WO2017094178A1 - 液体試料分析システム - Google Patents

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一真 前田
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Definitions

  • the present invention relates to a liquid sample including an ion analyzer that ionizes and analyzes a liquid sample to be analyzed, and a liquid sample introduction mechanism that can selectively introduce a plurality of types of liquid samples into the ion analyzer. It relates to an analysis system.
  • liquid chromatograph mass spectrometer As one of the devices for analyzing components contained in a liquid sample.
  • components in a liquid sample temporally separated in a liquid chromatograph column are sequentially introduced into the mass spectrometer.
  • Each component in the liquid sample introduced into the mass spectrometer is ionized by the ion source and then separated according to the mass to charge ratio.
  • a standard liquid sample having a known mass-to-charge ratio of ions to be generated is introduced into the mass spectrometer. Some are provided with another ion source (second ion source).
  • second ion source When such a mass spectrometer is used, ions derived from a standard liquid sample can be detected together with ions derived from a liquid sample to be analyzed, and mass calibration of measurement data can be performed.
  • a mass spectrometer When a mass spectrometer is used, ions derived from a standard liquid sample can be detected together with ions derived from a liquid sample to be analyzed, and mass calibration of measurement data can be performed.
  • a liquid sample introduction mechanism described in Patent Document 1 In order to selectively introduce one of a plurality of kinds of standard liquid samples into the second ion source of the mass spectrometer, for example, a liquid sample introduction mechanism described in Patent Document 1 is used.
  • the mechanism includes a flow path switching unit having a plurality of subports and a main port that is switchably connected to one of the plurality of subports, and a plurality of liquid sample containers each containing a standard liquid sample. Are connected, and the other end is connected to one of the plurality of subports, and a second liquid supply flow path is connected from the main port to the second ion source of the mass spectrometer.
  • this liquid sample introduction mechanism it is possible to alternatively introduce a plurality of standard liquid samples suitable for the liquid sample to be analyzed into the second ion source.
  • the analysis is executed in the following flow.
  • the analysis control unit that controls the analysis operation of each part shifts each part of the liquid chromatograph mass spectrometer to the state at the start of measurement based on a predetermined analysis execution condition.
  • the channel switching unit is switched, and a predetermined standard liquid sample is introduced into the second ion source through the second liquid feeding channel.
  • the liquid sample to be analyzed is introduced into the liquid chromatograph under the control of the analysis control unit, and the liquid chromatograph column is used for time. Separated components are sequentially introduced into the first ion source of the mass spectrometer. The components in the liquid sample to be analyzed introduced into the first ion source and the ions generated from the standard liquid sample introduced into the second ion source are separated according to the mass-to-charge ratio. The intensity of is measured.
  • the liquid chromatograph mass spectrometer When the measurement is completed, the liquid chromatograph mass spectrometer performs a predetermined post-measurement processing on the data acquired during the measurement (for example, adds a header for identifying the analysis to the acquired data and saves it in a predetermined file format. Processing, peak detection processing of chromatogram and mass spectrum).
  • ion analyzers such as liquid chromatograph mass spectrometers have been used to analyze a wide range of objects such as foods, drugs, and biological samples. In these analyses, a large number of specimens are comprehensively analyzed. Therefore, it is always required to improve the throughput by reducing the analysis time.
  • liquid chromatograph mass spectrometer is given as an example of an apparatus for generating and analyzing ions from a liquid sample to be analyzed.
  • a liquid sample introduction mechanism is provided for other ion analyzers (ion mobility analyzers, etc.).
  • liquid sample analysis systems having a combined configuration are required to reduce analysis time and improve throughput.
  • the problems to be solved by the present invention include an ion analyzer that ionizes and analyzes a liquid sample to be analyzed, and a liquid sample introduction mechanism that alternatively introduces a plurality of standard liquid samples into an ion source of the ion analyzer
  • the analysis time is shortened and the throughput is improved.
  • the predetermined standard liquid sample is introduced into the second ion source by switching the channel of the channel switching unit in the pre-measurement process.
  • These operations require at least about 10 seconds.
  • the pre-measurement process of the liquid chromatograph mass spectrometer is usually completed in a shorter time than this, in the conventional liquid sample analysis system, the remaining time is a waiting time.
  • the liquid chromatograph mass spectrometer performs post-measurement post-processing as described above as a post-measurement process.
  • the liquid sample introduction mechanism usually does not perform as a post-measurement process (or nothing), so conventional liquids In the sample analysis system, a waiting time has occurred in the liquid sample introduction mechanism.
  • the inventor of the present invention has come up with the present invention by finding that improving this point can shorten the analysis time and increase the throughput.
  • the present invention made to solve the above-mentioned problems is a liquid sample analysis system used to continuously analyze a plurality of liquid samples, a) an ion analyzer including a first ion source into which a liquid sample to be analyzed is introduced, and a second ion source into which a standard liquid sample is introduced; b) a liquid sample introduction mechanism having a flow path switching unit for introducing a plurality of standard liquid samples to the second ion source alternatively; c) In the ion analyzer, a pre-measurement step for shifting each part of the ion analyzer to a measurement start state, and introducing the liquid sample to be analyzed into the first ion source, and originating from the liquid sample to be analyzed A series of steps including a measurement step of measuring the ions of the sample together with ions derived from the standard liquid sample introduced into the second ion source by the liquid sample introduction mechanism and a post-measurement step of performing a predetermined post-measurement processing An analysis control unit that executes and
  • the ion analyzer is, for example, a liquid chromatograph mass spectrometer.
  • the predetermined post-measurement processing is, for example, processing for adding a header for identifying analysis to acquired data and storing it in a predetermined file format, or processing for extracting peaks from measurement data such as chromatographs and mass spectra It is.
  • a pre-measurement process for shifting each part of the ion analyzer to the measurement start state and a post-measurement process for performing a predetermined post-measurement process are generally performed.
  • the post-measurement process takes longer than the previous process.
  • the operation that requires time in the liquid sample introduction mechanism is an operation that introduces the standard liquid sample into the second ion source.
  • the post-measurement process in the ion analyzer and the pre-measurement process (introduction of the standard liquid sample) of the next analysis in the liquid sample introduction mechanism are performed in parallel. That is, since the time-consuming operation is performed in parallel in the ion analyzer and the liquid sample introduction mechanism, the waiting time can be shortened compared to the conventional case.
  • the analysis time can be shortened and the throughput can be improved.
  • the principal part block diagram regarding the liquid chromatograph part, mass separation part, and control part in one Example of the liquid sample analysis system which concerns on this invention The principal part block diagram regarding the liquid sample introduction mechanism and control part in the liquid sample analysis system of a present Example.
  • the figure explaining the flow of the analysis operation in a present Example compared with the past.
  • the liquid sample analysis system of the present embodiment includes a liquid chromatograph mass spectrometer that is an ion analyzer, and a liquid sample introduction mechanism that can alternatively introduce a plurality of standard liquid samples into the liquid chromatograph mass spectrometer. It has the structure which combined.
  • the liquid chromatograph unit (LC unit) 1 includes mobile phase vessels 10a and 10b in which two different mobile phases are stored, a mixer 11 that mixes the two types of mobile phases at a predetermined ratio, and a mobile after mixing.
  • a pump 12 for sucking the phase and feeding it at a constant flow rate; an injector 13 for injecting a predetermined amount of sample liquid into the mobile phase; and a column 14 for separating various compounds contained in the sample liquid in the time direction.
  • a plurality of liquid samples to be analyzed housed in an autosampler (not shown) are injected into the injector 13 in a predetermined order and timing under the control of an analysis control unit described later.
