玛卡托制剂的PAMPA渗透率为4.651×10-6cm/s，而对于球磨的鲁玛卡托晶体，其为0.288×10-6cm/s(图12)。
从前面的描述中，本领域的技术人员能够容易地确定本发明的基本特征，并且在不脱离本发明的精髓和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。

Claims (34)

1.一种具有改进的物理化学特性和增强的生物学性能的稳定的复合物，所述复合物包括：
i.鲁玛卡托、或者其盐或衍生物；
ii.至少一种络合剂，其选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2-乙基-2-唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，和d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和
iii.可选地，药学可接受赋形剂，
其中，所述复合物具有处于10nm和500nm之间的粒径，并且具有以下特征中的一项或多项：
a)在生理相关介质中为瞬时可再分散的；
b)在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；
c)在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度；
d)当分散在FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时，具有至少2×10-6cm/s的PAMPA渗透率，该PAMPA渗透率在至少12个月的时间内不会降低。
2.根据权利要求1所述的复合物，其中，所述复合物具有范围在10nm和500nm之间的粒径。
3.根据权利要求2所述的复合物，其中，所述复合物具有范围在10nm和250nm之间的粒径。
4.根据权利要求1所述的复合物，其中，所述复合物在固体形式中呈现X射线无定形特征。
5.根据权利要求1所述的复合物，其中，所述复合物具有(a)至(d)中描述的特征中的至少两项。
6.根据权利要求5所述的复合物，其中，所述复合物具有(a)至(d)中描述的特征中的至少三项。
7.根据权利要求6所述的复合物，其中，所述复合物具有瞬时的再分散性、在水中具有至少1mg/mL的表观溶解度、在禁食和进食状态模拟中的改进的渗透率，所述复合物没有表现出可观察到的食物效应，这提供了完全吸收和易于给药以溶液形式的重构复合物鲁玛卡托的机会。
8.根据权利要求6所述的复合物，其中，所述复合物具有瞬时的再分散性，当分散在FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时其具有至少2×10-6cm/s的PAMPA渗透率，所述PAMPA渗透率在至少12个月的时间内不会降低，所述复合物没有表现出可观察到的食物效应，这提供了精确给药和易于给药以溶液形式的重构复合物鲁玛卡托的机会。
9.根据权利要求5所述的复合物，其中，所述复合物具有在水中的至少1mg/mL的表观溶解度，以及在FaSSIF和FeSSIF生物相关介质中的至少2×10-6cm/s的PAMPA渗透率。
10.根据权利要求6所述的复合物，其中，所述复合物具有瞬时再分散性，具有至少1mg/mL的表观溶解度，并具有在FaSSIF和FeSSIF生物相关介质中的至少2×10-6cm/s的PAMPA渗透率。
11.根据权利要求1所述的复合物，其中，所述络合剂为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
12.根据权利要求1所述的复合物，其中，所述药学可接受赋形剂选自脱氧胆酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、乙酸钠、氯化十六烷基吡啶、柠檬酸、葡甲胺和十二烷基硫酸钠。
13.根据权利要求12所述的复合物，其中，所述药学可接受赋形剂为十二烷基硫酸钠。
14.根据权利要求1所述的复合物，所述复合物包括：
a)鲁玛卡托；
b)络合剂，其为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
c)赋形剂，其为十二烷基硫酸钠，
其中，所述复合物由以下红外(ATR)峰表征，所述红外(ATR)峰位于635cm-1、703cm-1、747cm-1、837cm-1、1021cm-1、1165cm-1、1231cm-1、1288cm-1、1369cm-1、1423cm-1、1462cm-1、1494cm-1、1667cm-1、和1731cm-1，且由以下拉曼位移表征，所述拉曼位移处于553cm-1、602cm-1、635cm-1、654cm-1、747cm-1、841cm-1、899cm-1、934cm-1、1002cm-1、1021cm-1、1117cm-1、1205cm-1、1232cm-1、1310cm-1、1352cm-1、1372cm-1、1428cm-1、1444cm-1、1497cm-1、1592cm-1、1609cm-1、1677cm-1、和1737cm-1。
15.根据权利要求1或13所述的复合物，所述复合物包括：络合剂，其为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和药学可接受赋形剂，所述赋形剂为十二烷基硫酸钠；总量基于所述复合物的总重量约1.0重量％至约95.0重量％。
16.根据权利要求1或15所述的复合物，所述复合物包括：络合剂，其为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和药学可接受赋形剂，所述赋形剂为十二烷基硫酸钠；总量基于所述复合物的总重量约50重量％至约95.0重量％。
17.根据权利要求1所述的复合物，其中，所述复合物具有增加的溶出度。
