CN109473335A - 利用质谱分析确定同位素比值 - Google Patents

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Abstract

本发明构思涉及利用质谱分析测量同位素比值。通过以下步骤获得离子的质谱：产生离子，引导所述离子通过具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置，将所述离子中的至少一些提供给质量分析器并获得所述离子的质谱，以及确定被提供给所述质量分析器的所述离子的离子电流。针对每个质谱确定所述离子的同位素比值。利用针对每个质谱的确定的同位素比值和确定的离子电流来确定校准关系，所述校准关系表征所述确定的同位素比值和测量的离子电流在所述质谱上的变化。随后，利用所述校准关系调整在确定的离子电流下获得的测量的同位素比值，以将所述测量的同位素比值调整到与所选离子电流相对应的调整后同位素比值。

Description

利用质谱分析确定同位素比值
技术领域
本发明构思涉及利用质谱仪测量同位素比值。特别地，本发明构思涉及尽量减小可能在其它方面对同位素比值测量有负面影响的空间电荷效应。
背景技术
质谱仪可以用于测量，例如，在含有碳或氧的复合物中的同位素比值。这可以，例如，通过探知样本的地球化学成因来完成。复合物本身或其片段或其反应产物(例如，其燃烧或氧化产物)被电离并且对得到的离子的质量和丰度进行测量。以此方式，可以确定在复合物中存在的同位素的比值，例如，13C/12C或18O/16O。这可以利用含有所述待分析复合物的固态、气态或液态样本来执行，其通常在电离之前经过分离过程，例如，通过气相色谱法或液相色谱法。
准确和精确的同位素测量值通常在扇形磁场质谱仪上确定。然而，最近的研究显示，OrbitrapTM质谱仪能够测量精确和准确的同位素比值(John Eiler在二元同位素研讨会上的演讲，2016年1月；John Eiler等人2016年美国质谱年会海报(Poster at ASMS 2016conference))。
对所述过程中产生的离子的引导以及在存在的情况下对其的约束导致空间电荷效应，已经发现空间电荷效应会影响测量的同位素比值。也就是说，空间电荷效应影响来自样本的离子的级分，从而导致被引入质谱仪的同位素的相对丰度不同于其在化合物中存在的真实相对丰度。由于实验条件的变化，这导致从一个样本到下一个样本测量出不同的同位素比值。
一种用于测量同位素比值的已知技术被称为样本/参考包围，并且涉及按照交替方式对从待分析的样本产生的离子以及从具有已知同位素比值的参考产生的离子进行质谱仪测量(即，样本测量值被之前和之后的参考测量值包围)。即使对于已知的参考，空间电荷效应可能导致错误的同位素比值测定。由于空间电荷效应可能随对质谱仪的离子存储装置的一次离子填充到下一次填充而变化，即使是样本/参考包围技术也无法用于对针对待分析样本所测量的同位素比值的这些效应进行校正。本发明构思寻求解决由于空间电荷效应导致同位素比值测量值不精确的问题。
发明内容
以上所述的空间电荷效应可能发生在位于质谱仪的质量分析器上游的至少一个离子光学装置内，其通常位于离子源和质量分析器之间。本发明构思可以和质谱仪一起使用，其中由离子源产生的离子经由具有离子传输函数的至少一个离子光学装置传递到质量分析器，所述离子传输函数具有取决于空间电荷的质量偏差。例如，已经发现，四极质量过滤器具有这样的传输函数。质量偏差意思是离子的观测同位素比值与随离子电流而变化的真实同位素比值之间的差异。从质量过滤器的角度，质量偏差可以因此是通过质量过滤器发射的离子的同位素比值与离子进入质量过滤器时它们的同位素比值之间的差异。
当测量同位素比值时，对其离子传输函数具有取决于空间电荷的质量偏差的至少一个离子光学装置的离子电流进行测量是重要的。所测量的“离子电流”参数可以是代表所述离子电流或实际离子电流的参数。在一些实施例中，所述代表性参数可以是，例如以下中的一个：在离子源处的离子电流，通过离子源下游的离子光学装置(例如，四极质量过滤器或多级质量过滤器(特别是具有取决于空间电荷的质量偏差的所述至少一个离子光学装置))的离子电流，或者通过可以由质量分析器采集的离子的质谱测量的总离子电流。因此，测量离子电流包括取得对离子电流的一些测量，并不必是对离子电流的直接或精确的测量。
接着本发明构思涉及基于将离子电流和同位素比值相关联的校准关系调整测量的同位素比值。本发明构思优选地涉及利用所述校准关系调整测量的同位素比值以提供在调整的离子电流下的调整的测量同位素比值，即，将测量的同位素比值调整为如果使用所述调整的离子电流将会获得的调整后同位素比值。
相应地，通过第一方面，本发明构思存在于一种利用用于获得离子质谱的质谱分析确定来自离子源(样本)的离子的同位素比值的方法。获得每个质谱包括：(i)从第一离子源产生离子，(ii)引导产生的离子通过具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置，(iii)将离子中的至少一些提供给质量分析器，(iv)利用质量分析器来获得被提供给质量分析器的离子的质谱，以及(v)确定被提供给质量分析器的离子的离子电流。按照这种方式针对不同的测量的离子电流获得质谱，例如，通过控制离子电流变化或者通过允许离子电流漂移或随机的改变。
通过第一离子源产生离子可以包括通过相同供给的原子或分子产生离子，例如气体样本，例如充入腔室的气源或由气瓶(其也可以用于补充腔室)提供的气源，或者液体样本。第一离子源可以包括多个批次的相同分子或原子，例如，提供相同气体的多个容器，例如气瓶，或者盛放从相同来源获得的液体样本的多个容器。第一离子源的批次应当全部具有相同的成分并且由此具有大体上相同的同位素比值。
引导所产生的离子通过具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置可以包括在装置中存储或俘获离子。在装置中存储或俘获离子之后通常是将离子发射出装置。
所述方法进一步包括根据按此方式获得的每个质谱确定被提供给质量分析器的离子的同位素比值。接着，所述方法包括利用针对每个质谱确定的同位素比值和离子电流来确定校准关系，所述校准关系表征确定的同位素比值和测量的离子电流在质谱上的变化。所述方法接着包括利用所述校准关系调整在确定的离子电流下获得的测量的同位素比值，以将测量的同位素比值调整到和所选离子电流相对应的调整后同位素比值。
被调整的测量的同位素比值可以是在之前方法步骤中确定的同位素比值中的一个，或者可以是另一测量的同位素比值，例如，较早或稍后确定的同位素比值，但是其优选地按照相同的方式确定，即利用以上的方法步骤(i)至(v)。
离子可以是离子的第一样本，而同位素比值可以针对和离子的第一样本不同的离子的第二样本，按照和离子的第一样本类似的方式测量。针对离子的第二样本测量的同位素比值随后可以得到调整，如以上所描述的。
由此，所述方法可以进一步包括：通过第二离子源(第二样本)产生离子；引导通过第二离子源产生的离子通过具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置；将通过第二离子源产生的离子中的至少一些提供给质量分析器；利用质量分析器获得通过第二离子源产生的被提供给质量分析器的离子的质谱；确定通过第二离子源产生的被提供给质量分析器的离子的离子电流；以及通过质谱确定通过第二离子源产生的被提供给质量分析器的离子的同位素比值。通过第二离子源产生离子可以包括通过相同供给的原子或分子产生离子，例如气体样本，例如充入腔室的气源或由气瓶(其也可以用于补充腔室)提供的气源，或者液体样本。第二离子源可以包括多个批次的相同分子或原子，例如，提供相同气体的多个容器，例如气瓶，或者盛放从相同来源获得的液体样本的多个容器。第二离子源的批次应当全部具有相同的成分并且由此具有大体上相同的同位素比值。第二离子源可以或可以不具有和第一来源相同的成分，并且由此可以或可以不具有相同的同位素比值。