  • the mass analysis unit (MS unit) 2 includes an ionization chamber 21 that is maintained in an atmospheric pressure atmosphere, and an analysis chamber 24 that is evacuated by a vacuum pump (not shown) and maintained at a high vacuum, and a vacuum is stepped between them.
  • a first intermediate vacuum chamber 22 and a second intermediate vacuum chamber 23 having higher degrees are disposed.
  • the ionization chamber 21 and the first intermediate vacuum chamber 22 communicate with each other via a thin desolvation tube 213, and the first intermediate vacuum chamber 22 and the second intermediate vacuum chamber 23 are formed at the top of a conical skimmer 222.
  • the small diameter orifice communicates with each other.
  • Various components in the analysis liquid sample temporally separated by the column 14 of the liquid chromatograph unit 1 are sprayed into the ionization chamber 21 as micro droplets charged by the ESI probe 211.
  • a standard liquid sample fed from the liquid sample introduction mechanism 3 to be described later is sprayed into the ionization chamber 21 as fine droplets charged by the ESI probe 212.
  • These charged droplets collide with gas molecules in the ionization chamber 21 and are pulverized into finer droplets, which are quickly dried (desolvated) and ionized.
  • ions are once trapped and accumulated by a quadrupole electric field formed by a high-frequency voltage applied to each electrode from a power source (not shown).
  • Various ions accumulated in the ion trap 241 are given kinetic energy all at a predetermined timing and are emitted from the ion trap 241 toward a time-of-flight mass separator (TOF) 242 as a mass separator.
  • the TOF 242 includes a reflectron electrode 243 to which a DC voltage is applied from a DC power source (not shown), and ions are folded by the action of a DC electric field formed thereby to reach the ion detector 244.
  • the ions having a smaller mass to charge ratio fly faster and reach the ion detector 244 with a time difference corresponding to the magnitude of the mass to charge ratio.
  • the ion detector 244 outputs a current corresponding to the number of reached ions as a detection signal.
  • the output signal from the ion detector 244 is stored in the storage unit 91 of the control unit 90 described later.
  • FIG. 2 shows the main configuration of the liquid sample introduction mechanism (CDS) 3.
  • the liquid sample introduction mechanism 3 is a mechanism for introducing and ionizing a standard liquid sample for mass calibration into the ionization chamber 21 of the TOF-MS together with the liquid sample eluted from the column 14 of the liquid chromatograph unit 1, each having a different mass.
  • Five types of standard liquid samples a to e in which components that generate a plurality of ions having a charge ratio are dissolved are prepared and stored in liquid sample containers 70a to 70e, respectively.
  • the ESI probe 212 disposed in the ionization chamber 21 is provided with a nebulizer gas passage 41 connected to a nitrogen gas cylinder (atomization gas source) 40.
  • the nebulizer gas channel 41 is provided with a valve 42 and a branching portion 43 in order from the side closer to the nitrogen gas cylinder 40, and the liquid feeding gas channel 50 is connected to the branching portion 43.
  • a regulator 51 and a branching part 52 are provided in the liquid feeding gas channel 50, and a relief channel 54 connected to the relief valve 53 is connected to the branching part 52.
  • the liquid feed gas channel 50 is branched into five liquid feed gas sub-channels 50a to 50e.
  • the ends of the liquid feed gas sub-channels 50a to 50e are connected to spaces above the liquid surfaces in the containers (liquid sample containers) 70a to 70e in which standard liquid samples are stored, respectively.
  • an air release flow path 56 connected to the air release valve 55 is provided in parallel with each of the liquid feed gas sub flow paths 50a to 50e.
  • a standard sample solution flow path 60 is connected to the ESI probe 212.
  • the other end of the standard sample solution flow path 60 is connected to the main port 61g of the 6-position 7-way valve 61.
  • the 6-position 7-way valve 61 has six sub-ports 61a to 61f, and these sub-ports 61a to 61f are alternatively connected to the main port 61g.
  • One end of each of the sample liquid feeding sub flow paths 60a to 60e is connected to each of the sub ports 61a to 61e.
  • the other ends of the sample liquid feeding sub-channels 60a to 60e are connected below the liquid level in the liquid sample containers 70a to 70e (that is, in the liquid).
  • an air release channel 62 is connected to the sub port 61f.
  • the other end of the air release channel 62 is open to the atmosphere, and when the main port 61g is connected to the sub port 61f, the standard sample liquid supply channel 60 is opened to the air, and the liquid supply of the standard liquid sample is stopped. The In the meantime, the supply of the nebulizer gas to the ESI probe 212 is continued. Thereby, the pressure in the ionization chamber 21 and the state of the airflow are maintained constant, and fluctuations in the ionization efficiency of the liquid sample to be analyzed introduced from the liquid chromatograph unit 1 are suppressed.
  • Each part of the liquid sample introduction mechanism 3 operates as follows.
  • nitrogen gas is supplied from the nitrogen gas cylinder 40 to the nebulizer gas flow path 41 at a flow rate of 3 L / min and a pressure of +500 kPa.
  • L is a flow path length from the ESI probe 212 to the valve 42.
  • the notation +500 kPa means that the pressure is 500 kPa higher than the pressure in the ionization chamber 21 (101.325 kPa).
  • the nitrogen gas flowing into the liquid feeding gas flow path 50 from the branch portion 43 is decompressed to, for example, +100 kPa by the regulator 51, and sent to the liquid sample containers 70a to 70e through the liquid feeding gas sub flow paths 50a to 50e. That is, the pressure of the liquid feeding gas is adjusted independently of the pressure of the nebulizer gas, and the liquid feeding amount of the liquid sample is appropriately changed.
  • the insides of the liquid sample containers 70a to 70e are simultaneously pressurized by the liquid feeding gas, and the standard liquid samples stored in the liquid sample containers 70a to 70e are sent to the sample liquid feeding subchannels 60a to 60e, respectively.
  • the relief valve 53 is opened and nitrogen gas is released.
  • the standard liquid sample (standard liquid sample a accommodated in the liquid sample container 70a) sent to one of the sub-ports (eg 61a) is sent through the main port 61g. It flows into the liquid flow path 60 and is introduced into the ESI probe 212.
  • the flow path of the 6-position 7-way valve 61 is sequentially switched by an analysis control unit 93 to be described later so that a standard liquid sample used in each analysis is introduced.
  • liquid sample introduction mechanism 3 used in this embodiment, a part of the nebulizer gas is introduced into the liquid sample containers 70a to 70e, and the standard liquid sample in the liquid sample containers 70a to 70e is converted into the ESI probe 212 by the pressure of the nebulizer gas. Therefore, there is no need to provide a supply source of liquid supply gas for supplying the standard liquid sample to the ESI probe 212, and there is an advantage that the liquid sample can be ionized at low cost.
  • control unit 90 The analysis operation of the liquid chromatograph unit 1, the mass analysis unit 2, and the liquid sample introduction mechanism 3 is controlled by the control unit 90.
  • control unit 90 includes an analysis condition setting unit 92 and an analysis control unit 93 as functional blocks.
  • the entity of the control unit 90 is a computer in which necessary software is installed, and an input unit 94 and a display unit 95 are connected to each other.
  • each liquid sample to be analyzed is separated into components by the column 14 of the liquid chromatograph 1 and then introduced into the ESI probe 211 of the mass analyzer 2 and ionized, and then introduced into the ESI probe 212 from the liquid sample introduction mechanism 3 and ionized. It is detected by the ion detector 244 together with the standard liquid sample (its ions).
  • the liquid sample to be analyzed is appropriately called an analysis sample, and the standard liquid sample is called a standard sample as appropriate.