18.一种根据权利要求1所述的稳定的复合物的制备方法，所述方法包括：将含有鲁玛卡托与至少一种络合剂的药学可接受溶液、和含有至少一种药学可接受赋形剂的水性溶液进行混合的步骤，所述至少一种络合剂为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，所述药学可接受赋形剂选自脱氧胆酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、乙酸钠、氯化十六烷基吡啶、柠檬酸、葡甲胺和十二烷基硫酸钠的组。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述方法在连续流动仪中执行。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述连续流动仪为微流体流动仪。
21.根据权利要求18所述的方法，其中，所述药学可接受溶液的药学可接受溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃或其组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述药学可接受溶剂为甲醇。
23.根据权利要求19所述的方法，其中，所述药学可接受溶液和所述水性溶液是可彼此混溶的，并且所述水性溶液包括0.1至99.9重量％的最终溶液。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1所述的稳定的复合物和药学可接受载体。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述组合物适合于口服、肺、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、口腔、鼻腔或表面给药。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述组合物适合于口服给药。
27.根据权利要求26所述的包括所述复合物的药物组合物，其中，所述组合物包括根据权利要求1所述的复合物制剂的速溶颗粒。
28.根据权利要求27所述的包括所述复合物的药物组合物，其中，所述颗粒适合于散剂剂型的制备。
29.一种根据权利要求1所述的复合物，其用于CFTR介导的疾病的治疗。
30.根据权利要求29所述的用途，其中，所述CFTR介导的疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟引起的慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧输精管缺如(CBAVD)引起的男性不育、轻度肺病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝脏疾病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着症、凝血-纤维蛋白溶解缺陷症如蛋白C缺陷症、1型遗传性血管性水肿、脂质处理缺陷如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症如包涵体细胞病/伪赫勒氏病、粘多糖病、桑德霍夫/神经节苷脂沉积病、克里格勒-纳贾尔综合征II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症，髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退症、黑色素瘤、1型先天性糖基化病CDG、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经生理性DI、肾性DI、沙-马-图综合征、佩-梅病、神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、若干多聚谷氨酰胺神经障碍如亨廷顿氏病、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓和延髓肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和肌强直性营养不良、以及海绵状脑病如遗传性克-雅病(由于朊蛋白加工缺陷)、法布里病、斯托斯勒-谢恩克尔综合症、慢性阻塞性肺病、干眼症、或干燥综合征、骨质疏松症、骨质减少、骨愈合和骨生长(包括骨修复、骨再生、减少骨再吸收和增加骨沉积)、戈汉综合征、氯化物通道病如先天性肌强直(汤姆森和贝克尔形式)、巴特综合征III型、登特氏病、过度惊骇症、癫痫、溶酶体贮积症、安格尔曼综合征、和原发性纤毛运动障碍(PCD)，PCD是用于遗传性纤毛结构和/或功能紊乱的术语，其包括伴有内脏转位的PCD(也称为卡塔格内氏综合征)、无内脏转位的PCD和睫状体发育不全。
31.一种CFTR介导的疾病的治疗方法，其包括：治疗有效量的根据权利要求1所述的复合物、或根据权利要求24所述的药物组合物的给药。
32.一种稳定的复合物，其包括：
a)5至40重量％的鲁玛卡托、或者其盐或衍生物；
b)50至90重量％的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；和
c)0.01至50重量％的十二烷基硫酸钠，
其中，所述复合物具有处于10nm和500nm之间的范围内的可控的粒径；和
其中，所述复合物不是通过研磨法、高压均质化法、包封法或固体分散法而获得的。
33.根据权利要求1所述的复合物，其中，所述复合物还包括一种或多种另外的活性剂。
34.根据权利要求26所述的复合物，其中，所述另外的活性剂为依伐卡托、泰莎卡托、或选自用于CFTR介导的疾病的治疗的试剂。
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