CN109432053A - 一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法 - Google Patents

一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109432053A
CN109432053A CN201811281924.8A CN201811281924A CN109432053A CN 109432053 A CN109432053 A CN 109432053A CN 201811281924 A CN201811281924 A CN 201811281924A CN 109432053 A CN109432053 A CN 109432053A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mmsn
magnetic mesoporous
nano
solution
mesoporous silicon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811281924.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109432053B (zh
Inventor
李草
万立辉
陈重银
陈辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hubei University
Original Assignee
Hubei University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hubei University filed Critical Hubei University
Priority to CN201811281924.8A priority Critical patent/CN109432053B/zh
Publication of CN109432053A publication Critical patent/CN109432053A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109432053B publication Critical patent/CN109432053B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/183—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an inorganic material or being composed of an inorganic material entrapping the MRI-active nucleus, e.g. silica core doped with a MRI-active nucleus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法，其结构为：有双层结构，内层为载药的磁性介孔硅纳米颗粒，外层为支化聚乙烯亚胺，其中外层的支化聚乙烯亚胺采用柠康酸酐处理；所述磁性介孔硅纳米颗粒具有核壳结构，其中核为四氧化三铁纳米粒子；所述载药的药物为盐酸阿霉素；该系统具有磁响应型，课实现细胞示踪，实时、精确的诊断病情并同步实现药物的靶向递送和控缓释；将酰胺化的PEI通过GSH敏感的双硫键包裹于MMSN表面，从而实现肿瘤微环境的酸响应的“被动靶向”富集；采用pH敏感与GSH敏感的机制实现了逐级响应，实现对癌症的高精确度靶向治疗，实现有效的癌症诊疗一体化。

Description

一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备 方法
技术领域
本发明涉及药物控制释放领域，具体涉及pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法的领域。
技术背景
近年来，超顺磁性四氧化三铁纳米颗粒因其独特的电学和磁学性能，稳定的理化性能，在磁记录材料、高梯度磁分离、微波吸收材料、特种涂料、催化剂载体、医药等领域均已有了广泛的应用。
其中，以超顺磁性四氧化三铁纳米颗粒为核，介孔二氧化硅为壳，制备的磁性介孔硅纳米颗粒越来越受到成像引导治疗的关注，因为该载体具有磁响应特性，可以跟踪药代动力学过程，指导治疗并监测治疗过程和结果，外壳层的介孔赋予了载体极大的比表面积、均一的介孔通道，这有利于客体分子的载入与缓慢释放，同时具有优良的生物相容性，并且较高的表面活性易于进一步修饰，从而实现载体功能化达到肿瘤诊疗的要求。
诊疗一体化纳米平台是指通过对纳米材料进行理性的设计和合成，从而将目前临床上诊断和治疗两个分离的过程/功能集成于一个纳米载体之上。诊疗一体化纳米平台可以实时、精确的诊断病情并同步实现药物的靶向递送和控缓释，而且在治疗过程中能够监控疗效并随时调整给药方案，有利于达到最佳治疗效果，并降低毒副作用。其中，影像介导的可视化治疗由于其可以追踪药物动力学过程和释放、纳米药物的分布和代谢，已经成为肿瘤治疗的研究热点。
癌症是世界上最具破坏性的疾病，化疗是目前治愈癌症最广泛使用的治疗方法之一。但常规的癌症化疗，在高毒性的药物作用于全身造成强烈毒副作用的同时，病灶的药效却随之大幅降低。事实上，强毒副作用与低化疗效果成为了癌症病人的主要死亡原因之一。
磁性介孔硅载体系统在诊疗一体化方面的研究取得了一定进展，同时也存在许多问题：
(1)随着体内循环时间的增加，磁性介孔硅载体系统中的Fe3O4会有部分被氧化为Fe2O3，这会给MRI成像造成一定的影响；
(2)磁性介孔硅载体系统尚处于研发阶段，该体系在分散性、稳定性、生物相容性、生物毒性方面缺乏相应的评估体系，需要建立相关纳米材料与技术标准作为指导；
(3)磁性介孔硅载体系统的研究属于医学，该研究受客观条件和伦理道德的束缚，短时间内无法通过临床试验检测该系统的疗效与安全性，载体系统控释止步于体外试验和动物试验，这些结果不能完全、真实的反应人体试验的情况，所以给评价磁性介孔硅载体系统带来了很多不准确性。
发明内容