  • the user Prior to the execution of the continuous analysis, the user inputs the analysis conditions in the liquid chromatograph unit 1, the analysis conditions in the mass analysis unit 2, and the analysis conditions in the liquid sample introduction mechanism 3 for each of the plurality of analysis samples. Enter from.
  • the analysis conditions in the liquid chromatograph unit 1 include, for example, measurement conditions such as the type of mobile phase, mixing ratio, and flow rate, as well as conditions related to peak detection and peak list creation processing of a chromatograph created from measurement data.
  • the analysis conditions in the mass spectrometer 2 include, for example, measurement types (scan measurement, selected ion monitoring (SIM) measurement, multiple reaction monitoring (MRM) measurement, etc.) and parameters corresponding to the measurement types (in the case of scan measurement, mass In addition to the scanning range, mass scanning speed, etc. (selected mass-to-charge ratio, etc. for SIM and MRM measurements), processing conditions for mass calibration of measurement data, peak detection of mass spectra created from measurement data, peak list creation processing, etc. Is also included.
  • measurement types scan measurement, selected ion monitoring (SIM) measurement, multiple reaction monitoring (MRM) measurement, etc.
  • parameters corresponding to the measurement types in the case of scan measurement, mass In addition to the scanning range, mass scanning speed, etc. (selected mass-to-charge ratio, etc. for SIM and MRM measurements)
  • processing conditions for mass calibration of measurement data peak detection of mass spectra created from measurement data, peak list creation processing, etc. Is also included.
  • the analysis conditions in the liquid sample introduction mechanism 3 include, for example, the type and flow rate of the standard sample to be used.
  • the liquid chromatograph unit 1 performs a gradient analysis in which the measurement is performed while changing the mixing ratio of the mobile phase to separate the components in the analysis sample, and the ions generated from these components are converted into product ions.
  • a case where three-dimensional chromatogram data is acquired by scanning measurement will be described as an example.
  • the analysis condition setting unit 92 sets the analysis conditions of the liquid chromatograph unit 1 and the mass analysis unit 2 for each liquid sample (for each analysis) and describes them in the method file. And stored in the storage unit 91.
  • the analysis conditions of the liquid sample introduction mechanism 3 a series of analysis conditions in the continuous analysis are set, and a method file describing the analysis conditions is stored in the storage unit 91.
  • the parameter is basically only information relating to the type of the standard liquid sample (that is, information relating to flow path switching of the 6-position 7-way valve 61), and other parameters can be fixed. Since there are many cases, there is no worry that it takes a long time to read out a plurality of analysis conditions in one method file. Therefore, it is only necessary to read the analysis conditions for all the series of analyzes at the start of the first analysis.
  • the analysis control unit 93 reads out a method file in which the analysis conditions of the first analysis sample in the liquid chromatograph unit 1 and the mass analysis unit 2 are described, and the series in the liquid sample introduction mechanism 3. Read the method file in which all the analysis conditions are described (read method file).
  • the analysis control unit 93 shifts each part of the liquid chromatograph unit 1 and the mass analysis unit 2 to the measurement start state, and in parallel with this, switches the flow path of the liquid sample introduction mechanism 3 to change the first analysis sample.
  • a standard sample used in the analysis is introduced into the ESI probe 212 (pre-measurement step).
  • the operation of the 6-position 7-way valve 61 takes about 1 second, and the standard sample in the sample-feeding sub-flow path is transferred from the 6-position 7-way valve 61 through the standard sample feed flow path 60 to the ESI. It takes about 10 seconds to reach the probe 212.
  • the liquid chromatograph 1 and the mass spectrometer 2 complete the pre-measurement process in a shorter time than this, and wait until the pre-measurement process in the liquid sample introduction mechanism 3 is completed (waiting time).
  • the time required for the pre-measurement process and the post-measurement process described later in the liquid chromatograph unit 1 and the mass spectrometer unit 2 are set to the same length. If it is longer, the other waits until one process is completed.
  • the analysis sample is introduced into the injector 13 of the liquid chromatograph unit 1 and measurement is started.
  • the analysis sample introduced from the injector 13 is separated into components by the column 14, introduced into the ESI probe 211 and ionized, and mass-separated together with the standard sample ions introduced into the ESI probe 212 of the liquid sample introduction mechanism 3. And detected by the ion detector 244.
  • Output signals from the ion detector 244 are sequentially sent to the control unit 90 and accumulated in the storage unit 91 (measurement process).
  • the analysis control unit 93 reads the measurement data stored in the storage unit 91, and creates and analyzes three-dimensional chromatogram data including three axes of time, mass-to-charge ratio, and ion intensity. Add a header to identify And the peak of a chromatogram is detected and a peak list is created, and also a mass spectrum is calibrated and a mass peak is detected and a peak list is created (post-measurement step 1).
  • the liquid chromatograph unit 1 performs the equilibration processing of the column 14. That is, a process of replacing the inside of the column 14 into which the mobile phase having the mixing ratio at the end of the gradient analysis is introduced with a mobile phase having a standard mixing ratio is performed for equilibration (post-measurement step 2).
  • the 6-position seven-way valve 61 is operated in the liquid sample introduction mechanism 3 in parallel with the post-measurement process relating to the liquid chromatograph unit 1 and the mass spectrometer unit 2 for the next analysis.
  • a pre-measurement step for introducing a standard sample to be used into the ESI probe 212 is executed (FIG. 3A).
  • the method file reading related to the analysis of the next analysis sample and the pre-measurement process are continued. Execute.
  • the analysis sample is injected into the injector 13 and measurement is started.
  • the post-measurement process is performed again in the liquid chromatograph section 1 and the mass analysis section 2, and in parallel with this, the pre-measurement process related to the next analysis is performed in the liquid sample introduction mechanism 3. Thereafter, the above-described procedure is repeatedly executed until the analysis of all analysis samples is completed.
  • the standard sample used in the measurement just completed in the liquid sample introduction mechanism 3 is used as the ESI probe 212 until the post-measurement process relating to the liquid chromatograph unit 1 and the mass spectrometer unit 2 is completed. We waited in state that we introduced to.
  • the pre-measurement process of the liquid sample introduction mechanism 3 is executed (the standard liquid sample used in the next analysis is operated by operating the 6-position 7-way valve 61). Was introduced). That is, as shown in FIG. 3 (b), the pre-measurement process and the measurement process are started simultaneously in the liquid chromatograph unit 1, the mass analysis unit 2, and the liquid sample introduction mechanism 3, respectively. While the post-measurement process related to the analysis unit 2 is being performed, the liquid sample introduction mechanism 3 is on standby.
  • the post-measurement process takes longer than the pre-measurement process.
  • that time has conventionally been the waiting time of the liquid sample introduction mechanism 3.
  • the liquid sample introduction mechanism 3 mainly takes time in the pre-measurement process (operation for introducing the standard liquid sample into the ESI probe 212).
  • the liquid chromatograph unit 1 and mass analysis unit 2 and the liquid sample introduction mechanism 3 perform time-consuming operations in parallel, so the waiting time of each unit is shortened and the analysis time is shortened. Throughput is improved.
  • the post-measurement process in the liquid sample introduction mechanism 3 is not performed.
  • the column 14 is equilibrated or the temperature of the column 14 is increased.
  • a sub-port 61f of the 6-position 7-way valve 61 is connected to the main port 61g for a predetermined time (for example, a time obtained by subtracting the time required for the next pre-measurement process from the equilibration time or cooling time of the column in the liquid chromatograph section 1)
  • the pre-measurement process of the next analysis may be started (FIG. 4).