引导通过第二来源产生的离子通过具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置可以包括在装置中存储或俘获离子。在装置中存储或俘获离子之后通常是将离子发射出装置。
针对离子的第一样本的调整的离子电流可以是和已经针对离子的第二样本进行了同位素比值测量的离子电流相同的离子电流。
由此，针对离子的第二样本的测量的离子比值同样可以利用校准关系来调整，以针对离子的第二样本提供在调整的离子电流上的调整的测量同位素比值。针对离子的第一样本的调整的离子电流优选地和针对离子的第二样本的测量的或调整的离子电流相同。在替代实施例中，针对离子的第一样本的调整的离子电流和针对离子的第二样本的调整的离子电流可以是任意离子电流，例如，从测量的离子电流所跨度的范围内选择的任意离子电流。
离子的第一样本可以是未知同位素比值的离子，即分析物离子。离子的第二样本可以是已知同位素比值的离子，即参考离子。以此方式，在使针对离子的第一样本的调整的离子电流和针对离子的第二样本的测量的或调整的离子电流相同的过程中，在分析物离子和参考离子之间有效地去除了和空间电荷有关的质量偏差效应。
在另一实施例中，离子的第一样本可以是参考离子，而离子的第二样本可以是分析物离子。以此方式，针对参考离子的离子电流可以被调整到分析物离子的测量的或调整的离子电流。
基于参考离子的已知同位素比值，针对参考离子的测量的或调整后同位素比值可以用于校准分析物离子的调整后同位素比值。由此，本发明构思扩展了已知的技术，其预见了将参考离子的同位素比值测量值用于校准分析物离子的同位素比值测量值。在一些实施例中，在针对参考离子的测量的或调整后同位素比值与针对参考离子的已知同位素比值之间的偏差可以被确定(例如，作为级分值)，其可以用作校准因子，并且随后针对分析物离子的测量的或调整后同位素比值可以通过应用所述校准因子(例如，通过将其乘以校准因子)得到校准(校正)。借助于本发明构思，用于针对分析物离子的测量的或调整后同位素比值的离子电流对应于针对参考离子导出校准因子时的离子电流。
在一些实施例中，能够使针对离子的第一样本的调整的离子电流和针对离子的第二样本的调整的离子电流称为理想的离子电流，在所述理想离子电流下根据校准关系，针对参考离子的测量的同位素比值将与已知的同位素比值相同。在此类实施例中，对于分析物离子的调整后同位素比值可以不再需要进一步的校正。
校准关系优选地提供了与同位素比值随离子电流变化而变化有关的梯度。由此，校正测量的同位素比值可以包括：通过利用所述梯度调整对应于第一离子电流的同位素比值，从而提供对应于第二调整的离子电流的调整的测量同位素比值。在优选步骤中，本发明构思包括在多个测量的离子电流中的每一个下测量离子的同位素比值，由此允许校准关系将离子电流的变化和待确定的同位素比值的变化相关联。以此方式在多个离子电流中的每一个下测量离子的同位素比值意味着测量来自相同样本成分的离子的同位素比值，即具有相同的真实同位素比值，但是由于取决于和离子电流有关的质量偏差效应，测量的同位素比值不同。在多个离子电流中的每一个下测量离子的同位素比值可以包括针对以上所述的离子的第一样本或离子的第二样本或者两者来在多个离子电流下测量同位素比值，例如针对分析物离子和/或参考离子。
相应地，所述方法可以包括选择来自第二离子源的离子的确定的离子电流作为所选离子电流，并且其中调整测量的同位素比值的步骤包括：利用校准关系调整针对来自第一离子源的离子所获得的测量的同位素比值，以将所测量的同位素比值调整成与所选离子电流相对应的调整后同位素比值。例如，可以选择测量的同位素比值中的一个用于校正。
在以上实例中，第一离子源可以是具有未知同位素比值的样本(即“分析物”)，而第二离子源可以是具有已知同位素比值的参考。在这种情况下，校准关系针对所述样本来确定，并且所述样本的同位素比值被调整成与测量参考时所使用的离子电流相对应的同位素比值，或者被调整成与用于参考的调整的离子电流相对应的同位素比值。
替代地，第一离子源可以是具有已知同位素比值的参考而第二离子源可以是具有未知同位素比值的样本。在这种情况下，校准关系针对参考来确定，并且所述参考的同位素比值被调整成与测量样本时所使用的离子电流相对应的同位素比值，或者被调整成与用于样本的调整的离子电流相对应的同位素比值。由于被用于校正同位素比值的离子电流可能是任意的，可能需要进一步的校正。例如，样本的校正后同位素比值可以通过利用校准因子基于调整的参考同位素比值和参考同位素比值的已知(真实)值的偏差来提供。
在另一实例中，其中第一离子源可以是具有已知同位素比值的参考而第二离子源可以是具有未知同位素比值的样本，所述方法可以包括利用所述校准关系来确定与参考的已知同位素比值相对应的离子电流。也就是说，确定了将可以产生已知同位素比值的离子电流。随后，所述离子电流被选择作为所选离子电流以用于调整测量的同位素比值的步骤。在本实例中，样本的测量的同位素比值被调整成所选离子电流，由此针对样本提供了校正后同位素比值。在本实例中，随后不再需要为了针对样本获得校准的同位素比值而利用参考来进一步校准。
在其它实例中，校准关系可以针对来自第一离子源和第二离子源两者的离子来确定。由此，所述方法可以进一步包括获得来自第二离子源的离子的质谱。获得每个质谱可以包括进一步的步骤：通过来自第二离子源的离子产生离子；引导通过来自第二离子源的离子产生的离子通过具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置；将通过来自第二离子源的离子产生的离子中的至少一些提供给质量分析器；利用质量分析器获得从来自第二离子源的离子提供给质量分析器的离子的质谱；确定从来自第二离子源的离子提供给质量分析器的离子的离子电流；以及通过质谱确定从来自第二离子源的离子提供给质量分析器的离子的同位素比值。通过第二离子源产生离子可以包括通过相同供给的原子或分子产生离子，例如气体样本，例如充入腔室的气源或由气瓶(其也可以用于补充腔室)提供的气源，或者液体样本。第二离子源可以包括多个批次的相同分子或原子，例如，提供相同气体的多个容器，例如气瓶，或者盛放从相同来源获得的液体样本的多个容器。第二离子源的批次应当全部具有相同的成分并且由此具有大体上相同的同位素比值。第二离子源可以或可以不具有和第一来源相同的成分，并且由此可以或可以不具有相同的同位素比值。引导通过第二来源产生的离子通过具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置可以包括在装置中存储或俘获离子。在装置中存储或俘获离子之后通常可以将离子发射出装置。随后，所述方法可以包括针对通过来自第二离子源的离子获得的每个质谱的确定的同位素比值和确定的离子电流来确定校准关系，所述校准关系表征确定的同位素比值和测量的离子电流在通过来自第二离子源的离子获得的质谱上的变化。这有效地重复对来自第一离子源的离子和来自第二离子源的离子执行的步骤。
随后，所述方法可以包括：通过利用针对来自第二离子源的离子确定的校准关系调整来自第二离子源的离子的测量的同位素比值，从而所述测量的同位素比值被调整成来自第二离子源的离子的调整后同位素比值，所述整的同位素比值与当调整来自第一离子源的离子的测量的同位素比值时使用的选择的离子电流相对应。由此，调整后同位素比值针对被调整到相同离子电流的第一离子源和第二离子源的离子两者获得。随后允许做出校准，例如基于调整的参考同位素比值和参考同位素比值的已知(真实)值之间的偏差，通过利用校准因子提供样本的校正后同位素比值。
在前述段落中任一段中提出的确定被提供给质量分析器的离子的离子电流的步骤可以包括通过质谱确定被提供给质量分析器的离子的总数量。例如，可以确定向质量分析器提供离子所经历的时间，并且随后可以通过确定的离子的总数量和确定的时间来计算离子电流。