本发明提供一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法，其制备纳米级四氧化三铁的粒子，并以此为核制备磁性介孔硅纳米颗粒，采用含巯基的硅烷偶联剂对磁性介孔硅纳米颗粒进行表面修饰，得到巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒；通过与S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐作用，形成双硫键，得到双硫功能化的磁性介孔硅纳米颗粒，并进一步酸酐处理得到的羧基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒；进一步负载药物后，采用支化聚乙烯亚胺包覆，之后再次酸酐化，得到pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统。
该系统具有磁响应型，磁性导向来增加靶向性，并通过磁共振成像(MRI)技术来实现细胞示踪，实时、精确的诊断病情并同步实现药物的靶向递送和控缓释；将酰胺化的PEI通过GSH敏感的双硫键包裹于MMSN表面，从而实现载体系统在肿瘤微环境的酸响应，使得载体系统可以在肿瘤组织部位“被动靶向”富集；采用pH敏感与GSH敏感的机制实现了逐级响应，本身也可以作为造影剂，以实现对癌症的高精确度靶向治疗，实现有效的癌症诊疗一体化。
为了实现上述效果，采用如下的技术方案：
本发明提供了一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统，其具有双层结构，内层为载药的磁性介孔硅纳米颗粒，外层为支化聚乙烯亚胺，其中外层的支化聚乙烯亚胺采用柠康酸酐处理。
其负载的药物没有明确的要求，不做特殊限定，作为优选技术方案，所述载药的药物为盐酸阿霉素(DOX·HCl)。
作为优选技术方案，所述磁性介孔硅纳米颗粒具有核壳结构，其中核为四氧化三铁纳米粒子。
本发明还提供了一种制备pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统的方法，
S1.制备双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-NH2)
巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)在甲醇中分散均匀。然后加入S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐，在室温下反应；将产物离心，并用去离子水和无水乙醇清洗数次，冻干后得到有表面活性剂CTAB的双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(CTAB-MMSN-SS-NH2)。
配置10mg/mL的硝酸铵/乙醇溶液，将CTAB-MMSN-SH分散于之前配置的硝酸铵/乙醇溶液中，升温至50-90℃水浴回流12-96h，产物离心收集后用无水乙醇和去离子水反复洗涤，冻干后得到双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-NH2)。
在本发明中，该出去模板CTAB的步骤适合各步骤中模板CTAB的去除，后面附图中各步骤需出去模板的，均采用该方法进行。
S2.制备羧基功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-COOH)
称取MMSN-SS-NH2，分散在重蒸过的DMSO中，超声分散均匀；然后将三乙胺和丁二酸酐逐滴滴加加入，反应于10-50℃下反应；固体产物离心分离并用甲醇和去离子水清洗数次，冻干后得到羧基功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-COOH)。
S3.制备PEI封堵的磁性介孔硅药物控释系统(X@MMSN-SS-PEI)
称取MMSN-SS-COOH，加入pH＝5.0的PBS缓冲液，超声分散均匀，加入药物X，在常温(25℃)避光条件下，混合液剧烈搅拌；然后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酸亚胺，在避光条件下4℃下冰浴，剧烈搅拌，即活化完成；
在上一步活化完成后，直接在反应烧瓶中加入含有bPEI(支化聚乙烯亚胺)的pH＝7.4的PBS溶液，然后温热至20-40℃，在避光条件下继续搅拌，之后离心收集产物并用去离子水清洗数次，冻干后得到接枝PEI保护的磁性介孔硅药物控释系统(X@MMSN-SS-PEI)。
S4.pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统(X@MMSN-SS-PEI-cit)
称取X@MMSN-SS-PEI，分散在去离子水后，通过加入NaOH溶液将溶液pH调节至7.5-9.5，然后在室温下搅拌，逐滴缓慢滴加柠康酸酐DM，并通过滴加NaOH使溶液pH保持在8-9的范围；
当pH值稳定时，反应在室温下继续过夜，产物离心并用去离子水洗涤数次，冷冻干燥后得到pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统(X@MMSN-SS-PEI-cit)。
作为优选技术方案，所述巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)的制备方法包括：
S01.制备四氧化三铁纳米粒子(OA-Fe3O4)
OA-Fe3O4的制备步骤如下：将FeCl3·6H2O与FeCl2·4H2O依次溶解在80mL去离子水中，在氮气氛围下加热至50-100℃，剧烈搅拌0.1-1.0h；之后逐滴滴加NH3·H2O溶液(25wt％)，剧烈搅拌所得悬浮液，再加入油酸，让该反应继续搅拌2-40min，得到粗产物；
所得粗产物通过磁体分离，得到上层无色溶液与焦油状黑色磁性凝胶沉淀，将磁性凝胶用去离子水与乙醇反复洗涤后，在真空干燥室中干燥，即可获得油酸稳定的四氧化三铁纳米粒子(OA-Fe3O4)。优选粒径5-50nm。
S02.制备磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN)
将OA-Fe3O4分散在氯仿中，然后加入到含有CTAB的去离子水溶液中，剧烈搅拌所得溶液后，在30-80℃下加热5-20min以蒸发混合物中的氯仿，得到水溶液A；然后用去离子水稀释上述水溶液A，在20-60℃下剧烈搅拌；