  • this post-measurement process since the liquid supply of the standard sample is stopped, it is possible to prevent the standard liquid sample from being consumed more than necessary
  • each unit independently controls the control unit. It can also be set as the structure which has. The principal part structure of the modification which is the example is shown in FIG.
  • a liquid chromatograph control unit 15 that controls the analysis operation of each part of the liquid chromatograph unit 1, a mass analysis control unit 25 that controls the analysis operation of each part of the mass analysis unit 2, and each part of the liquid sample introduction mechanism 3
  • a liquid sample introduction control unit 80 for controlling the analysis operation is provided, and each control unit includes storage units 151, 251 and 801 and analysis execution units 152, 252, and 802, respectively.
  • the liquid chromatograph control unit 15, the mass spectrometry control unit 25, and the liquid sample introduction control unit 80 operate under the control of the analysis control unit 93a of the main control unit 90a. Input of analysis conditions by the user is performed through an input unit 94a connected to the main control unit 90a, and analysis results and the like are displayed on the screen of the display unit 95a.
  • the analysis condition setting unit 92a describes the analysis conditions of the liquid chromatograph unit 1 and the mass analysis unit 2 in the method file for each liquid sample (each analysis), and the storage unit 91a. Save to.
  • the analysis conditions of the liquid sample introduction mechanism 3 a method file describing a series of analysis conditions in the continuous analysis is described and stored in the storage unit 91a.
  • the analysis execution unit 152 of the liquid chromatograph control unit 15 describes the analysis conditions of the first analysis sample in the liquid chromatograph unit 1 from the storage unit 91a. Read the method file and execute the pre-measurement process.
  • the analysis execution unit 252 of the mass spectrometry control unit 25 executes the pre-measurement process in the same procedure.
  • the analysis execution unit 802 of the liquid sample introduction control unit 80 reads a method file describing a series of analysis conditions relating to the analysis of a plurality of analysis samples from the storage unit 91a and saves the method file in the storage unit 801 of the liquid sample introduction control unit 80. At the same time, a pre-measurement process related to the analysis of the first analysis sample is executed.
  • the liquid chromatograph unit 1 When the pre-measurement process in the liquid chromatograph unit 1, the mass analysis unit 2, and the liquid sample introduction mechanism 3 is completed, the measurement of the analysis sample is started simultaneously in these units, and the measurement data is stored in the storage unit 251 in the mass analysis unit 2. Accumulated.
  • the liquid chromatograph unit 1 is configured to include a detector such as an absorptiometer, the liquid chromatograph unit 1 also accumulates measurement data in 151.
  • the post-measurement process is performed in the liquid chromatograph unit 1 and the mass analysis unit 2, respectively.
  • the sample introduction mechanism 3 a pre-measurement process relating to the analysis of the next analysis sample is performed.
  • Measurement data subjected to predetermined processing in the liquid chromatograph unit 1 and the mass analysis unit 2 is stored in the respective storage units 151 and 251, and after all the series of analyzes are completed, the storage unit of the main control unit 90 a It may be transferred to 91a, or may be transferred to the storage unit 91a of the main control unit 90a at the end of the post-measurement process in each analysis.
  • the post-measurement process is lengthened by the time required for the transfer of measurement data, but before the end of the series of analysis, the user may confirm the chromatogram and mass spectrum by displaying them on the display unit 95a at any time. There is an advantage that you can. Thereafter, the above operation is repeated until a series of analysis is completed.