替代地或者相结合，在前述段落中任一段中提出的确定被提供给质量分析器的离子的离子电流的步骤可以包括利用与质量分析器分离的电荷采集装置来确定离子电流。这可以包括通过重复产生离子并接着将离子中的至少一些提供给电荷采集装置的步骤来将离子提供给电荷采集装置。任选地，这可以在质量分析器正在采集质谱的同时完成。例如，在向质量分析器提供离子之后，可以产生更多的离子并且将其引导至电荷采集装置。
在前述段落中的任一段中提出的具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置可以包括质量过滤器，任选地是四极质量过滤器。随后，以上所述的包括将离子中的至少一些提供给质量分析器的步骤(iii)可以包括提供具有在质量过滤器的质量选择窗口内的质量(或m/z比值)的离子。引导离子通过质量过滤器的步骤可以包括：引导将要针对其确定同位素比值的目标同位素，将质量过滤器的质量选择窗口设置成以目标同位素的质量为中心并包括目标同位素，以及允许具有在质量选择窗口内的质量的离子退出质量过滤器，使得被提供给质量分析器的离子中的至少一些是被允许退出质量过滤器的离子。质量选择窗口可以被设置成使得窗口的中心质量值为两个目标同位素的平均质量。
任选地，以上方法中的任一个可以包括控制质谱仪提供选择的离子电流，使得引导产生的离子通过具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置的步骤和/或将离子的中的至少一些提供给质量分析器的步骤利用所选离子电流来执行。以此方式，可以选择减少了空间电荷效应的优选离子电流。
在另一方面，本发明构思存在一种利用质谱分析确定离子的同位素比值的方法，其包括：通过离子源产生离子；引导产生的离子通过质量过滤器，任选地是四极质量过滤器，通过将质量过滤器的质量选择窗口设置成以将要针对其确定同位素比值的目标同位素的质量为中心并包括所述目标同位素的质量，所述质量过滤器具有随离子电流而变化的质量转移函数；将包括目标同位素的离子引入质量过滤器；以及允许具有在质量选择窗口内的质量的离子退出质量过滤器。所述方法进一步包括：将具有在质量选择窗口内的质量的离子中的至少一些提供给质量分析器；利用质量分析器获得被提供给质量分析器的离子的质谱；以及通过所述质谱确定被提供给质量分析器的离子的同位素比值。
通过离子源产生离子可以包括通过相同供给的原子或分子产生离子，例如气体样本，例如充入腔室的气源或由气瓶(其也可以用于补充腔室)提供的气源，或者液体样本。离子源可以包括多个批次的相同分子或原子，例如，提供相同气体的多个容器，例如气瓶，或者盛放从相同来源获得的液体样本的多个容器。离子源的批次应当全部具有相同的成分并且由此具有大体上相同的同位素比值。
引导所产生的离子通过具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置可以包括在装置中存储或俘获离子。在装置中存储或俘获离子之后通常是将离子发射出装置。
任选地，质量选择窗口被设置成以目标同位素为中心，使得两种同位素相对于质量过滤器的质量转移函数的边缘位于大约相同的位置。质量选择窗口可以被设置成以目标同位素质量的中间为中心。质量选择窗口的中心可以设置在两种目标同位素的质量之间的中途。
本发明构思还存在于被编程为执行以上方法中任一个的计算机。计算机可以是可用作控制质谱仪的控制器。计算机可以具有相关联的存储器，所述存储器包含包括计算机程序指令的计算机程序，所述计算机程序当由计算机执行时，促使计算机控制质谱仪来执行以上方法中的任一个。
本发明构思还存在于一种质谱仪，其包括具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置、质量分析器以及被编程为执行以上方法中任一个的计算机。计算机可以是可用作控制质谱仪的控制器。
本发明构思还存在于一种计算机程序，所述计算机程序包括当由计算机执行时促使计算机执行以上方法中任一个的计算机程序指令，以及计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质包含当由计算机执行时促使计算机执行以上方法中任一个的计算机程序指令。
附图说明
为了使本发明构思能够被更容易地理解，现在将仅通过示例的方式，对附图进行参考，其中：
图1A和图1B示出了两个典型质谱仪的示意图；
图2示出了典型质量过滤器的质量传输函数；
图3至图5是示出了同位素比值随离子通量变化的图表；
图6是具有变化的离子通量的同位素比值的测量值的图表，其被用来获得校正后同位素比值；
图7示出了根据本发明构思的实施例的确定同位素比值的方法；以及
图8至图10示出了图7中所示的采集数据并确定校正后同位素比值的步骤的三个实施例。
具体实施方式
为了为本发明构思提供背景，我们首先对用于测量同位素比值的典型质谱仪进行解释。图1A示出了可以用于测量同位素比值的Q ExactiveTM混合四极OrbitrapTM(QExactiveTM hybrid quadrupole OrbitrapTM)质谱仪10。
质谱仪10包括产生气相离子的离子源20。这些离子通过离子源块30进入RF传输装置40，其通过与气体的碰撞冷却离子。冷却的离子随后进入四极质量过滤器50，所述四极质量过滤器随后利用质量选择窗口设置来操作，使得所述质量过滤器50仅提取那些包含目标m/z比值的期望质量选择窗口(即，包含目标同位素的窗口)内的离子。具有落入质量选择窗口内的质量的离子随后进入线性阱60(通常是C-阱)，所述线性阱60通过向一组杆(通常是四极、六极或八极)应用RF电势来在俘获体积内存储离子。替代地，线性阱60可以被操作为引导离子而不是俘获离子。
质谱仪还包括高能碰撞室(HCD)室90以及电荷检测装置95。HCD室90可以用于离子的碰撞诱导解离。也就是说，离子可以从线性阱60传递到HCD室90，其中它们通过碰撞诱导解离被片段化。片段化的离子随后可以传递回线性阱60，其中它们被存储或引导到其它地方。电荷检测装置95是“离子采集器”，其位于HCD室90后方并且可以用于，例如，利用法拉第杯(Faraday cup)来测量离子。当需要对离子电流测量时，可以引导来自线性阱60的离子并将其引导通过HCD室90(在HCD室电极组上有电压以通过其传输离子)和由此到位于后方的电荷采集装置95上。
无论离子是未片段化或片段化的，可以通过将离子保持在势阱中而将其存储在线性阱60中，势阱的底部可以位于线性阱60的出口电极附近。替代地，离子可以仅仅通过线性阱60。尽管空间电荷效应将在任何地方影响离子，但是这些效应在存在较大离子通量的地方感觉最强烈。当其经过质谱仪10时，包括在经过质量过滤器50和线性阱60时，所述效应在离子束内明显。当离子存储在线性阱60中时，这些离子尤其受到空间电荷效应影响。
例如，通过切断RF俘获电压并向线性阱60的一个或多个电极施加直流脉冲，离子退出线性阱60并正交地进入透镜装置70。离子沿弯曲的线经过透镜装置70以避免气体遗留，并进入静电阱80(也被称为质量分析器)。在图1A中，质量分析器80是所谓的“Orbitrap”TM型，其包含分体式外电极82、83和内电极84。
离子作为一系列短能量包到达质量分析器80的入口处，每个包包括具有类似m/z比值的离子。
离子作为连贯的束进入质量分析器80，并且被挤向中心电极84。离子随后被俘获在静电场中，使得它们以取决于其m/z比值的频率沿中心电极84碰撞。通过第一外电极82和第二外电极83检测到了镜像电流，从而分别提供了一次谐波瞬态信号和二次谐波瞬态信号。这两个信号随后由不同的放大器处理从而提供了瞬态镜像电流信号(本文中也被称为瞬态信号)。
因此，瞬态信号包括一个或多个周期信号(或谐波谱分量)的重叠。每个周期信号对应于离子的相应连贯包在质量分析器内以离子的质量电荷(m/z)比值所确定的相应特征频率进行的振荡。以此方式，可以同时检测与不同目标同位素的离子相对应的离子。对瞬态信号的傅里叶变换处理使得能够确定离子的频率并继而确定m/z比值和获得质谱。还可以得到被提供给质量分析器80的离子的总数量，通过该总数量可以确定离子电流。