之后，依次加入NH3·H2O溶液(25wt％)、TEOS和乙酸乙酯，剧烈搅拌该混合物，然后调节转速至50-100r/min，继续在30-50℃下反应，使产物老化；
之后离心收集沉淀，并分别用甲醇和水清洗数次，冻干后就得到有表面活性剂CTAB的磁性介孔二氧化硅纳米颗粒(CTAB-MMSN)。优选粒径为20-300nm。
S03.制备巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)
称取CTAB-MMSN分散于无水甲醇中，加入MPTMS(3-巯基丙基三甲氧基硅烷)后，剧烈搅拌，反应12-48h，离心收集产物并用无水甲醇反复洗涤，冻干后即可得到巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)。
作为优选技术方案，所述S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐制备方法为：
将2，2-二硫二吡啶20.0mmol溶解在20ml无水甲醇和8ml乙酸中，形成溶液a；
再将半胱胺盐酸盐100.0mmol溶解在10ml无水甲醇中，形成溶液b；
将溶液b逐滴滴加至溶液a中，要求在30min内滴完；在室温下搅拌反应48h后，用旋转蒸发仪浓缩旋干，得到黄色油状物，溶解在10ml无水甲醇中，并用200ml乙醚沉淀三次后，真空干燥。
作为优选技术方案，进一步限定了各步骤的具体参数下选择：
步骤S1中，所述巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒与S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐的质量比为800:600-800；作为进一步优选技术方案，所述巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒与S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐的质量比为800:720。
步骤S2中，MMSN-SS-NH2、三乙胺和丁二酸酐的质量比为1:2-4:2-4，作为进一步优选的质量比为：600:1800:1818。
步骤S3中，MMSN-SS-COOH、药物X、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酸亚胺的质量比为：1：0.01-0.5：3-6：2-4；作为进一步用量的选择，比例优选为1:0.25:4.8:2.8。
支化聚乙烯亚胺的用量质量为MMSN-SS-COOH的5-15倍，作为进一步优选技术方案，优选为10倍。
步骤S4中，X@MMSN-SS-PEI与柠檬酸酐的比例为0.2：:2，比例单位为mg：mL。
步骤S01中，FeCl3·6H2O与FeCl2·4H2O的质量比为2:0.5-1.5,；
步骤S02中，OA-Fe3O4、CTAB、TEOS和乙酸乙酯的比例为7.5：0.05-0.2:0.1-1:2-10，比例的单位为mg：g：ml：ml；
S03步骤中，CTAB-MMSN与MPTMS的比例为1:0.2-2，比例单位为g：ml。
作为优选技术方案，所述支化聚乙烯亚胺的重均分子量15000-35000，进一步优选为25000。
本发明还具体提供了一种通过制备pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统的方法得到的pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统。
有益的技术效果：
(1)与有机高分子材料相比，磁性介孔硅载体系统充分利用了磁性材料的特性，具有原料易得、方法迅速简单、合成材料纯度高的优点，适合大规模生产。而且磁性介孔硅纳米颗粒由于具有有序介孔孔道和极大的比表面积，具备磁响应性高、形貌均一、分散性好、可修饰性强、生物相容性优良的特点，是一种优良的诊疗一体化纳米平台。
(2)磁性介孔硅载体系统具有磁响应性，可以通过磁性导向来增加靶向性，并通过磁共振成像(MRI)技术来实现细胞示踪，实时、精确的诊断病情并同步实现药物的靶向递送和控缓释，而且在治疗过程中能够监控疗效并随时调整给药方案，有利于达到最佳治疗效果，并降低毒副作用。
(3)将酰胺化的PEI通过GSH敏感的双硫键包裹于MMSN表面，从而实现载体系统在肿瘤微环境的酸响应，使得载体系统可以在肿瘤组织部位“被动靶向”富集。载体到达肿瘤组织后，在癌细胞外弱酸性环境下，酰胺基团水解，载体表面电荷反转为正，从而促进细胞对载体的摄取。
(4)利用双硫键连接将PEI包裹于MMSN表面，该方法简单易行，反应效率高。双硫键具有GSH敏感性，在细胞内的环境中(高GSH浓度)，容易断裂，在细胞外的环境中(无GSH)双硫键不会发生断裂，进而保证药物不会被提前释放。当载体进入细胞后，在细胞内高GSH浓度环境下双硫键断裂，包裹在载体表面的PEI脱落，从而释放出药物。
(5)这种纳米复合材料采用pH敏感与GSH敏感的机制实现了逐级响应，本身也可以作为造影剂，以实现对癌症的高精确度靶向治疗，实现有效的癌症诊疗一体化。
附图说明
图1为实施例1中四氧化三铁纳米颗粒的透射电镜(TEM)图；
图2为实施例1中除去模板的磁性介孔硅纳米颗粒的透射电镜(TEM)图；
图3为实施例1中除去模板的磁性介孔硅纳米颗粒的磁滞回线图；
图4为实施例1中DOX@MMSN-SS-PEI-cit在GSH 0、1和10mM条件下的体外释药曲线；
图5为实施例1中DOX@MMSN-SS-PEI-cit在pH 7.4、6.8、6.5、6.5、6.0和5.0条件下Zeta电位的变化图；
图6为实施例1中各步骤产物的氮气吸附等温线；
图7为实施例1中各步骤产物的BJH孔径分布图；
图8为实施例1中各步骤产物的TG图；
图9为实施例1中各步骤产物的FT-IR图。
具体实施方法
以下实施例对本发明作更详细的描述。这些实施例仅仅是对本发明其中一种实施方式的描述，并不对本发明的范围有任何限制。
实施例1
1.制备四氧化三铁纳米粒子(OA-Fe3O4)
OA-Fe3O4的制备步骤如下：将13.12g FeCl3·6H2O与6.65g FeCl2·4H2O依次溶解在80mL去离子水中，在氮气氛围下加热至80℃，剧烈搅拌0.5h。之后逐滴滴加45mL NH3·H2O溶液(25wt％)，剧烈搅拌所得悬浮液5min，再加入2mL油酸，让该反应继续搅拌25min。所得粗产物通过磁体分离，得到上层无色溶液与焦油状黑色磁性凝胶沉淀。将磁性凝胶用去离子水与乙醇反复洗涤后，在真空干燥室中干燥，即可获得油酸稳定的四氧化三铁纳米粒子(OA-Fe3O4)。