  • a liquid chromatograph mass spectrometer is given as an example of an ion analyzer, but a normal mass spectrometer (a mass spectrometer that directly introduces an analysis sample into the ESI probe 211), an ion mobility analyzer, or the like.
  • Various ion analyzers can be configured in the same manner as described above.
  • the specific contents of the pre-measurement process and the post-measurement process in the above embodiment are examples assuming a liquid chromatograph mass spectrometer, and appropriate operations are executed according to the type of the ion analyzer, the analysis purpose, and the like.

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Abstract

複数の液体試料を連続分析するために用いられる液体試料分析システムにおいて、分析試料が導入される第１イオン源２１１と、標準試料が導入される第２イオン源２１２を備えたイオン分析装置１、２と、標準試料７０a～７０eを択一的に第２イオン源２１２に導入するための流路切替部６１を備えた液体試料導入機構３と、イオン分析装置１、２の各部を測定開始状態に移行させる測定前工程と、分析試料を第１イオン源２１１に導入して分析試料由来のイオンを液体試料導入機構３により第２イオン源２１２に導入される標準試料由来のイオンとともに測定する測定工程と所定の測定終了後処理を行う測定後工程とを含む一連の工程を繰り返し実行するとともに、イオン分析装置１、２における測定後工程と並行して液体試料導入機構３において流路切替部６１を次の分析において用いられる標準試料が導入される流路に切り替える分析制御部９３とを備える。

Description

液体試料分析システム
　本発明は、分析対象の液体試料をイオン化して分析するイオン分析装置と、該イオン分析装置に複数種類の液体試料を択一的に導入することができる液体試料導入機構とを備えた液体試料分析システムに関する。
　液体試料に含まれる成分を分析する装置の１つに液体クロマトグラフ質量分析装置がある。液体クロマトグラフ質量分析装置では、液体クロマトグラフのカラムにおいて時間的に分離された液体試料中の成分が、順次、質量分析装置に導入される。質量分析装置に導入された液体試料中の各成分はイオン源でイオン化された後、質量電荷比に応じて分離される。
　質量分析装置には、液体クロマトグラフから分析対象の液体試料が導入されるイオン源（第１イオン源）に加えて、生成されるイオンの質量電荷比が既知である標準液体試料が導入される別のイオン源（第２イオン源）を備えたものがある。こうした質量分析装置を用いると、分析対象の液体試料由来のイオンとともに標準液体試料由来のイオンを検出して測定データの質量較正を行うことができる。未知の液体試料の分析を行う場合、通常、標準試料も様々な種類のものを複数用意しておく必要がある。また、分析対象の液体試料中の成分を定量的に測定する場合も、互いに異なる既知の濃度に調整した複数種類の標準試料を用意しておく。
　質量分析装置の第２イオン源に複数種類の標準液体試料の一つを択一的に導入するために、例えば特許文献１に記載の液体試料導入機構が用いられる。この機構は、複数のサブポートと該複数のサブポートのうちの１つに切り替え可能に接続されるメインポートを有する流路切替部と、標準液体試料が収容された複数の液体試料容器のそれぞれに一端が接続され他端が複数のサブポートの１つに接続された第１送液流路と、メインポートから質量分析装置の第２イオン源に接続される第２送液流路とを備えている。この液体試料導入機構を用いると、複数の標準液体試料の中から分析対象の液体試料に適したものを択一的に第２イオン源に導入することができる。
　上記液体試料導入機構と液体クロマトグラフ質量分析装置を備えた液体試料分析システムでは、次のような流れで分析が実行される。
　まず、液体クロマトグラフ質量分析装置では、その各部の分析動作を制御する分析制御部が、予め決められた分析の実行条件に基づいて液体クロマトグラフ質量分析装置の各部を測定開始時の状態に移行させる。これと並行して、液体試料導入機構では流路切替部が切り替えられ、所定の標準液体試料が第２送液流路を通じて第２イオン源に導入される。
　液体クロマトグラフ質量分析装置と液体試料導入機構の両方において上記動作が完了すると、前記分析制御部による制御の下で分析対象の液体試料が液体クロマトグラフに導入され、該液体クロマトグラフのカラムで時間的に分離された成分が質量分析装置の第１イオン源に順次導入される。第１イオン源に導入された分析対象の液体試料中の成分と第２イオン源に導入された標準液体試料からそれぞれ生成されたイオンは質量電荷比に応じて分離され、質量電荷比ごとにイオンの強度が測定される。
　測定を完了すると、液体クロマトグラフ質量分析装置では、測定中に取得したデータに対する所定の測定終了後処理（例えば、取得データに分析を識別するためのヘッダーを追加して所定のファイル形式で保存する処理や、クロマトグラムやマススペクトルのピーク検出処理）が行われる。
米国特許第５７０３３６０号明細書
　液体クロマトグラフ質量分析装置のようなイオン分析装置は、近年、食品や薬物、生体試料等幅広い対象物の分析に用いられており、これらの分析では多数の検体が網羅的に分析される。そのため、分析時間を短縮してスループットを向上することが常に求められている。
　ここでは、分析対象の液体試料からイオンを生成して分析する装置の一例として液体クロマトグラフ質量分析装置を挙げたが、その他のイオン分析装置（イオン移動度分析装置等）に液体試料導入機構を組み合わせた構成の液体試料分析システムでも同様に、分析時間を短縮及びスループットの向上が求められている。
　本発明が解決しようとする課題は、分析対象の液体試料をイオン化して分析するイオン分析装置と、該イオン分析装置のイオン源に複数の標準液体試料を択一的に導入する液体試料導入機構とを備えた液体試料分析システムにおいて、分析時間を短縮してスループットを向上させることである。
　例えば、複数の標準液体試料を択一的に導入する液体試料導入機構では、測定前工程において、流路切替部の流路を切り替えて第２イオン源に所定の標準液体試料を導入するが、これらの動作には少なくとも10秒程度を要する。一方、液体クロマトグラフ質量分析装置の測定前工程は通常、これよりも短時間で完了するため、従来の液体試料分析システムではその残り時間は待ち時間になっていた。また、液体クロマトグラフ質量分析装置では測定後工程として上述のような測定終了後処理が行われるが、液体試料導入機構では通常測定後工程として行う動作が少ない（あるいは全くない）ため、従来の液体試料分析システムでは液体試料導入機構において待ち時間が発生していた。
　本発明者は、この点を改善することによって分析時間を短縮してスループットを向上できることを見いだして本発明に想到した。
　即ち、上記課題を解決するために成された本発明は、複数の液体試料の分析を連続して実行するために用いられる液体試料分析システムであって、
　a) 分析対象の液体試料が導入される第１イオン源と、標準液体試料が導入される第２イオン源を備えたイオン分析装置と、
　b) 複数の標準液体試料を択一的に前記第２イオン源に導入するための流路切替部を備えた液体試料導入機構と、
　c) 前記イオン分析装置において、該イオン分析装置の各部を測定開始状態に移行させる測定前工程と、前記分析対象の液体試料を前記第１イオン源に導入して、該分析対象の液体試料由来のイオンを前記液体試料導入機構により前記第２イオン源に導入される標準液体試料由来のイオンとともに測定する測定工程と、所定の測定終了後処理を行う測定後工程とを含む一連の工程を繰り返し実行するとともに、前記所定の測定後工程と並行して、前記液体試料導入機構において前記流路切替部を次の分析において用いられる標準液体試料が導入される流路に切り替える分析制御部と
　を備えることを特徴とする。
　前記イオン分析装置は、例えば液体クロマトグラフ質量分析装置である。
　前記所定の測定終了後処理とは、例えば取得データに分析を識別するためのヘッダーを追加して所定のファイル形式で保存する処理や、クロマトグラフやマススペクトル等の測定データからピークを抽出する処理である。