可以在共同转让的WO-A-02/078046中找到对Orbitrap型质谱仪的进一步表述，其全部内容以引用方式并入本文。可以意识到，以上概述的质谱仪10仅用作可以产生质谱的方式的示例。以下所给出的本发明构思的实施例可以使用由任何质谱仪10产生的任何合适的质谱。特别地，虽然以上所述的质谱仪10是OrbitrapTM质谱仪10，其仅是使用轨道俘获静电阱的质谱仪10的示例，以下所述的本发明构思的实施例并不限于此类质谱仪10。
OrbitrapTM质谱仪10适合于对接气相色谱法或液相色谱法系统。图1A中所示的离子源20可以是，例如适合于对接液相色谱法系统的电喷射离子源。
在另一优选设置中，如图1B中所示的Q ExactiveTMGC气相色谱法质谱仪10被连接到Thermo ScientificTMConFlo IV样本参考装置，样本和参考气体连接至所述装置。ConFloIV装置的输出毛细管借助于气相色谱传输线连接至质谱仪10的离子源20。在本设置中能够在不同的样本气体和参考气体之间切换，以及利用氦气稀释样本。随后可以使用具有未知精确同位素成分的样本气体和具有不同已知同位素成分的参考气体来进行实验。通过交替地在样本气体和参考气体之间切换测量样本(以上所述的所谓的样本/参考包围)。基于参考气体测量值可以检测数分钟至数小时过程中的仪器漂移，并且可以相应地校正样本测量值。其它样本引入配置也可以和本发明构思一起使用。例如，实验可以包括通过气相色谱法洗脱峰值或捕捉洗脱的峰值并缓慢地将它们释放，或者对从含有半挥发性液体或固体的较小体积演化来的蒸汽进行采样。
如上所述，质量过滤器50根据质量选择窗口来操作。也就是说，针对质量过滤器50允许通过的质量设置了上限和下限，使得所述质量过滤器50用作带通过滤器。如图2中所示，质量过滤器50的传输函数近似为矩形，但是并不完全是矩形。具有接近质量选择窗口的边缘的质量的离子被区分，即它们已经减小了传输。此外，传输函数可能并不具有平顶，但是呈现出和均匀传输不同的明显特征，例如由所使用的多极的参数谐振所引起的。考虑到最精确的同位素比值，即使离子远离了边缘两个原子质量单位或更多，辨别效应变得显著。质量选择窗口的形状受通过质量过滤器50的离子通量的影响，如图2中所示。由于波束大小是近似恒定的，离子通量与离子电流有关，即，离子电流越大则离子通量越高。在低离子电流下(例如，上曲线)，传输函数更接近地近似矩形形状并具有较尖锐的边缘。在较高离子电流下(例如，下曲线)，传输函数的形状在边缘处变得更为圆滑。
虽然不受任何理论的约束，传输窗口形状的这种失真可能不仅在于质量过滤器自身的操作，而且在于之前的离子光学器件，特别是在光学器件包括像以上所述的使用具有低速离子传输的碰撞冷却的RF传输装置40的情况下。这非故意地引起了更高的空间电荷密度并由此增大了在到质量过滤器50的入口处的离子束的发射率。通常，相比于例如向扇形磁场质量过滤器那样的高能量旋转器，具有数eV的离子能量的质量过滤器50更易于受到所述效应的影响。这些增大的空间电荷效应随后还会在线性阱60中引起更糟的空间电荷效应。
因此，离子通量的变化导致质量过滤器50的质量传输函数的变化，这意味着不同的同位素的离子的相对数量可能受到不同的影响。这导致在利用不同的离子通量测量相同的样本时确定的同位素比值产生差异。图3A和图3B示出了通过相同CO2的样本测量的13C和18O同位素比值随离子电流的变化，所述离子电流按照和所测量的通过质量滤波器50的离子的数量成比例的任意单位显示(即，随着离子电流改变其有效地改变了离子通量)。所观测到的对离子电流以及由此对离子通量的依赖性显著地大于质谱仪10的精确度。
因此，控制离子电流并且由此控制离子通量可能是有益的。例如，可以使用自动增益控制(AGC)类的功能来补偿所述效应，所述自动增益控制(AGC)类的功能调节离子源调谐和前端离子光学器件调谐(在质量过滤器50和/或其它RF传输装置上游，例如RF传输装置40)以将通过RF传输装置40和质量过滤器50的离子束通量保持为恒定。然而，在实践中难以实现对离子通量的完全控制。为了充分考虑所述效应，可能不需要进行例如精确的所谓的压力均衡，即样本和参考将需要调整强度以匹配在低值子百分比的范围内。这种技术的一个示例在C.R.McKinney、J.M.McCrea、S.Epstein、H.A.Allen以及H.C.Urey等人的“用于测量同位素丰度比值中的小差异的质谱分析仪的改进(Improvements in MassSpectrometers for the Measurement of Small Differences inIsotope AbundanceRatios)”《科学仪器评论(Review of Scientific Instruments)》(21,724(1950))中提供，其全部内容通过引用并入本文。对于许多测量而言这是不实际的并且对于由于其本质而不稳定的信号而言是不可能的，例如对于在测量期间被定量地消耗的低样本数量，或者对于瞬态信号，如在GC/MS(气相色谱质谱仪)或LC/MS(液相色谱质谱仪)中。
此外，已经意识到，理论上在理想情况下，如果两种同位素的传输在质量选择窗口的中心点的任一侧相等地平衡，则测量的同位素比值不应该变化，即在质量选择窗口被选择成以目标同位素为中心从而使两种同位素均位于相对于传输函数的边缘近似相同的位置的情况下。这是因为传输函数的倒圆在两个边缘处应当相等地改变以便成对称并由此均匀地影响两种同位素。在该情况下，因为质量过滤器50的传输函数随离子通量而变化，随着传输函数的拐角曲率增大或减小，两种同位素的传输均应当相等地受到影响：因为两种同位素的传输的变化相匹配，同位素比值不应当变化。
因此，本发明构思的一个特征是，质量过滤器50的质量选择窗口被优选地选择成以目标同位素的质量的中间为中心。更优选地，质量选择窗口的中心在两种目标同位素的质量之间的中途。假定传输函数中对称，这意味着对于两种同位素而言传输随离子通量的变化应当是相同的或非常相似的。使质量选择窗口以同位素的中心质量为中心的这种特定选择提高了相对离子通量/电流依赖性的稳健性。
图4A、图4B和图5示出了这种效应。图4A和图4B示出了在独立的实验中对氙气测量的同位素比值的变化。在这些实验中，氙气样本从高浓度变成低浓度，使得在测量同位素比值时离子电流和离子通量减小。实验按照两种方式进行：(i)质量过滤器50的质量选择窗口朝向较重同位素的质量倾斜，以及(ii)质量过滤器50的质量选择窗口朝向较轻同位素的质量倾斜。图4B示出了作为具有120至128.1的隔离度范围的离子电流的函数的124Xe/128Xe同位素比值。图4A示出了作为具有133.8至140的隔离度范围的离子电流的函数的134Xe/136Xe同位素比值。在这些实验期间，信号强度(其对应于相对离子通量)在若干数量级上变化。可见，测量的同位素比值的变化取决于目标同位素位于质量选择窗口内的位置。测量的同位素比值的变化的量是数十个百分比。
所述实验利用几乎对称的质量选择窗口重复进行，即所述质量选择窗口以两种Xe同位素的平均质量为中心，并且图5示出了结果(作为具有123至137的隔离度范围的离子电流的函数的128Xe/132Xe同位素比值)。相比于图4中所示的结果，测量的同位素比值的相对变化非常小。这表明，通过仔细地选择质量选择窗口，可以减小测量的同位素比值随离子通量/流的变化。
然而，在实践中，同位素的传输在传输窗口的中心点的任一侧上并不完美地匹配，即，传输函数并不是完全对称的。任何传输函数很可能显示出一些二阶结构，使其比稍微倾斜的“铃状”更复杂。因此，当离子通量改变时一种同位素的传输受到的影响比另一种同位素更大，从而导致所确定的同位素比值的变化，即使当质量选择窗口被选择为具有占据两个模板质量峰值的中间时也是如此。