2.制备磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN)
将7.5mg OA-Fe3O4分散在0.5mL氯仿中，然后加入到含有0.1g CTAB的5mL去离子水溶液中。剧烈搅拌所得溶液后，在60℃下加热10min以蒸发混合物中的氯仿。然后用100mL去离子水稀释上述水溶液，在40℃下剧烈搅拌2h。之后，依次加入3mL NH3·H2O溶液(25wt％)，0.5mL TEOS和5mL的乙酸乙酯。剧烈搅拌该混合物30s，然后调节转速至80r/min，继续在40℃反应3h，使产物老化。之后离心收集沉淀，并分别用甲醇和水清洗数次，冻干后就得到有表面活性剂CTAB的磁性介孔二氧化硅纳米颗粒(CTAB-MMSN)。
3.S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐
S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐的合成：将4.41g 2，2-二硫二吡啶溶解在20mL无水甲醇与8mL乙酸的混合溶液中，配置成溶液a，再将1.14g(100.0mmol)的半胱胺盐酸盐溶解在10mL无水甲醇中，配置成溶液b，将溶液b逐滴滴加至溶液a中。在室温下搅拌反应48h后，用旋转蒸发仪浓缩旋干，得到黄色油状物，溶解在10mL无水甲醇中，并用500mL乙醚沉淀三次，每次沉淀4～8h，之后抽滤，50℃真空干燥，即可得到S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐。
4.制备巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)
称取1.0g CTAB-MMSN分散于120ml无水甲醇中，加入1.0mL MPTMS(3-巯基丙基三甲氧基硅烷)后，于30℃下剧烈搅拌，反应24h，离心收集产物并用无水甲醇反复洗涤，冻干后即可得到巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)。
5.制备双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-NH2)
称取800mg CTAB-MMSN-SH，在120mL甲醇中分散均匀。然后加入720mg S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐，在室温下反应24h。将产物离心，并用去离子水和无水乙醇清洗数次，冻干后得到有表面活性剂CTAB的双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(CTAB-MMSN-SS-NH2)。
配置10mg/mL的硝酸铵/乙醇溶液，将800mg CTAB-MMSN-SH分散于160ml之前配置的硝酸铵/乙醇溶液中，升温至80℃水浴回流48h，产物离心收集后用无水乙醇和去离子水反复洗涤，冻干后得到双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-NH2)。
6.制备羧基功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-COOH)
称取600mg MMSN-SS-NH2，分散在90mL重蒸过的DMSO中，超声分散均匀。然后将1.80g三乙胺和1.818g丁二酸酐逐滴滴加加入，反应于35℃搅拌下进行48h。固体产物离心分离并用甲醇和去离子水清洗数次，冻干后得到羧基功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-COOH)。
7.制备PEI封堵的磁性介孔硅药物控释系统(DOX@MMSN-SS-PEI)
称取200mg MMSN-SS-COOH，加入30mL pH＝5.0的PBS缓冲液，超声分散均匀，加入50mg盐酸阿霉素(DOX·HCl)，在常温(25℃)避光条件下，混合液剧烈搅拌24h。然后，加入0.96g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与0.56g N-羟基琥珀酸亚胺，在避光条件下4℃冰浴，剧烈搅拌24h。在上一步活化完成后，直接在反应烧瓶中加入含有2gbPEI25k(支化聚乙烯亚胺，Mw≈25k)的pH＝7.4的PBS溶液，然后温热至30℃，在避光条件下继续搅拌48h，之后离心收集产物并用去离子水清洗数次，冻干后得到接枝PEI保护的磁性介孔硅药物控释系统(DOX@MMSN-SS-PEI)。
8.pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统(DOX@MMSN-SS-PEI-cit)
称取200mg DOX@MMSN-SS-PEI，分散在50mL去离子水后，通过加入1M NaOH溶液将溶液pH调节至8.5，然后在室温下搅拌0.5h。逐滴缓慢滴加2.0mL的柠康酸酐DM，并通过滴加1M NaOH使溶液pH保持在8-9的范围。当pH值稳定时，反应在室温下继续过夜。产物离心并用去离子水洗涤数次，冷冻干燥后得到pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统(DOX@MMSN-SS-PEI-cit)。
从附图的表征可以发现很多的技术特征：
图1和2可以看出Fe3O4纳米粒子为尺寸均匀的球体，其平均粒径约为15nm，MMSN纳米粒子具有明显的核壳结构与介孔结构，是尺寸均匀的球形颗粒，平均粒径约为150nm。
图3可以看出，在300K温度下，Fe3O4NPs和MMSN NPs在磁感强度升至3.0T时，显示了一个完整的滞后循环，且其饱和磁化值没有矫顽力和剩磁，这表明Fe3O4NPs和MMSN NPs均具有超顺磁性。
实施例2
1.制备四氧化三铁纳米粒子(OA-Fe3O4)
OA-Fe3O4的制备步骤如下：将13.67g FeCl3·6H2O与7.32g FeCl2·4H2O依次溶解在90mL去离子水中，在氮气氛围下加热至80℃，剧烈搅拌0.5h。之后逐滴滴加50mL NH3·H2O溶液(25wt％)，剧烈搅拌所得悬浮液5min，再加入2mL油酸，让该反应继续搅拌25min。所得粗产物通过磁体分离，得到上层无色溶液与焦油状黑色磁性凝胶沉淀。将磁性凝胶用去离子水与乙醇反复洗涤后，在真空干燥室中干燥，即可获得油酸稳定的四氧化三铁纳米粒子(OA-Fe3O4)。