　イオン分析装置では、分析対象の液体試料の測定以外に、イオン分析装置の各部を測定開始状態に移行させる測定前工程と、所定の測定終了後処理を行う測定後工程が行われるが、一般に測定前工程よりも測定後工程に時間がかかる。また、液体試料導入機構において主に時間を要する動作は標準液体試料を第２イオン源に導入する動作である。本発明に係る液体試料分析システムのイオン分析装置では、イオン分析装置における測定後工程と液体試料導入機構における次の分析の測定前工程（標準液体試料の導入）を並行して行う。即ち、イオン分析装置と液体試料導入機構において時間がかかる動作が並行して行われるため、従来に比べて待ち時間を短縮することができる。
　本発明に係る液体試料分析システムを用いることにより、分析時間を短縮してスループットを向上することができる。
本発明に係る液体試料分析システムの一実施例における液体クロマトグラフ部、質量分離部、及び制御部に関する要部構成図。 本実施例の液体試料分析システムにおける液体試料導入機構及び制御部に関する要部構成図。 本実施例における分析動作の流れを従来と比較して説明する図。 本実施例における分析動作の流れの別の例を説明する図。 本発明に係る液体試料分析システムの変形例の要部構成図。
　本発明に係る液体試料分析システムの一実施例について、以下、図面を参照して説明する。本実施例の液体試料分析システムは、イオン分析装置である液体クロマトグラフ質量分析装置と、該液体クロマトグラフ質量分析装置に複数の標準液体試料を択一的に導入することができる液体試料導入機構を組み合わせた構成を有している。
　液体クロマトグラフ部（ＬＣ部）１は、２種類の異なる移動相が貯留された移動相容器１０a、１０bと、該２種類の移動相を所定の割合で混合するミキサー１１と、混合後の移動相を吸引して一定流量で送給するポンプ１２と、移動相中に所定量の試料液を注入するインジェクタ１３と、試料液に含まれる各種化合物を時間方向に分離するカラム１４と、を備える。インジェクタ１３には、図示しないオートサンプラに収容された複数の分析対象の液体試料が、後述の分析制御部による制御により所定の順番及びタイミングで注入される。
　質量分析部（ＭＳ部）２は、大気圧雰囲気に維持されるイオン化室２１と、図示しない真空ポンプにより排気され高真空に維持される分析室２４とを有し、その間には段階的に真空度を高くした第１中間真空室２２と第２中間真空室２３が配設されている。イオン化室２１と第１中間真空室２２は細径の脱溶媒管２１３を介して連通しており、第１中間真空室２２と第２中間真空室２３は円錐形状のスキマー２２２の頂部に穿設された小径のオリフィスを介して連通している。
　液体クロマトグラフ部１のカラム１４で時間的に分離された分析液体試料中の各種成分は、ＥＳＩプローブ２１１で帯電した微小液滴となってイオン化室２１内に噴霧される。また、後述の液体試料導入機構３から送液される標準液体試料も同様に、ＥＳＩプローブ２１２で帯電した微小液滴となってイオン化室２１に噴霧される。これらの帯電液滴は、イオン化室２１内のガス分子と衝突してさらに微細な液滴に粉砕され、速やかに乾燥して（脱溶媒化されて）イオン化する。これらのイオンはイオン化室２１と第１中間真空室２２の差圧によって脱溶媒管２１３に引き込まれ、イオンガイド２２１、２３１で収束されつつ２つの中間真空室２２、２３を通過して分析室２４内の３次元四重極型のイオントラップ２４１に導入される。
　イオントラップ２４１では、図示しない電源から各電極に印加される高周波電圧により形成される四重極電場によって、イオンが一旦捕捉・蓄積される。イオントラップ２４１の内部に蓄積された各種イオンは、所定のタイミングで一斉に運動エネルギーを付与され、質量分離器としての飛行時間型質量分離器（ＴＯＦ）２４２に向けてイオントラップ２４１から放出される。ＴＯＦ２４２は図示しない直流電源から直流電圧が印加されるリフレクトロン電極２４３を備え、これにより形成される直流電場の作用によってイオンは折り返され、イオン検出器２４４に到達する。一斉にイオントラップ２４１から出射されたイオンのうち、質量電荷比が小さいイオンほど速く飛行し、質量電荷比の大きさに応じた時間差でイオン検出器２４４に到達する。イオン検出器２４４は到達したイオン数に応じた電流を検出信号として出力する。イオン検出器２４４からの出力信号は、後述する制御部９０の記憶部９１に保存される。
　図２に液体試料導入機構（ＣＤＳ）３の要部構成を示す。液体試料導入機構３は、ＴＯＦ－ＭＳのイオン化室２１に、液体クロマトグラフ部１のカラム１４から溶出する液体試料とともに質量較正用の標準液体試料を導入してイオン化する機構であり、それぞれ異なる質量電荷比のイオンを複数生成する成分が溶解した５種類の標準液体試料a～eが用意され、それぞれ液体試料容器７０a～７０eに収容されている。
　イオン化室２１に配設されたＥＳＩプローブ２１２には、窒素ガスボンベ（霧化ガス源）４０につながるネブライザガス流路４１が設けられている。ネブライザガス流路４１には、窒素ガスボンベ４０に近い方から順にバルブ４２、分岐部４３が設けられており、分岐部４３には、送液ガス流路５０が接続されている。送液ガス流路５０には、レギュレータ５１及び分岐部５２が設けられており、分岐部５２にはリリーフバルブ５３につながるリリーフ流路５４が接続されている。
　送液ガス流路５０は５本の送液ガスサブ流路５０a～５０eに分岐している。各送液ガスサブ流路５０a～５０eの端部は、それぞれ標準液体試料が収容された容器（液体試料容器）７０a～７０e内の液面よりも上部の空間に接続されている。また、各送液ガスサブ流路５０a～５０eと並列に、大気開放バルブ５５につながる大気開放流路５６が設けられている。
　また、ＥＳＩプローブ２１２には、標準試料送液流路６０が接続されている。標準試料送液流路６０の他端は６ポジション７方バルブ６１のメインポート６１gに接続されている。６ポジション７方バルブ６１は６つのサブポート６１a～６１fを有しており、これらサブポート６１a～６１fが択一的にメインポート６１gに接続される。サブポート６１a～６１eにはそれぞれ、試料送液サブ流路６０a～６０eの一端が接続されている。試料送液サブ流路６０a～６０eの他端は、液体試料容器７０a～７０e内の液面よりも下方（即ち液中）に接続されている。また、サブポート６１fには大気開放流路６２の一端が接続されている。大気開放流路６２の他端は大気中に開放されており、メインポート６１gがサブポート６１fに接続されると、標準試料送液流路６０が大気開放され、標準液体試料の送液が停止される。その間もＥＳＩプローブ２１２へのネブライザガスの送給は継続される。これにより、イオン化室２１内の圧力や気流の状態が一定に維持され、液体クロマトグラフ部１から導入される分析対象の液体試料のイオン化効率の変動等が抑制される。
　液体試料導入機構３の各部は次のように動作する。
　窒素ガスボンベ４０からネブライザガス流路４１には、例えば3L/minの流量、+500kPaの圧力で窒素ガスが送給される。ここで、LはＥＳＩプローブ２１２からバルブ４２までの流路長である。また、+500kPaという表記は、イオン化室２１内の圧力（101.325kPa）よりも500kPa高い圧力であることを意味する。
　分岐部４３から送液ガス流路５０に流れ込む窒素ガスは、レギュレータ５１により例えば+100kPaに減圧され、各送液ガスサブ流路５０a～５０eを通って液体試料容器７０a～７０eに送られる。即ち、ネブライザガスの圧力と独立に送液ガスの圧力が調整され、液体試料の送液量が適宜に変更される。この送液ガスにより各液体試料容器７０a～７０eの内部が同時に加圧され、液体試料容器７０a～７０eに収容された標準液体試料がそれぞれ試料送液サブ流路６０a～６０eに送出される。なお、レギュレータ５１の異常により送液ガス流路５０内のガス圧が過度に上昇した場合（例えば+150kPa以上になった場合）には、リリーフバルブ５３が開放され窒素ガスが放出される。
　分析対象の液体試料の測定時には、サブポートのうちの１つ（例えば６１a）に送出された標準液体試料（液体試料容器７０aに収容された標準液体試料a）がメインポート６１gを通って標準試料送液流路６０に流れ込み、ＥＳＩプローブ２１２に導入される。６ポジション７方バルブ６１の流路は、各分析で用いられる標準液体試料が導入されるように、後述の分析制御部９３によって順次切り替えられる。
　本実施例において使用する液体試料導入機構３では、ネブライザガスの一部が液体試料容器７０a～７０eに導入され、該ネブライザガスの圧力によって液体試料容器７０a～７０e内の標準液体試料がＥＳＩプローブ２１２に送液されるため、標準液体試料をＥＳＩプローブ２１２に送液するために送液ガスの供給源を設ける必要がなく、低コストで液体試料をイオン化することができるという利点がある。
　液体クロマトグラフ部１、質量分析部２、及び液体試料導入機構３の分析動作は制御部９０により制御される。制御部９０は、記憶部９１のほかに、機能ブロックとして分析条件設定部９２、及び分析制御部９３を備えている。制御部９０の実体は所要のソフトウェアがインストールされたコンピュータであり、入力部９４と表示部９５が接続されている。
　次に、本実施例の液体試料分析システムにおいて複数の分析対象の液体試料を連続分析する際の分析動作を例に説明する。分析対象の各液体試料は液体クロマトグラフ部１のカラム１４で成分分離された後、質量分析部２のＥＳＩプローブ２１１に導入されイオン化し、液体試料導入機構３からＥＳＩプローブ２１２に導入されイオン化した標準液体試料（のイオン）とともにイオン検出器２４４で検出される。以下の説明では、適宜、分析対象の液体試料を分析試料、標準液体試料を標準試料と呼ぶ。