因此，本发明构思的另一特征是校准测量的同位素比值对离子电流的依赖性。这允许测量离子电流和同位素比值并且随后基于校准将其调整成针对一些其它离子电流的同位素比值。其它离子电流可以是理想化的离子电流，可以是用来测量另一同位素比值的离子电流或者可以是任意的离子电流。后两个示例可以用于样本/参考包围，因为其允许针对相同的离子电流确定样本和参考的同位素比值，由此去除了对由空间电荷效应所引起的对离子电流/通量的任何依赖。
针对标准样本测量同位素比值对离子电流的依赖性给出类似于图3或图4中的曲线趋势。针对给定同位素类的此类曲线的斜率是实验条件的特征，并且近似的独立于样本本身的同位素比值的值。由此，可以使用已知同位素成分的参考以周期间隔校准质谱仪10。可以做出此类校准作为同位素比值分析的一部分，例如通过改变分析物到离子源20的输送速率，作为每次分析的控制性元素。或者，可以在分析之前或之后做出校准，前提是其它仪器调谐参数(例如，由四极质量过滤器50采样的质量范围)、离子电流目标(当使用上述的AGC类的电流控制时)或者OrbitrapTM分辨率在校准和分析之间未改变。在实践中，我们发现，在数日或更长的时间段上，此类校准对于仪器状态的非受控变化是强健的。可以测量并拟合成对的离子电流和同位素比值，以提供表征同位素比值如何随离子电流变化的校准关系。随后可以将所述校准关系应用于对待分析样本的后续测量。也就是说，针对任何特定离子电流测量的同位素比值可以被调整到针对任何其它离子电流的同位素比值。当离子电流实际上相同时，这允许和从参考获得的测量值进行直接比较。由此去除了由于离子通量的改变所引起的变化。因为参考的同位素比值是已知的，可以应用进一步的校正以去除由质谱仪10所引入的其它来源的不精确性，由此允许对样本的同位素比值进行校正。
具体地，可以测量参考或待分析样本的离子电流和同位素比值。随后可以确定校准关系并将其应用以将测量的离子电流的同位素比值转换成不同离子电流的同位素比值。例如，可以应用所述校准关系以将针对测量的离子电流确定的测量的同位素比值转换成和用于对另一同位素比值的测量的离子电流相对应的等价同位素比值，以便允许对所述两个测量的同位素比值进行直接比较。替代地，校准关系可以用于将所述测量的同位素比值校正成在针对其最精确地确定出校准关系的离子通量下将可以观测到的等价同位素比值。这可以对应于显示出最小分散的数据部分，例如图5中所示的围绕线的数据点的最小分散。可以同时对从样本和参考两者采集的数据应用这种校正，以允许测量的同位素比值能够针对相同的离子电流来确定并且由此允许直接进行比较，即没有显著影响同位素比值的取决于离子通量的效应。
在图6中示出了针对CO2气体的同位素比值测量值的校准的示例。两种CO2气体在13C/12C r比值上彼此不同，在相同的仪器调谐和操作条件下对其进行了分析。在7个连续测量块上通过两种气体的三个包围的比较做出测量，使得针对块1、3、5和7观测气体1，在块2、4和6中观测气体2。在所述示例中，气体1和气体2均为实验室间参考CO2气体，它们之前利用气体源同位素比值质谱仪的共同技术针对其13C/12C和18O/17O比值进行了表征。被选择用于利用质量过滤器50的分析的质量范围是43.5至45.5amu以便以目标同位素为中心，使得两种同位素均位于相对于质量传输函数的边缘的相同位置，如上所述。
测量每种气体的平均13C/12C，并在图6中示出了结果。可以看到和测量同位素比值随着共离子电流增大而减小有关的趋势。针对利用质量过滤器50的分析所选择的相对窄的质量范围为43.5至45.5amu，导致13C16O2/12C16O2比值的显著级分从其约0.011的自然值到约0.007的测量值。更精确地，针对每种气体测量的平均13C/12C比值在其中观测到气体的所有块上进行平均，并且据观测气体1的为0.006694以及气体2的为0.00641。平均的包围气体1/气体2差异为0.957706(气体1的13C/12C除以气体2的13C/12C)。这两种样本的离子源20中CO2的分压差别为数十个百分比，从而可以预期，相比于在较低离子源分压下分析的气体2，对于在高离子源分压(并且由此高离子通量)下分析的气体1而言，级分更为极端。
在所述示例中，通过将测量的同位素比值转换成针对零总离子电流的等价比值，来针对每个块调整测量的13C/12C比值。这种形式的校正有效地表明，同位素比值被校正回其中不会产生空间电荷效应的理论上的零离子电流。将产生的数据拟合成图6中所示的线，其经确定具有-7.823x 10-13斜率。通过对针对所述块的测量的13C/12C比值加上(7.823x 10-13x NL)来在校正过程中使用所述拟合。NL是按照NL值测量的针对所述块的平均强度总离子电流(NL值是任意的单位，并且提供了相对于质谱的最大峰值归一化并由此和离子的数量成比例的值)。在所述校正之后，针对每种气体，在观测所述气体的所有块上进行平均的平均观测的13C/12C比值为气体1的为0.007554和气体2的为0.007405，并且平均包围的气体1/气体2差异为0.98073。13C/12C比值的真实气体1/气体2差异为0.9782，在校正值的2个标准误差范围内且在真实值的散粒噪声受限误差范围内。
随着校准的执行，可以得到对同位素比值和总离子电流的后续测量值并利用在校准过程中找到的斜率将其调整到等价的零总离子电流值。
所述校准方法不需要结合AGC类的电流控制和或上述质量选择窗口居中技术来使用。也就是说，为了克服精确匹配样本和参考的信号强度的需要，已经证明，技术人员可以测量同位素比值对离子电流的依赖性并使用所测量的依赖性的斜率来校准后续的测量值。这显著提高了测量值的精确度，即使并没有使用AGC类的电流控制和质量选择窗口居中。
被测量和校正的同位素比值可以是同位素比值(R)本身，或者按照其它方式表达的同位素比值，例如标准三角符号(δ符号)。同位素比值通常是重同位素与轻同位素的比值(R)，例如：
替代地，同位素比值可以是轻同位素与重同位素的比值。测量的同位素比值可以被计算为三角符号(δ符号)，同时利用以δ符号表示的值执行校正。通过同位素比值质谱仪(IRMS)分析报告稳定的同位素比值的一般方式是利用三角符号。δ值是未知样本相对于具有已知同位素值的参考(材料)的稳定同位素比值，计算如下：
因此，本文中术语同位素比值是指同位素比值(R)或表示同位素比值的值，比如例如δ值。
图7示出了根据本发明构思的实施例的获得同位素比值的方法，其包括两个任选的步骤。
任选地，所述方法可以从步骤100开始，其中选择了质量选择窗口。也就是说，用于填充质量分析器80的质量过滤器50的质量选择窗口，例如，像图1的质谱仪10中的那些，被选择以便为允许通过质量过滤器50的离子的m/z比值设置下限和上限。例如，步骤100可以包括：获得目标同位素的m/z比值，以及选择质量选择窗口，所述质量选择窗口涵盖目标同位素的m/z比值并且以目标同位素的m/z比值为中心，例如如上所述。可以对相对于目标同位素的m/z比值选择多宽的质量选择窗口做出选择。这种选择是一种有效的折衷：质量选择窗口越宽，则越多的离子将填入质量分析器80，这将加剧空间电荷问题；而窗口越窄，则将预见目标同位素的m/z比值越靠近质量转移函数倒圆边缘，其中不对称性可能不均匀地影响同位素的数量，如以上所讨论的。所述方法可以自动地实施，例如利用适当编程的计算机来控制质量过滤器50的四极杆电压并且由此控制质量选择窗口，或者可以手动地实施，例如通过熟练的操作员。
选择质量选择窗口的任选步骤100不需要根据以上所述的方法来执行。质量选择窗口可以是固定的，或者宽度可以是固定的而中心可选择，或者中心可以是固定的而宽度可以选择。
图7接着示出了在填充质谱仪的线性阱期间控制离子电流的任选步骤200，就像线性阱60利用自动增益类的控制来供给图1的质谱仪10的质量分析器80，通常通过操作在阱60之前的静电门。例如，以上所讨论的，在线性阱60内的总离子丰度可以得到控制，例如通过调整离子源调谐和前端离子光学器件调谐来将通过RF传输装置40和质量过滤器50的离子束通量保持为恒定。所述技术可以或可以不与步骤100相结合地实施。当相结合地实施时，步骤100用于在初始填充期间控制用来填充离子阱60的质量选择窗口，其用于针对自动增益类的控制以及同样针对每个后续的高分辨率扫描实现快速的总离子丰度测量。