2.制备磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN)
将7.5mg OA-Fe3O4分散在0.5mL氯仿中，然后加入到含有0.12g CTAB的5mL去离子水溶液中。剧烈搅拌所得溶液后，在60℃下加热10min以蒸发混合物中的氯仿。然后用100mL去离子水稀释上述水溶液，在40℃下剧烈搅拌2h。之后，依次加入3mL NH3·H2O溶液(25wt％)，0.6mL TEOS和8mL的乙酸乙酯。剧烈搅拌该混合物30s，然后调节转速至80r/min，继续在40℃反应3h，使产物老化。之后离心收集沉淀，并分别用甲醇和水清洗数次，冻干后就得到有表面活性剂CTAB的磁性介孔二氧化硅纳米颗粒(CTAB-MMSN)。
3.S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐
S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐的合成：将4.41g 2，2-二硫二吡啶溶解在20mL无水甲醇与8mL乙酸的混合溶液中，配置成溶液a，再将1.14g(100.0mmol)的半胱胺盐酸盐溶解在10mL无水甲醇中，配置成溶液b，将溶液b逐滴滴加至溶液a中。在室温下搅拌反应48h后，用旋转蒸发仪浓缩旋干，得到黄色油状物，溶解在10mL无水甲醇中，并用500mL乙醚沉淀三次，每次沉淀4～8h，之后抽滤，50℃真空干燥，即可得到S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐。
4.制备巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)
称取1.0g CTAB-MMSN分散于120ml无水甲醇中，加入1.2mL MPTMS(3-巯基丙基三甲氧基硅烷)后，于30℃下剧烈搅拌，反应24h，离心收集产物并用无水甲醇反复洗涤，冻干后即可得到巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)。
5.制备双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-NH2)
称取800mg CTAB-MMSN-SH，在120mL甲醇中分散均匀。然后加入800mg S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐，在室温下反应24h。将产物离心，并用去离子水和无水乙醇清洗数次，冻干后得到有表面活性剂CTAB的双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(CTAB-MMSN-SS-NH2)。
配置10mg/mL的硝酸铵/乙醇溶液，将800mg CTAB-MMSN-SH分散于160ml之前配置的硝酸铵/乙醇溶液中，升温至80℃水浴回流48h，产物离心收集后用无水乙醇和去离子水反复洗涤，冻干后得到双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-NH2)。
6.制备羧基功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-COOH)
称取600mg MMSN-SS-NH2，分散在90mL重蒸过的DMSO中，超声分散均匀。然后将1.80g三乙胺和1.818g丁二酸酐逐滴滴加加入，反应于35℃搅拌下进行48h。固体产物离心分离并用甲醇和去离子水清洗数次，冻干后得到羧基功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-COOH)。
7.制备PEI封堵的磁性介孔硅药物控释系统(DOX@MMSN-SS-PEI)
称取200mg MMSN-SS-COOH，加入30mL pH＝5.0的PBS缓冲液，超声分散均匀，加入50mg盐酸阿霉素(DOX·HCl)，在常温(25℃)避光条件下，混合液剧烈搅拌24h。然后，加入0.96g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与0.56g N-羟基琥珀酸亚胺，在避光条件下4℃冰浴，剧烈搅拌24h。在上一步活化完成后，直接在反应烧瓶中加入含有2gbPEI25k(支化聚乙烯亚胺，Mw≈25k)的pH＝7.4的PBS溶液，然后温热至30℃，在避光条件下继续搅拌48h，之后离心收集产物并用去离子水清洗数次，冻干后得到接枝PEI保护的磁性介孔硅药物控释系统(DOX@MMSN-SS-PEI)。
8.pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统(DOX@MMSN-SS-PEI-cit)
称取200mg DOX@MMSN-SS-PEI，分散在50mL去离子水后，通过加入1M NaOH溶液将溶液pH调节至8.5，然后在室温下搅拌0.5h。逐滴缓慢滴加2.0mL的柠康酸酐DM，并通过滴加1M NaOH使溶液pH保持在8-9的范围。当pH值稳定时，反应在室温下继续过夜。产物离心并用去离子水洗涤数次，冷冻干燥后得到pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统(DOX@MMSN-SS-PEI-cit)。

Claims (10)

1.一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统，其特征在于：具有双层结构，内层为载药的磁性介孔硅纳米颗粒，外层为支化聚乙烯亚胺，其中外层的支化聚乙烯亚胺采用柠康酸酐处理。
2.根据权利要求1所述的pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统，其特征在于：所述载药的药物为盐酸阿霉素(DOX·HCl)。
3.根据权利要求1所述的pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统，其特征在于：所述磁性介孔硅纳米颗粒具有核壳结构，其中核为四氧化三铁纳米粒子。
4.制备权利要求1-3中任一项pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统的方法，其特征在于：