　連続分析の実行に先立ち、使用者は、複数の分析試料のそれぞれについて、液体クロマトグラフ部１における分析条件、質量分析部２における分析条件、及び液体試料導入機構３における分析条件をそれぞれ入力部９４から入力する。
　液体クロマトグラフ部１における分析条件には、例えば移動相の種類、混合比、流量といった測定条件のほか、測定データから作成されるクロマトグラフのピーク検出及びピークリスト作成処理に係る条件も含まれる。
　質量分析部２における分析条件には、例えば、測定種別（スキャン測定、選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）測定、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）測定等）や該測定種別に応じたパラメータ（スキャン測定の場合は質量走査範囲や質量走査速度等、ＳＩＭ測定やＭＲＭ測定では選択質量電荷比等）のほか、測定データの質量較正、測定データから作成されるマススペクトルのピーク検出及びピークリスト作成処理等に係る処理条件も含まれる。
　液体試料導入機構３における分析条件には、例えば使用する標準試料の種類や流量が含まれる。
　ここでは、各分析試料について、液体クロマトグラフ部１において移動相の混合比を変えつつ測定を実行するグラジエント分析を行って分析試料中の成分を分離し、それら成分から生成されたイオンをプロダクトイオンスキャン測定して三次元クロマトグラムデータを取得する場合を例に説明する。
　使用者により上述の分析条件が入力されると、分析条件設定部９２は、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２の分析条件を液体試料ごと（１分析ごと）に設定してメソッドファイルに記述し記憶部９１に保存する。一方、液体試料導入機構３の分析条件については、連続分析における一連の分析条件を設定して該分析条件を記述したメソッドファイルを記憶部９１に保存する。
　分析条件を記述したメソッドファイルを用いること、及び液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２に関して１つの分析ごとに個別にメソッドファイルを作成することは本発明において必須の要件ではない。ただし、液体クロマトグラフ部１や質量分析部２における測定等のパラメータは多数あり、複数の分析試料の分析に関する全てのパラメータを１つにまとめると、その読み込みに時間がかかってしまう場合がある。従って、液体クロマトグラフ部１や質量分析部２における分析条件については、本実施例のように１分析について１つずつメソッドファイルを作成し、各分析の開始時に都度読み込み実行することが好ましい。
　一方、液体試料導入機構３については、基本的にパラメータは標準液体試料の種類に関する情報（即ち６ポジション７方バルブ６１の流路切替に関する情報）のみであり、それ以外のパラメータは固定することが多いため、複数の分析の条件を１つのメソッドファイルに記述しても読み出しに時間がかかる心配がないため、最初の分析開始時に一連の分析全てに係る分析条件を読み込んでおけばよい。
　使用者が分析開始を指示すると、分析制御部９３は、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２における最初の分析試料の分析条件が記載されたメソッドファイルを読み出すとともに、液体試料導入機構３における一連の分析条件が全て記載されたメソッドファイルを読み出す（メソッドファイル読み込み）。
　続いて、分析制御部９３は、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２の各部を測定開始状態に移行させ、これと並行して液体試料導入機構３の流路を切り替えて最初の分析試料の分析において使用する標準試料をＥＳＩプローブ２１２に導入する（測定前工程）。このとき、液体試料導入機構３では、６ポジション７方バルブ６１の操作に約1秒、試料送液サブ流路内の標準試料が６ポジション７方バルブ６１から標準試料送液流路６０を通じてＥＳＩプローブ２１２に到達するまでに約10秒を要する。一方、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２ではこれよりも短時間で測定前工程を完了し、液体試料導入機構３における測定前工程が完了するまで待機する（待ち時間）。なお、本実施例では説明を容易にするために、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２における測定前工程、及び後述の測定後工程に要する時間を同じ長さにしているが、一方が他方よりも長い場合には、該他方は一方の工程が完了するまで待機する。
　液体クロマトグラフ部１、質量分析部２、及び液体試料導入機構３の全てにおいて測定前工程が完了すると、分析試料が液体クロマトグラフ部１のインジェクタ１３に導入され測定が開始される。上述のとおり、インジェクタ１３から導入された分析試料はカラム１４で成分分離され、ＥＳＩプローブ２１１に導入されてイオン化し、液体試料導入機構３のＥＳＩプローブ２１２に導入される標準試料のイオンとともに質量分離されイオン検出器２４４で検出される。イオン検出器２４４からの出力信号は順次、制御部９０に送られ記憶部９１に蓄積される（測定工程）。
　分析試料の測定を終えると、分析制御部９３は記憶部９１に蓄積された測定データを読み出して、時間、質量電荷比、及びイオン強度の３軸からなる三次元クロマトグラムデータを作成して分析を識別するヘッダーを追加する。そして、クロマトグラムのピークを検出してピークリストを作成し、また、マススペクトルを質量較正するとともにマスピークを検出してピークリストを作成する（測定後工程１）。
　上記データ処理と並行して、液体クロマトグラフ部１では、カラム１４の平衡化処理が行われる。即ち、グラジエント分析の終了時点の混合比の移動相が導入されたカラム１４の内部を標準的な混合比の移動相に置換して平衡化する処理が行われる（測定後工程２）。
　本実施例の液体試料導入システムでは、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２に関する上記測定後工程と並行して、液体試料導入機構３において６ポジション７方バルブ６１を操作し、次の分析に使用する標準試料をＥＳＩプローブ２１２に導入するための測定前工程を実行する（図３(a)）。液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２では、最初の分析試料の分析に係る測定後工程を完了した後、続いて次の分析試料の分析に係るメソッドファイルの読み込み、及び測定前工程を続けて実行する。そして、液体クロマトグラフ部１、質量分析部２、及び液体試料導入機構３の全てにおいて測定前工程が完了すると、分析試料がインジェクタ１３に注入され測定が開始される。測定工程を終えると、再び、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２において測定後工程を行い、これと並行して液体試料導入機構３において次の分析に係る測定前工程を行う。以降、全分析試料の分析を完了するまでの間、上述の手順が繰り返し実行される。
　従来の液体試料導入システムでは、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２に関する測定後工程が完了するまでの間、液体試料導入機構３では直前に終了した測定で使用された標準試料をＥＳＩプローブ２１２に導入した状態のまま待機していた。そして、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２に関する測定後工程が完了し、さらに液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２における分析条件を記述したメソッドファイルの読み込みが完了した後に、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２における測定前工程と並行して、液体試料導入機構３の測定前工程を実行（６ポジション７方バルブ６１を操作して次の分析で用いられる標準液体試料をＥＳＩプローブ２１２に導入）していた。即ち、図３(b)に示すように、測定前工程と測定工程をそれぞれ、液体クロマトグラフ部１、質量分析部２、及び液体試料導入機構３で同時に開始し、液体クロマトグラフ部１と質量分析部２に関する測定後工程の実行中、液体試料導入機構３は待機させていた。
　一般に、液体クロマトグラフ質量分析装置では、測定前工程よりも測定後工程に時間がかかるが、上述のとおり、従来はその時間が、液体試料導入機構３の待ち時間になっていた。また、液体試料導入機構３において主に時間を要するのは測定前工程（標準液体試料をＥＳＩプローブ２１２に導入する動作）であるが、従来はその時間の大半が液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２の待ち時間になっていた。これに対し、本実施例では、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２と、液体試料導入機構３において時間がかかる動作を並行して行うため、各部の待ち時間が短縮され、分析時間が短縮しスループットが向上する。