步骤300可见对数据的采集，也就是通过传递到质量分析器的离子采集质谱，例如像图1的那样的质谱仪10的质量分析器80。如以上所提到的，填充质量分析器80可以与任选的步骤100和200中任一个或两个相结合。
采集质谱300包括确定利用不同数量的离子(例如，不同的总离子电流)对质量分析器80进行填充的每种目标同位素的离子的总数量。这可以与在填充线性阱60时控制离子电流相结合地执行，如以上关于步骤200所述。例如，可以实现不同的总离子电流，包括并围绕最优离子电流分散，同时对离子电流的控制允许更精确地获得针对每次填充的目标离子电流。可以通过一个以上的来源采集质谱，例如通过样本和参考，例如通过使用以上所述的样本/参考包围方法。可以针对不同来源中的全部或一些的不同数量的离子确定质谱，如以下将更详细进行解释的。
采集质谱可以包括确定具有不同m/z值的离子的丰度。当知晓目标同位素的m/z值时，可以确定每种目标同位素的丰度。
步骤400可见对至少一个校正后同位素比值的确定。如上所述，步骤300表明，每种目标同位素的丰度被确定，使得可以针对每次填充确定同位素比值。然而，如以上所讨论的，每个同位素比值可能受空间电荷效应的影响，并且针对不同的总离子电流所述比值可能受到不同的影响。步骤400可见，利用不同的离子电流针对某来源(样本或参考)确定的同位素比值在校准过程中被用于允许确定调整后同位素比值。接下来参考图8、图9和图10描述如何完成该过程。
图8示出了确定样本的校正后同位素比值的第一实施例。如位于图8顶部的虚线箭头所指示的，步骤100和/或步骤200可以在所述方法之前。无论如何，数据在步骤300处采集。首先，在步骤311处，利用所测量的单离子电流从参考采集数据。
在一设想的实施例中，图1中的电荷检测装置95可以用于测量该离子电流。这可以与质量分析器80采集数据并行地完成，质谱通过所述数据导出。例如，当正在质量分析器80中获取分析扫描时，将线性阱60的一次或多次填充喷射到电荷检测装置95以测量被存储在线性阱60中的电荷。所述被测量的电荷允许离子电流进入线性阱60并由此通过质量过滤器50从而得到计算。
在设想的另一实施例中，质量分析器80被用来测量离子电流。例如，输送给质量分析器80的总电荷可以通过由质量分析器80检测到的离子的总数量获得。所述总电荷允许离子电流进入质量分析器80并由此通过质量过滤器50从而得到计算。
接下来，在步骤321处，在一定范围的离子电流上从待分析的样本采集数据，测量所述离子电流中的每一个。这些电流可以如之前的段落中所述进行测量。任选地，可以使用会引起在步骤311中用于从参考采集数据的离子电流附近变化的离子电流的实验条件。
随后，在步骤331处，利用所测量的单离子电流从参考采集数据。实质上，步骤331是对步骤311的重复。步骤311、321以及331一起形成了样本/参考包围的示例，其中对样本的分析被通过具有已知同位素比值的参考得到的测量值包围。
随着数据采集300的完成，所述方法可以前进到确定校正后同位素比值400，如现在将要进行解释的。
步骤400的第一部分可见在步骤411处确定平均参考同位素比值和平均参考离子电流。也就是说，在步骤311处采集的数据被用来确定参考的同位素比值。例如，如上所述，可以确定每种目标同位素的丰度(并且由此通过将一种同位素的丰度除以另一种来确定同位素比值)。所述步骤针对在步骤331处采集的数据被重复。随后，将所述对同位素比值进行平均以获得平均参考同位素比值，确定在步骤311和331处确定的一对离子电流的平均值来提供平均参考离子电流。
接下来，在步骤421处，针对从样本采集的数据确定校正后同位素比值。如上所述，可以确定感每种目标同位素的丰度(并且由此通过将一种同位素的丰度除以另一种来确定同位素比值)。所述步骤在和不同总离子电流相对应的填充的全部或一些上执行。由此，针对不同的总离子电流确定一组测量的同位素比值。
随后可以按照任意标准方式(例如，通过拟合)在步骤431处确定所述测量的同位素比值随样本的总离子电流的变化的关系。一种确定所述关系的方式可以通过考虑图6的图表来表示，该图表示出了测量的同位素比值随总离子电流的变化。其中假定了线性关系，可以通过各自和测量的同位素比值相对应的数据点拟合出直线，并且找到线的斜率。可以进行更复杂的拟合，其中数据点显示出非线性的关系。
利用在步骤431处确定的斜率，所述方法可以前进到步骤441，其中已经通过步骤321采集的数据可以用于获得调整后样本同位素比值。所述调整后样本同位素比值对应于在已经使用和平均参考离子电流相等的离子电流的情况下将获得的样本同位素比值。例如，可以选择测量的同位素比值中的一个用于调整。为了调整该比值，将其值乘以在步骤431处得到的斜率和总离子电流的差值(即，用于所述测量的同位素比值的离子电流和平均参考离子电流之间的差值)的乘积。这有效地表明测量的比值被调整成在平均参考离子电流下出现的比值。这可以通过从图6获得数据点并将其沿拟合线移动到标识平均参考离子电流的x轴值来预见。
实施步骤441的其它方法也是可能的。例如，可以使用一个以上的测量的同位素比值，包括所有可用的测量的同位素比值。每个测量的比值可以如上所述调整到平均参考离子电流，并且随后对这些比值取平均以获得单个调整的同位素比值。替代地，可以首先将数据点进行平均以获得平均的测量的样本同位素比值和相对应的平均的样本总离子电流来获得平均值。随后，可以将平均样本同位素比值乘以斜率和总离子电流的差值(即，平均样本离子电流和平均参考离子电流之间的差值)的乘积。
随着步骤441完成，已经针对共同的离子电流确定了样本和参考的同位素比值，这消除了由于空间电荷效应所引起的变化。可以在步骤451处执行进一步的校正以消除由质谱仪10内的其它效应引起的误差。所述校正利用针对参考的已知同位素比值来执行，即在平均参考同位素比值与已知参考同位素比值之间的的变化可以得到校正，并且同样的校正也可以应用于调整后样本同位素比值。
图9中示出了确定样本的校正后同位素比值的替代实施例。在本实施例中，参考和样本被有效地反转，即数据利用单离子电流从样本采集，与此同时校准方法被用来将针对参考的同位素比值调整到利用与用于样本的相同的离子电流而将获得的比值。
如前所述，步骤100和/或步骤200可以在所述方法之前。无论如何，数据在步骤300处采集。首先，在步骤312处，在一定范围的离子电流上从参考采集数据，测量所述离子电流中的每一个。这些电流可以如以上关于图8的实施例所述进行测量。接下来，在步骤322处，利用得到测量的单离子电流从待分析的样本采集数据。所述电流可以如以上关于图8的实施例所述进行测量。随后，在步骤332处，在一定范围的离子电流上从参考采集数据，测量所述离子电流中的每一个。实质上，步骤332是对步骤312的重复。
随着数据采集300的完成，所述方法可以前进到确定校正后同位素比值400，如现在将要进行解释的。
步骤400的第一部分可见在步骤412处确定样本同位素比值和样本离子电流。也就是说，在步骤322采集的数据被用来确定样本的同位素比值。接下来，在步骤422处，确定参考的未校正的同位素比值。该步骤在和步骤312和332中所使用的不同总离子电流相对应的填充的全部或一些上执行。由此，针对不同的总离子电流确定了一组测量的同位素比值。可以在步骤432处按照任意标准方式确定支配测量的参考同位素比值随总离子电流变化的关系，例如通过参考图8的步骤431所解释的拟合。
利用在步骤432处确定的斜率，所述方法可以前进到步骤442，其中已经通过步骤312和332采集的数据可以用于获得调整后参考同位素比值。所述调整后参考同位素比值对应于在已经使用和样本离子电流相等的离子电流的情况下将获得的参考同位素比值。例如，可以选择测量的参考同位素比值中的一个用于调整。为了调整比值，将其值乘以在步骤432处得到的斜率和总离子电流的差值(即，用于测量的同位素比值的离子电流和样本离子电流之间的差值)的乘积。这可以有效地看到测量的比值被调整到在样本离子电流上出现的比值。实施步骤442的其它方法也是可能的，如以上已经针对步骤441进行解释的。
随着步骤442完成，已经确定了样本和参考的同位素比值，这消除了由于空间电荷效应所引起的变化。可以在步骤452处执行进一步的校正以消除由质谱仪10内的其它效应引起的误差，如图8的步骤451中所完成的。
图10中示出了确定样本的校正后同位素比值的另一替代实施例。在本实施例中，参考和样本两者的同位素比值均关于共同的离子电流进行调整。
如前所述，步骤100和/或步骤200可以在所述方法之前。无论如何，数据在步骤300处采集。首先，在步骤313处，在一定范围的离子电流上从参考采集数据，测量所述离子电流中的每一个。这些电流可以如以上关于图8的实施例所述进行测量。接下来，在步骤323处，在一定范围的离子电流上从待分析的样本采集数据，测量所述离子电流中的每一个。这些电流可以如以上关于图8的实施例所述进行测量。随后，在步骤333处，在一定范围的离子电流上从参考采集数据，测量所述离子电流中的每一个。实质上，步骤333是对步骤313的重复。
随着数据采集300的完成，所述方法可以前进到确定校正后同位素比值400，如现在将要进行解释的。
步骤400的第一部分可见在步骤413处确定样本的未校正的同位素比值。该步骤在和步骤313和333中所使用的不同总离子电流相对应的填充的全部或一些上执行。由此，针对不同的样本离子电流确定一组测量的样本同位素比值。随后可以在步骤423按照任意标准方式确定支配测量的样本同位素比值随样本离子电流变化的关系，例如通过参考图8的步骤431所解释的拟合。
接下来，在步骤433处，确定参考的未校正的同位素比值。该步骤在步骤313和333中所使用的不同总离子电流相对应的填充的全部或一些上执行。由此，针对不同的参考离子电流确定一组测量的参考同位素比值。随后可以在步骤443处按照任意标准方式确定支配测量的参考同位素比值随参考离子电流变化的关系，例如通过参考图8的步骤431所解释的拟合。
在步骤453处，确定调整的离子电流(即，将要针对其调整样本和参考同位素比值的离子电流)。可以按照许多种不同的方式来确定所述调整后离子电流。例如，可以选择任意值。所述值可以被选择为位于在步骤313、323以及333数据采集过程期间的离子电流的范围内。替代地，还可以选择在所述范围之外的调整后离子电流。可以选择为零的调整后离子电流。
所述调整后离子电流不需要任意地确定，而是可以被计算。特别设想了两个不同的实施例。
在第一实例中，确定和测量的数据的最小变化相对应的调整后离子电流。下文中所述调整后离子电流将被称为“最小变化”离子电流。
在第二实例中，调整后离子电流被计算成其上可以获得参考的已知同位素比值的离子电流。也就是说，在步骤443中得到的参考斜率被用于确定与参考的已知同位素比值相对应的离子电流值。下文中所述调整后离子电流将被称为“已知比值”离子电流。
利用在步骤423和443处确定的斜率以及在步骤453处确定的调整后离子电流，所述方法可以前进到步骤463，其中已经通过步骤313、323以及333采集的数据可以用于获得调整后参考同位素比值和调整后样本同位素比值两者。所述调整后参考同位素比值和样本同位素比值对应于在已经使用和调整后离子电流相等的离子电流的情况下将获得的参考同位素比值和样本同位素比值。所述调整如以上已经进行解释的那样执行。例如，可以选择测量的参考同位素比值中的一个用于调整。为了调整比值，将其值乘以在步骤443处得到的斜率和离子电流的差值(即，用于所述测量的同位素比值的离子电流和调整后离子电流之间的差值)的乘积。实施步骤442的其它方法也是可能的，如以上已经针对图8的步骤441所进行解释的。可以使用相同的或不同的方法来调整样本同位素比值和参考同位素比值。如果调整后离子电流被选择作为已知比值的离子电流，则在步骤463中仅需要确定调整后样本同位素比值(因为调整后参考同位素比值对于参考而言为已知的同位素比值)。
随着步骤463完成，已经针对共同的离子电流确定了样本和参考的同位素比值，这消除了由于空间电荷效应所引起的变化。而且，同时校正样本同位素比值和参考同位素比值两者提供了更好的结果，因为使用了更多的数据，这允许更好地去除数据中的噪声，否则在仅针对样本或参考使用单离子电流的情况下将无法去除所述噪声。
可以在步骤473处执行进一步的校正以消除由质谱仪10内的其它效应引起的误差，如图8的步骤451中所完成的。然而，如果调整后离子电流被选择作为已知比值的离子电流，则所述最终步骤473可以省略，因为所述调整后样本同位素比值将和参考的已知同位素比值相等。
本领域技术人员将意识到，在不脱离由所附权利要求书所限定的本发明构思的范围的情况下，可以对以上实施例做出改变。
图8、图9和图10的实施例已经在样本/参考包围的背景下进行了描述。这表明通过待分析的样本的数据采集(步骤321、322、323)被包围在通过参考的数据采集的早先和稍后步骤(步骤311、312、313以及331、332、333)之间。然而，本发明构思还涵盖其中仅在从样本采集数据之前或仅在其之后从参考采集数据的实施例。随后，通过针对样本或参考或两者调整同位素比值，仍然可以针对共同的离子电流比较样本和参考的同位素比值。在图8的实施例中，可以在步骤441处得到参考同位素比值和参考离子电流(不再需要取平均)。在图9和图10的实施例中，调整后同位素比值按照相同方式得到但是仅利用在单个数据采集步骤中采集的数据。
还可以意识到，图8、图9和图10的步骤中的一些的顺序可以改变。明显地，数据必须在可以处理这些数据之前采集，但是并不需要在可以开始处理之前采集所有的数据。例如，在图8的实施例中，可以不启动使用从参考采集的数据的步骤411，直到已经完成步骤331的数据采集。然而，使用从样本采集的数据的步骤421和431可以在已经完成步骤321时立即开始，即步骤421和431可以在步骤331之前或者和步骤331同时执行。类似地，一旦已经在步骤322处完成了从样本的数据采集，则可以执行图9的实施例的步骤412，并且其可以在步骤332处的从参考采集数据之前或与其同时执行。同样，可以改变在图10的校正部分400中步骤的顺序：在图10中，样本的数据在参考的数据之前得到处理，但是所述顺序可以颠倒。作为最后的实例，取决于选择调整后离子电流的方式，对于何时在图10的实施例中执行步骤453具有很大的灵活性。例如，如果选择的是完全任意的调整后离子电流，则这可以在开始步骤463之前的任何时间选择。事实上，可以在步骤300处的数据采集开始之前的数小时或甚至数日选择所述调整后离子电流。
尽管图1的质谱仪具有四极质量过滤器50，本发明构思可以与利用具有随离子电流而变化的质量转移函数的引导所产生离子的其它类型的装置的质谱仪一起使用，特别是和利用其它类型的离子或质量选择装置的质谱仪一起使用。具有随离子电流而变化的质量转移函数的引导所产生离子的此类装置可以是气体动态传输装置、具有至少一个RF场的传输装置、具有至少一个静电场和/或磁场的传输装置，并且可以由一起实现装置的功能的子单元组成。随后具有共同的随离子电流而变化的质量转移函数的子单元在产生的离子的轨迹上将产生的离子从其离子源引导到质量分析器。
例如，本发明构思可以在其它仪器中使用，其更普遍地包括离子光学装置，所述离子光学装置具有取决于空间电荷的质量传输函数(即，具有取决于空间电荷的质量偏差的传输函数)。用于同位素比值测量的质量分析器不需要是包含轨道俘获质量分析器的OrbitrapTM质谱仪。例如，本发明构思还可以在包括扇形磁场质量分析器(例如，一种常用于同位素比值质谱仪的类型)的质谱仪中使用。
例如，离子选择或质量选择装置可以从以下中选择：四极质量过滤器、维恩过滤器、静电过滤器、其它多极型质量过滤器、飞行时间质量过滤器、离子阱(线性或四极)质量过滤器、基于其它物理特性(例如离子迁移漂移时间或非对称场离子迁移)实施离子选择的任何其它类型的过滤器，以及能够基于化学或物理特性区分离子的任何其它装置。
用于同位素比值测量的质量分析器不需要是包含轨道俘获质量分析器的OrbitrapTM质谱仪。例如，本发明构思还可以在扇形磁场质量分析器中使用，与那些常用于同位素比值质谱仪的质量分析器一样。
质量分析器可以从以下中选择：静电阱质量分析器，特别是轨道俘获静电阱质量分析器(例如，OrbitrapTM装置)、扇形磁场质量分析器、飞行时间质量分析器、离子阱质量分析器、傅里叶变换(FT)质量分析器(例如，离子回旋共振(ICR)质量分析器)、四极质量分析器，或者其它轨道俘获质量分析器(例如，卡西尼阱)。
除了对正在采集的质谱分析数据应用根据本发明构思的校准校正，校正还可以应用于历史数据。同样，根据本发明构思的校准校正可以针对一种复合物获得，并且随后关于其它复合物或复合物类使用。
应当意识到，所述方法的步骤可以按照和以上示例中所述的顺序不同的顺序执行，除非另外指明或另有需要。

Claims (15)

1.一种利用质谱分析确定来自离子源的离子的同位素比值的方法，其包括：
获得离子的多个质谱，其中获得所述多个质谱中的每个质谱包括：
从第一离子源产生离子；
引导产生的离子通过具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置；
将所述离子中的至少一些提供给质量分析器；
利用所述质量分析器来获得被提供给所述质量分析器的所述离子的质谱；以及
确定被提供给所述质量分析器的所述离子的离子电流；
其中针对不同的测量的离子电流获得所述质谱；
根据每个质谱确定被提供给所述质量分析器的离子的同位素比值；
利用针对每个质谱的确定的同位素比值和确定的离子电流来确定校准关系，所述校准关系表征所述确定的同位素比值和所述测量的离子电流在所述质谱上的变化；并且
通过利用所述校准关系来调整在确定的离子电流下获得的测量的同位素比值，从而将所述测量的同位素比值调整到与所选离子电流相对应的调整后同位素比值。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：
从第二离子源产生离子；
引导从所述第二离子源产生的所述离子通过具有随离子电流而变化的所述质量转移函数的所述装置；
将从所述第二离子源产生的所述离子中的至少一些提供给所述质量分析器；
利用所述质量分析器获得从所述第二离子源产生的被提供给所述质量分析器的所述离子的质谱；
确定从所述第二离子源产生的被提供给所述质量分析器的所述离子的所述离子电流；以及
根据所述质谱确定从所述第二离子源产生的被提供给所述质量分析器的离子的同位素比值。
3.根据权利要求2所述的方法，其包括：
选择来自所述第二离子源的所述离子的所述确定的离子电流作为所述所选离子电流，并且
其中调整所述测量的同位素比值的步骤包括：通过利用所述校准关系来调整针对来自所述第一离子源的所述离子获得的所述测量的同位素比值，从而将所述测量的同位素比值调整成与所述所选离子电流相对应的调整后同位素比值。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述第一离子源是具有已知同位素比值的参考而所述第二离子源是具有未知同位素比值的样本。
5.根据权利要求4所述的方法，其包括：利用所述校准关系来确定与所述参考的所述已知同位素比值相对应的离子电流，并且选择此离子电流作为所述所选离子电流，使得通过利用所述校准关系来调整在确定的离子电流下获得的测量的同位素比值从而将所述测量的同位素比值调整成与所述所选离子电流相对应的调整后同位素比值的步骤将所述样本的所述测量的同位素比值调整成与所述参考的所述已知同位素比值相对应的所述所选离子电流，由此针对所述样本提供校正后同位素比值。
6.根据权利要求1所述的方法，其包括以下进一步的步骤：
获得来自第二离子源的离子的多个质谱，其中获得所述多个质谱中的每个质谱包括：
通过所述第二离子源产生离子；
引导由来自所述第二离子源的所述离子产生的所述离子通过具有随离子电流而变化的所述质量转移函数的所述装置；
将由来自所述第二离子源的所述离子产生的所述离子中的至少一些提供给所述质量分析器；
利用所述质量分析器获得由来自所述第二离子源的所述离子提供给所述质量分析器的所述离子的质谱；
确定由来自所述第二离子源的所述离子提供给所述质量分析器的所述离子的所述离子电流；以及
根据所述质谱确定由来自所述第二离子源的所述离子提供给所述质量分析器的离子的所述同位素比值；并且
其中所述方法进一步包括：
利用针对根据来自所述第二离子源的所述离子获得的每个质谱的所述确定的同位素比值和确定的离子电流来确定样本校准关系，所述样本校准关系表征所述确定的同位素比值和所述测量的离子电流在根据来自所述第二离子源的所述离子获得的所述质谱上的变化；以及
通过利用针对来自所述第二离子源的所述离子确定的所述校准关系而调整来自所述第二离子源的所述离子的测量的同位素比值，从而将所述测量的同位素比值调整成来自所述第二离子源的所述离子的调整后同位素比值，所述调整后同位素比值与当调整来自所述第一离子源的所述离子的所述测量的同位素比值时使用的所述所选离子电流相对应。
7.根据权利要求1至6中至少一项所述的方法，其中确定被提供给所述质量分析器的所述离子的所述离子电流的所述步骤包括：利用与所述质量分析器分离的电荷采集装置确定所述离子电流。
8.根据权利要求1至7中至少一项所述的方法，其中所述具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置包括质量过滤器。
9.根据权利要求8所述的方法，其包括：
引导所述产生的离子通过所述质量过滤器包括：引入将要针对其确定所述同位素比值的至少两种目标同位素；
将所述质量过滤器的质量选择窗口设置成以所述目标同位素的质量为中心并包括所述至少两种目标同位素；以及
允许具有在所述质量选择窗口内的质量的离子退出所述质量过滤器，使得被提供给所述质量分析器的所述离子中的至少一些是被允许退出所述质量过滤器的离子。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述质量选择窗口被设置成使得所述窗口的中心质量值是所述至少两种目标同位素的平均质量。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其包括提供所选离子电流，使得利用所述所选离子电流来执行引导所述产生的离子通过具有随离子电流而变化的质量转移函数的所述装置的步骤和/或将所述离子中的至少一些提供给所述质量分析器的步骤。
12.一种利用质谱分析确定离子的同位素比值的方法，其包括：
从离子源产生离子；
通过以下步骤引导产生的离子通过具有随离子电流而变化的质量转移函数的质量过滤器：
将所述质量过滤器的质量选择窗口设置成以将要针对其确定同位素比值的目标同位素的质量为中心并包括所述目标同位素的质量，
将包括所述目标同位素的离子引入所述质量过滤器，并且
允许具有在所述质量选择窗口内的质量的离子退出所述质量过滤器；
将具有在所述质量选择窗口内的质量的所述离子中的至少一些提供给质量分析器；
利用所述质量分析器来获得被提供给所述质量分析器的所述离子的质谱；以及
根据所述质谱确定被提供给所述质量分析器的离子的同位素比值。
13.一种计算机，其被编程为执行根据权利要求1至12中至少一项所述的方法。
14.一种质谱仪，其包括：具有随离子电流而变化的质量转移函数的装置、质量分析器以及被编程为执行根据权利要求1至12中至少一项所述的方法的计算机。
15.一种非瞬时性计算机可读存储介质，其包含当由计算机执行时促使所述计算机执行根据权利要求1至12中至少一项所述的方法的计算机程序指令。
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