S1.制备双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-NH2)
巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)在甲醇中分散均匀；然后加入S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐，在室温下反应；将产物离心，并用去离子水和无水乙醇清洗数次，冻干后得到有表面活性剂CTAB的双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(CTAB-MMSN-SS-NH2)；
配置10mg/mL的硝酸铵/乙醇溶液，将CTAB-MMSN-SH分散于之前配置的硝酸铵/乙醇溶液中，升温至50-90℃水浴回流12-96h，产物离心收集后用无水乙醇和去离子水反复洗涤，冻干后得到双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-NH2)；
S2.制备羧基功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-COOH)
称取MMSN-SS-NH2，分散在重蒸过的DMSO中，超声分散均匀；然后将三乙胺和丁二酸酐逐滴滴加加入，反应于10-50℃下反应；固体产物离心分离并用甲醇和去离子水清洗数次，冻干后得到羧基功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-COOH)；
S3.制备PEI封堵的磁性介孔硅药物控释系统(X@MMSN-SS-PEI)
称取MMSN-SS-COOH，加入pH＝5.0的PBS缓冲液，超声分散均匀，加入药物X，在常温(25℃)避光条件下，混合液剧烈搅拌；然后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酸亚胺，在避光条件下4℃下冰浴，剧烈搅拌，即活化完成；
在上一步活化完成后，直接在反应烧瓶中加入含有bPEI(支化聚乙烯亚胺)的pH＝7.4的PBS溶液，然后温热至20-40℃，在避光条件下继续搅拌，之后离心收集产物并用去离子水清洗数次，冻干后得到接枝PEI保护的磁性介孔硅药物控释系统(X@MMSN-SS-PEI)。
S4.pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统(X@MMSN-SS-PEI-cit)
称取X@MMSN-SS-PEI，分散在去离子水后，通过加入NaOH溶液将溶液pH调节至7.5-9.5，然后在室温下搅拌，逐滴缓慢滴加柠康酸酐DM，并通过滴加NaOH使溶液pH保持在8-9的范围；
当pH值稳定时，反应在室温下继续过夜，产物离心并用去离子水洗涤数次，冷冻干燥后得到pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统(X@MMSN-SS-PEI-cit)。
5.根据权利要求4所述的制备pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统的方法，其特征在于：所述巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)的制备方法包括：
S01.制备四氧化三铁纳米粒子(OA-Fe3O4)
OA-Fe3O4的制备步骤如下：将FeCl3·6H2O与FeCl2·4H2O依次溶解在80mL去离子水中，在氮气氛围下加热至50-100℃，剧烈搅拌0.1-1.0h；之后逐滴滴加NH3·H2O溶液(25wt％)，剧烈搅拌所得悬浮液，再加入油酸，让该反应继续搅拌2-40min，得到粗产物；
所得粗产物通过磁体分离，得到上层无色溶液与焦油状黑色磁性凝胶沉淀，将磁性凝胶用去离子水与乙醇反复洗涤后，在真空干燥室中干燥，即可获得油酸稳定的四氧化三铁纳米粒子(OA-Fe3O4)；
S02.制备磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN)
将OA-Fe3O4分散在氯仿中，然后加入到含有CTAB的去离子水溶液中，剧烈搅拌所得溶液后，在30-80℃下加热5-20min以蒸发混合物中的氯仿，得到水溶液A；然后用去离子水稀释上述水溶液A，在20-60℃下剧烈搅拌；
之后，依次加入NH3·H2O溶液(25wt％)、TEOS和乙酸乙酯，剧烈搅拌该混合物，然后调节转速至50-100r/min，继续在30-50℃下反应，使产物老化；
之后离心收集沉淀，并分别用甲醇和水清洗数次，冻干后就得到有表面活性剂CTAB的磁性介孔二氧化硅纳米颗粒(CTAB-MMSN)；
S03.制备巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)
称取CTAB-MMSN分散于无水甲醇中，加入MPTMS(3-巯基丙基三甲氧基硅烷)后，剧烈搅拌，反应12-48h，离心收集产物并用无水甲醇反复洗涤，冻干后即可得到巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)。
6.根据权利要求4所述的制备pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统的方法，其特征在于：所述S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐制备方法为：
将2，2-二硫二吡啶20.0mmol溶解在20ml无水甲醇和8ml乙酸中，形成溶液a；
再将半胱胺盐酸盐100.0mmol溶解在10ml无水甲醇中，形成溶液b；
将溶液b逐滴滴加至溶液a中，要求在30min内滴完；在室温下搅拌反应48h后，用旋转蒸发仪浓缩旋干，得到黄色油状物，溶解在10ml无水甲醇中，并用200ml乙醚沉淀三次后，真空干燥。
7.根据权利要求4所述的制备pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统的方法，其特征在于：
步骤S1中，所述巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒与S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐的质量比为800:600-800；