　上記実施例では、液体試料導入機構３における測定後工程を行わない場合を説明したが、例えば、液体クロマトグラフ部１においてカラム１４の平衡化を行ったり、あるいはカラム１４の温度を上昇させつつ測定を行ったあとにカラム１４を所定の温度まで冷却する場合のように、測定後工程に長時間を要する場合（例えば数分かけてカラムを平衡化したり冷却したりする場合）には、液体試料導入機構３において所定時間（例えば液体クロマトグラフ部１におけるカラムの平衡化時間や冷却時間から次の測定前工程に要する時間を差し引いた時間）、６ポジション７方バルブ６１のサブポート６１fをメインポート６１gに接続する測定後工程を行ってから、次の分析の測定前工程を開始するようにしてもよい（図４）。この測定後工程では標準試料の送液が停止されるため、標準液体試料が必要以上に消費されるのを防止することができる。
　上記実施例では、液体クロマトグラフ部１、質量分析部２、及び液体試料導入機構３の分析動作を１つの分析制御部９３により制御する構成としたが、各部（機構）が独立に制御部を有する構成とすることもできる。その一例である変形例の要部構成を図５に示す。
　本変形例では、液体クロマトグラフ部１の各部の分析動作を制御する液体クロマトグラフ制御部１５、質量分析部２の各部の分析動作を制御する質量分析制御部２５、液体試料導入機構３の各部の分析動作を制御する液体試料導入制御部８０が設けられており、各制御部はそれぞれ記憶部１５１、２５１、８０１と分析実行部１５２、２５２、８０２を備えている。液体クロマトグラフ制御部１５、質量分析制御部２５、及び液体試料導入制御部８０は主制御部９０aの分析制御部９３aによる制御の下で動作する。
　使用者による分析条件の入力等は主制御部９０aに接続された入力部９４aを通じて行われ、また分析結果等は表示部９５aの画面に表示される。
　本変形例における分析動作について説明する。なお、上記実施例と同様の動作については適宜説明を省略し、変形例において特徴的な動作を中心に説明する。
　使用者により上記分析条件が入力されると、分析条件設定部９２aは、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２の分析条件を液体試料ごと（１分析ごと）にメソッドファイルに記述し記憶部９１aに保存する。一方、液体試料導入機構３の分析条件については、連続分析における一連の分析条件を記述したメソッドファイルを記述し記憶部９１aに保存する。
　使用者が分析開始を指示すると、分析制御部９３aからの指示に従って、液体クロマトグラフ制御部１５の分析実行部１５２は、記憶部９１aから液体クロマトグラフ部１における最初の分析試料の分析条件が記載されたメソッドファイルを読み出し測定前工程を実行する。質量分析制御部２５の分析実行部２５２も同様の手順で測定前工程を実行する。液体試料導入制御部８０の分析実行部８０２は、複数の分析試料の分析に係る一連の分析条件が記載されたメソッドファイルを記憶部９１aから読み出して液体試料導入制御部８０の記憶部８０１に保存するとともに、最初の分析試料の分析に係る測定前工程を実行する。
　液体クロマトグラフ部１、質量分析部２、及び液体試料導入機構３における測定前工程が完了すると、これら各部で一斉に分析試料の測定が開始され、質量分析部２では測定データが記憶部２５１に蓄積される。また、液体クロマトグラフ部１が吸光度計等の検出器を備えた構成である場合には、液体クロマトグラフ部１でも測定データが１５１に蓄積される。
　液体クロマトグラフ部１、質量分析部２、及び液体試料導入機構３における測定前工程が完了すると、液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２ではそれぞれ測定後工程が行われ、これと並行して液体試料導入機構３では次の分析試料の分析に係る測定前工程が行われる。液体クロマトグラフ部１及び質量分析部２において所定の処理が施された測定データは、それぞれの記憶部１５１、２５１に保存しておき、一連の分析が全て完了した後に主制御部９０aの記憶部９１aに転送してもよく、あるいは各分析における測定後工程の最後に主制御部９０aの記憶部９１aに転送してもよい。後者の場合、測定データの転送に係る時間だけ測定後工程が長くなるものの、一連の分析の終了前に、随時、使用者がクロマトグラムやマススペクトルを表示部９５aに表示させて確認することができるという利点がある。以降は、一連の分析が完了するまで上述の動作が繰り返し行われる。
　上記実施例はいずれも一例であって、本発明の趣旨に沿って適宜に構成や分析動作を変更することができる。
　上記実施例では、イオン分析装置の例として液体クロマトグラフ質量分析装置を挙げたが、通常の質量分析装置（ＥＳＩプローブ２１１に直接、分析試料を導入する質量分析装置）やイオン移動度分析装置等、種々のイオン分析装置についても上記同様に構成することができる。上記実施例における測定前工程や測定後工程の具体的な内容は液体クロマトグラフ質量分析装置を想定した一例であり、イオン分析装置の種類や分析目的等に応じて適宜の動作が実行される。
１…液体クロマトグラフ部
　１０a、１０b…移動相容器
　１１…ミキサー
　１２…ポンプ
　１３…インジェクタ
　１４…カラム
　１５…液体クロマトグラフ制御部
　　１５１…記憶部
　　１５２…分析実行部
２…質量分析部
　２１…イオン化室
　　２１１、２１２…ＥＳＩプローブ
　　２１３…脱溶媒管
　２２…第１中間真空室
　　２２１…イオンガイド
　　２２２…スキマー
　２３…第２中間真空室
　　２３１…イオンガイド
　２４…分析室
　　２４１…イオントラップ
　　２４２…飛行時間型質量分離器（ＴＯＦ）
　　　２４３…リフレクトロン電極
　　　２４４…イオン検出器
　２５…質量分析制御部
　　２５１…記憶部
　　２５２…分析実行部
３…液体試料導入機構
　４０…窒素ガスボンベ
　４１…ネブライザガス流路
　４２…バルブ
　４３…分岐部
　５０…送液ガス流路
　５０a～５０e…送液ガスサブ流路
　５１…レギュレータ
　５２…分岐部
　５３…リリーフバルブ
　５４…リリーフ流路
　５５…大気開放バルブ
　５６…大気開放流路
　６０…標準試料送液流路
　６０a～６０e…試料送液サブ流路
　６１…６ポジション７方バルブ
　６２…大気開放流路
　７０a～７０e…液体試料容器
　８０…液体試料導入制御部
　　８０１…記憶部
　　８０２…分析実行部
９０、９０a…制御部
　９１、９１a…記憶部
　９２、９２a…分析条件設定部
　９３、９３a…分析制御部
　９４、９４a…入力部
　９５、９５a…表示部

Claims (6)

  1. 　複数の液体試料の分析を連続して実行するために用いられる液体試料分析システムであって、
    　a) 分析対象の液体試料が導入される第１イオン源と、標準液体試料が導入される第２イオン源を備えたイオン分析装置と、
    　b) 複数の標準液体試料を択一的に前記第２イオン源に導入するための流路切替部を備えた液体試料導入機構と、
    　c) 前記イオン分析装置において、該イオン分析装置の各部を測定開始状態に移行させる測定前工程と、前記分析対象の液体試料を前記第１イオン源に導入して、該分析対象の液体試料由来のイオンを前記液体試料導入機構により前記第２イオン源に導入される標準液体試料由来のイオンとともに測定する測定工程と、所定の測定終了後処理を行う測定後工程とを含む一連の工程を繰り返し実行するとともに、前記イオン分析装置における前記測定後工程と並行して、前記液体試料導入機構において前記流路切替部を次の分析において用いられる標準液体試料が導入される流路に切り替える分析制御部と
    　を備えることを特徴とする液体試料分析システム。
  2. 　前記分析制御部が、前記液体試料導入機構において、前記測定工程の後、前記次の分析において用いられる標準液体試料を導入する前に前記標準液体試料の導入を停止する測定後工程を実行する
    　ことを特徴とする請求項１に記載の液体試料分析システム。
  3. 　前記流路切替部が１つのメインポートと該１つのメインポートに択一的に接続される複数のサブポートを有し、
    　前記液体試料導入機構が、さらに
    　前記第２イオン源に霧化促進ガスを供給する霧化促進ガス流路と、
    　前記複数の標準液体試料がそれぞれ収容された、密閉容器である複数の液体試料容器と、
    　前記霧化促進ガスの流路の途中に一端が接続され、他端が分岐して前記複数の液体試料容器のそれぞれの内部の液面よりも上方に接続される送液ガス流路と、
    　一端が前記第２イオン源に接続され、他端が前記メインポートに接続される試料送液メイン流路と、
    　一端が前記複数の液体試料容器のそれぞれの内部の液面よりも下方に接続され、他端が前記複数のサブポートに接続される、複数の流路からなる試料送液サブ流路と
    　を備えることを特徴とする請求項１に記載の液体試料分析システム。
  4. 　前記サブポートのうちの１つが大気開放されている
    　ことを特徴とする請求項３に記載の液体試料分析システム。
  5. 　前記液体試料導入機構が、さらに
    　前記送液ガス流路を流れるガスの圧力を、前記第２イオン源に供給される霧化促進ガスの圧力と独立に調整するための送液ガス圧調整部
    　を備えることを特徴とする請求項３に記載の液体試料分析システム。
  6. 　前記イオン分析装置が液体クロマトグラフ質量分析装置である
    　ことを特徴とする請求項１に記載の液体試料分析システム。
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