步骤S2中，MMSN-SS-NH2、三乙胺和丁二酸酐的质量比为1:2-4:2-4；
步骤S3中，MMSN-SS-COOH、药物X、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酸亚胺的质量比为：1：0.01-0.5：3-6：2-4；支化聚乙烯亚胺的用量质量为MMSN-SS-COOH的5-15倍；
步骤S4中，X@MMSN-SS-PEI与柠檬酸酐的比例为0.2：:2，比例单位为mg：mL。
8.根据权利要求5所述的制备pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统的方法，其特征在于：
步骤S01中，FeCl3·6H2O与FeCl2·4H2O的质量比为2:0.5-1.5,；
步骤S02中，OA-Fe3O4、CTAB、TEOS和乙酸乙酯的比例为7.5：0.05-0.2:0.1-1:2-10，比例的单位为mg：g：ml：ml；
S03步骤中，CTAB-MMSN与MPTMS的比例为1:0.2-2，比例单位为g：ml。
9.根据权利要求5所述的制备pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统的方法，其特征在于：所述支化聚乙烯亚胺的重均分子量15000-35000。
10.权利要求4-9任一所述的制备pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统的方法得到的pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统。
CN201811281924.8A 2018-10-31 2018-10-31 一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法 Active CN109432053B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811281924.8A CN109432053B (zh) 2018-10-31 2018-10-31 一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811281924.8A CN109432053B (zh) 2018-10-31 2018-10-31 一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109432053A true CN109432053A (zh) 2019-03-08
CN109432053B CN109432053B (zh) 2020-12-29

Family

ID=65549897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811281924.8A Active CN109432053B (zh) 2018-10-31 2018-10-31 一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109432053B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110104626A (zh) * 2019-06-04 2019-08-09 新乡医学院 一种pH响应降解无定型纳米磷酸亚铁的制备及应用
CN110384683A (zh) * 2019-08-12 2019-10-29 湖北大学 一种具备电荷翻转能力的中空二氧化锰药物载体系统
CN112625254A (zh) * 2019-09-24 2021-04-09 复旦大学 表面可修饰的pH响应型空心共价有机框架纳米球及合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104013965A (zh) * 2014-05-06 2014-09-03 重庆大学 一种兼具细胞特异靶向性、还原响应性及三重抗癌治疗功效的介孔硅纳米药物载体的制备方法
CN104445438A (zh) * 2014-12-20 2015-03-25 张仁超 一种超顺磁四氧化三铁复合磁性介孔材料的制备方法
CN105106176A (zh) * 2015-09-21 2015-12-02 武汉大学 一种可降解有机硅纳米胶囊药物载体及其制备方法和应用
CN105963717A (zh) * 2016-05-31 2016-09-28 电子科技大学 用于肿瘤诊疗一体化的复合纳米药物及其制备方法
CN106492221A (zh) * 2016-11-21 2017-03-15 吉林大学 一种还原响应性纳米氧化石墨烯包覆载药介孔二氧化硅纳米粒子及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104013965A (zh) * 2014-05-06 2014-09-03 重庆大学 一种兼具细胞特异靶向性、还原响应性及三重抗癌治疗功效的介孔硅纳米药物载体的制备方法
CN104445438A (zh) * 2014-12-20 2015-03-25 张仁超 一种超顺磁四氧化三铁复合磁性介孔材料的制备方法
CN105106176A (zh) * 2015-09-21 2015-12-02 武汉大学 一种可降解有机硅纳米胶囊药物载体及其制备方法和应用
CN105963717A (zh) * 2016-05-31 2016-09-28 电子科技大学 用于肿瘤诊疗一体化的复合纳米药物及其制备方法
CN106492221A (zh) * 2016-11-21 2017-03-15 吉林大学 一种还原响应性纳米氧化石墨烯包覆载药介孔二氧化硅纳米粒子及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TINGTING LIU: "Magnetic mesoporous silica nanoparticles co-delivering doxorubicin and VEGF siRNA for cervical cancer targeting therapy and MR imaging", 《NANOMEDICINE: NANOTECHNOLOGY,BIOLOGY,AND MEDICINE》 *
XIN DU ET AL: "Label-free dendrimer-like silica nanohybrids for traceable and controlled gene delivery", 《BIOMATERIALS》 *
李莉等: "《分析化学实验》", 30 April 2016, 哈尔滨工业大学出版社 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110104626A (zh) * 2019-06-04 2019-08-09 新乡医学院 一种pH响应降解无定型纳米磷酸亚铁的制备及应用
CN110384683A (zh) * 2019-08-12 2019-10-29 湖北大学 一种具备电荷翻转能力的中空二氧化锰药物载体系统
CN110384683B (zh) * 2019-08-12 2021-07-06 湖北大学 一种具备电荷翻转能力的中空二氧化锰药物载体系统
CN112625254A (zh) * 2019-09-24 2021-04-09 复旦大学 表面可修饰的pH响应型空心共价有机框架纳米球及合成方法
CN112625254B (zh) * 2019-09-24 2022-03-18 复旦大学 表面可修饰的pH响应型空心共价有机框架纳米球及合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109432053B (zh) 2020-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jędrzak et al. Dendrimer based theranostic nanostructures for combined chemo-and photothermal therapy of liver cancer cells in vitro
Xie et al. Iron oxide nanoparticle platform for biomedical applications
US9623126B2 (en) Magnetic nanoparticles
Deng et al. Preparation and characterization of hollow Fe3O4/SiO2@ PEG–PLA nanoparticles for drug delivery
Pon-On et al. Investigation of magnetic silica with thermoresponsive chitosan coating for drug controlled release and magnetic hyperthermia application
CN109432053A (zh) 一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法
CN104758955B (zh) 一种拥有多重刺激药物释放以及mri造影能力的超分子胶囊的制备方法
TWI389702B (zh) Magnetic nanocomposites for inhibiting / treating tumors and methods for their preparation
CN105832699B (zh) 一种Fe3O4@SiO2蛋黄-蛋壳结构中空复合微球的制备方法及应用
CN101671554B (zh) 一种硅壳荧光磁性纳米粒及制备方法和应用
JPH01500196A (ja) 臨床用途に使用される生物分解性超常磁性物質
CN103143043B (zh) 一种Fe3O4/Au复合纳米颗粒的制备方法
Lin et al. Magnetic nanoparticles applied in targeted therapy and magnetic resonance imaging: crucial preparation parameters, indispensable pre-treatments, updated research advancements and future perspectives
CN102614532B (zh) 一种多功能肿瘤成像剂、制备方法及应用
CN110251480A (zh) 一种核壳结构的丝素蛋白/二氧化锰复合微球药物载体及制备方法
Zhao et al. Multifunctional superparamagnetic Fe3O4@ SiO2 core/shell nanoparticles: design and application for cell imaging
CN108853055A (zh) 一种多功能核壳结构Fe3O4@TiO2@ZIF-8纳米粒子载药体系及其制备方法
US20120294806A1 (en) Drug carrier with thermal sensitivity, manufacturing method thereof, and use thereof
CN109701039A (zh) 一种肝癌双重靶向磁性纳米颗粒的制备方法
Liang et al. Synthesis of NaYF4: Yb, Er upconversion nanoparticle-based optomagnetic multifunctional composite for drug delivery system
KR20190006223A (ko) 자기장 감응형 나노 복합체 및 그 제조 방법
CN111529721B (zh) 一种自聚型纳米诊疗系统及其制备方法和应用
CN105903030B (zh) 一种酯化胆酸/Fe3O4磁性纳米复合体及其制备方法和应用
Fard et al. Synthesis, characterization and cellular cytotoxicity evaluation of a new magnetic nanoparticle carrier co-functionalized with amine and folic acid
KR20190034168A (ko) 자기장 감응형 나노 복합체 및 그 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant