KR20190034168A - 자기장 감응형 나노 복합체 및 그 제조 방법 - Google Patents

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KR20190034168A
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이재영
박인규
카르티케이엔 구루
이황재
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광주과학기술원
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Abstract

자기장 감응형 나노 복합체 및 그 제조 방법에 대하여 개시한다.
본 발명에 따른 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체는 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자; 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자 내부에 분산된 자성 나노입자; 및 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자 내부에 담지된 약물;을 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

자기장 감응형 나노 복합체 및 그 제조 방법{MAGNETIC FIELD SENSITIVE NANO COMPLEX AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}
본 발명은 자기장 감응형 나노 복합체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 항암 치료용 자기장 감응형 나노 복합체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
항암의 진단 및 치료에는 다양한 방법이 연구되고 있다. 약물을 이용한 치료는 보편적으로 사용되고 있으며, 약물의 선택적인 전달, 부작용, 효율 등의 문제를 개선하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 약물 치료의 효과를 높이기 위해 효과적인 약물 전달체를 이용하여 치료가 필요한 부위에 효과적으로 약물을 전달시킬 수 있어야 한다. 또한, 전달된 약물의 효능을 높이기 위해서는 자극 감응형 방출 시스템이 필요하다. 특히, 외부 자극에 따라 약물을 방출시키는 시스템은 치료 경과에 따른 유연하고 능동적인 치료를 가능하게 하는 장점이 있다. 게다가, 암 세포의 치료 경과를 확인할 수 있는 이미징 기술 또한 암 치료의 효능을 증진시키는 역할을 할 수 있다.
한편, 금 나노입자, 그래핀 산화물 등과 같은 높은 흡광도를 갖는 물질 물질을 활용하여 외부에서 빛을 인가하고 인가된 빛에 감응하여 담지된 약물을 방출시키는 시스템이 사용되고 있다.
그러나, 상기 금 나노입자 또는 그래핀 산화물과 같은 물질은 검증이 되지 않은 물질로서, 임상에 직접 사용하기에는 부적합할 수 있으며, 이러한 물질 자체로는 이미징이 불가능하여 추가적인 개질 단계가 필요하고, 이미징용 화합물을 추가해야 하는 번거로움이 있다. 특히, 약물 방출을 유도하기 위해 사용되는 빛은 투과도가 가장 높은 근적외선의 경우에도 수 밀리미터(mm) 정도 밖에 투과하지 못하기 때문에 피부 표면에 발생한 암 치료에만 적용할 수 있는 단점이 있다.
또한, 약물을 담지하는 방식이 물리적 흡착이 주를 이루기 때문에 자발적인 확산에 의한 약물 방출로 이의 조절이 가능하지 않아 약물 치료의 한계가 있다.
본 발명에 관련된 배경기술로는 대한민국 등록특허공보 제10-1351331호(2014.01.07. 등록)가 있으며, 상기 문헌에는 표적지향적 약물전달을 위한 자성나노입자 및 이를 이용한 약물전달체의 제조방법이 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 항암 치료용 자기장 감응형 나노 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 항암 치료용 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 하나의 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체는 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자; 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자 내부에 분산된 자성 나노입자; 및 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자 내부에 담지된 약물;을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자는 폴리-L-락트산(poly(L-lactic acid)PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 및 폴리락트산-글리콜산 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA) 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자는 유리전이 온도(Tg)가 50℃ 이하일 수 있다.
상기 자기장 감응형 나노 복합체는 상기 고분자 입자 100중량부에 대하여, 상기 자성 나노입자 1~80중량부를 포함할 수 있다.
상기 자성 나노입자의 평균 직경이 1~50nm일 수 있다.
상기 자성 나노입자는 초상자성(super paramagnetic) 산화철계 나노입자를 포함할 수 있다.
상기 약물은 진단용 약물, 치료용 약물 및 반응 시약용 약물 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자는 평균 직경이 900nm 이하일 수 있다.
상기 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법은 (a) 유기 용매, 자성 나노입자 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 혼합하는 단계; (b) 상기 (a) 단계의 결과물에 약물이 분산된 증류수를 첨가 및 교반하여 제1에멀젼(emulsion)을 형성하는 단계; (c) 상기 제1에멀젼(emulsion)에 유화제가 용해된 증류수를 첨가 및 교반하여 제2에멀젼(emulsion)을 형성하는 단계; 및 (d) 상기 제2에멀젼을 건조하여 자기장 감응형 나노 복합체를 제조하는 단계;를 포함하고, 상기 자기장 감응형 나노 복합체는 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자, 상기 고분자 입자 내부에 분산된 자성 나노입자, 상기 고분자 입자 내부에 담지된 약물을 포함하며, 상기 자기장 감응형 나노 복합체에 교류 자기장을 인가하여 상기 자성 나노입자가 열을 발생하고, 상기 열에 의해 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자가 분해되면서 상기 약물이 방출되는 것을 특징으로 한다.
상기 (a) 단계에서, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 100중량부에 대하여, 상기 자성 나노입자 1~80중량부를 혼합할 수 있다.
상기 (b) 단계 및 상기 (c) 단계 각각은 초음파를 이용하여 교반이 수행될 수 있다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 폴리-L-락트산(poly(L-lactic acid)PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 및 폴리락트산-글리콜산 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA) 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 유리전이 온도(Tg)가 50℃ 이하일 수 있다.
상기 자성 나노입자의 평균 직경이 1~50nm일 수 있다.
상기 자성 나노입자는 초상자성(super paramagnetic) 산화철계 나노입자를 포함할 수 있다.
상기 약물은 진단용 약물, 치료용 약물 및 반응 시약용 약물 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 항암 치료용 시스템은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 자기장 감응형 나노 복합체를 포함하고, 상기 자기장 감응형 나노 복합체에 교류 자기장을 인가하여 상기 자성 나노입자가 열을 발생하고, 상기 열에 의해 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자가 상 변화 또는 분해되면서 상기 약물이 방출되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체는 자성 나노입자 및 상기 자성 나노입자의 발열 반응에 의한 온도 상승에 감응하는 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자를 약물 전달체로 사용함으로써, 외부 교류 자기장을 인가하여 선택적인 발열 및 약물 전달을 동시에 유도할 수 있다. 특히, 상기 자성 나노입자와 생분해성 폴리에스테르계 고분자가 생체 내에서 분해가 되는 점에서 인체에 무해하며, 본 발명의 자기장 감응형 나노 복합체는 효율적인 암 치료 물질로 적용될 수 있다.
외부 교류 자기장을 인가함에 따라, 상기 자성 나노입자는 발열하여 암 세포 치료에 1차적으로 사용되며, 발생하는 열에 의해 유리전이 온도 이상에서 상기 고분자가 상 전이됨으로써 약물 방출이 가능하고, 2차적인 화학적 암치료가 가능하다.
또한, 본 발명의 자성 나노입자는 MR 이미징도 동시에 가능하기 때문에, 체내 깊은 곳까지 침투할 수 있어, 본 발명의 자기장 감응형 나노 복합체는 암 치료에 효과적이다.
도 1은 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체가 인가된 교류 자기장에 의해, 고열 암 치료 과정 및 담지된 약물이 방출되는 과정을 나타낸 개략도이다.
도 2는 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법을 나타낸 개략도이다.
도 3은 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체의 사진(a, b) 및 동적 레이져 산란 (dynamic laser scattering, DLS) 분석을 통한 산화철 나노입자 및 자기장 감응형 나노 복합체의 직경을 분석한 그래프(c)이다.
도 4는 푸리에 변환 적외분광 분석(Fourier Transformation Infrared Spectroscopy)을 이용하여, 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체에 포함된 성분의 피크(peaks)를 측정한 그래프(a) 및 진동형 시료 자력계(Vibrating Sample Magnetometer, VSM) 측정을 통한, 자기장 감응형 나노 복합체의 초상자성 특성을 나타낸 그래프(b)이다.
도 5는 시차주사열량측정법(Differential Scanning Calorimetry, DSC)을 이용하여, 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체의 상 전이를 보여주는 그래프(a) 및 외부 교류 자기장을 통한 산화철 나노입자의 온도 상승 변화를 나타낸 그래프(b)이다.
도 6은 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체가 온도 상승에 따라 약물 방출이 유도되는 그래프(a) 및 약물이 방출된 이후의 자기장 감응형 나노 복합체의 모습을 나타낸 TEM 이미지 사진(b, c)이다.
도 7은 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체에 주기적으로 교류 자기장을 인가할 때마다, 자기장 감응형 나노 복합체의 온도가 상승하고, 약물이 가속 방출되는 것을 보여주는 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체의 생리학적 환경에서의 세포 독성을 나타내는 그래프(a) 및 교류 자기장(alternating magnetic field, AMF) 인가에 따른 암 세포 사멸 역가를 나타낸 그래프(b)이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성요소를 지칭한다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 자기장 감응형 나노 복합체 및 그 제조 방법에 관하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
도 1은 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체가 인가된 교류 자기장에 의해, 고열 암 치료 과정 및 담지된 약물이 방출되는 과정을 나타낸 개략도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체(100)는 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자(10), 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자(10) 내부에 분산된 자성 나노입자(20), 및 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자(10) 내부에 담지된 약물(30)을 포함한다.
도 1에 도시한 바와 같이, 상기 자기장 감응형 나노 복합체(100)에 교류 자기장을 인가하여 상기 자성 나노입자(20)가 열을 발생하고, 상기 열에 의해 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자(10)가 상 변화 또는 분해되면서 상기 약물(30)이 방출되는 것을 특징으로 한다.
생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자(10)
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 열 감응성 고분자로서, 온도 상승에 따라 유리전이 온도(Tg)에 의한 구조 및 물성의 변화를 동반하는 열 감응성을 나타낼 수 있다. 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 유리전이 온도(Tg)가 50℃ 이하인 것이 바람직하고, 35~45℃인 것이 보다 바람직하다. 외부에서 교류 자기장을 인가함으로써, 이 온도 범위에서 상기 고분자의 상 전이가 발생하고, 상기 고분자 입자가 분해됨으로써 내부에 담지된 약물이 방출하게 된다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자는 예를 들어, 폴리-L-락트산(poly(L-lactic acid)PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 및 폴리락트산-글리콜산 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA) 중 1종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자로서 상기 PLGA를 사용할 수 있다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자는 후술할 자성 나노입자 및 약물이 내부에 분산된 구조로서, 구형의 입자 형태로 형성될 수 있다.
본 발명의 자기장 감응형 나노 복합체가 나노 사이즈인 것을 고려하여, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자는 평균 직경이 900nm 이하인 것이 바람직하고, 100~300nm인 것이 보다 바람직하다. 상기 고분자 입자의 평균 직경이 900nm를 초과하는 경우, 암 세포가 상기 입자를 포식(endocytosis)하기 어려워 상대적으로 암 치료 효과가 낮아질 수 있으며, 입자의 분산이 어려워 균질하고 재현성있는 결과를 얻기 어려움이 발생할 수 있다. 또한, 자기장 감응형 나노 복합체의 평균 직경이 커지게 되면 생체 내에서 체류시간 감소하여 복합체의 약리적 효과가 감소하는 문제가 발생할 수 있다.
자성 나노입자(20)
상기 자성 나노입자(20)는 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자(10) 내부에 분산되어 있으며, 외부에서 인가되는 교류 자기장에 의해 열을 발생시킨다.
즉, 상기 자성 나노입자(20)는 교류 자기장 하에서 열을 발생시키는 특성이 있어, 고열의 암 치료용에 이용될 수 있다. 또한, 상기 자성 나노입자(20)는 MR(magnetic resonance) 조영제로서 민감도가 뛰어나고 독성이 없으며 생체 안에서 빠르게 배출되는 특징이 있다.
상기 자성 나노입자(20)는 초상자성(super paramagnetic) 산화철계 나노입자를 포함하는 것이 바람직하며, 예를 들어, Fe3O4, CoFe2O4, NiFe2O4, CuFe2O4, ZnFe2O4, MgFe3O4 및 MnFe3O4 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
일반적으로 상자성은 외부에서 자기장을 가하여도 거의 자성을 띠지 않는 반면, 상기 초상자성(super paramagnetic)은 큰 자기 모멘트를 가지기 때문에 외부에서 자기장을 가할 경우, 강자성과 같은 강한 자성을 띠게 된다.
상기 자성 나노입자(20)의 평균 직경이 1~50nm인 것이 바람직하며, 이 범위를 만족함으로써, 우수한 초상자성을 나타낸다. 즉, 상기 초상자성(super paramagnetic) 산화철계 나노입자는 나노 미터(nm) 크기를 만족할 때, 우수한 초상자성을 나타내며, 상기 고분자 입자(10) 내에서 응집 현상 없이 우수한 분산성을 나타낼 수 있다.
상기 자기장 감응형 나노 복합체(100)는 상기 고분자 입자(10) 100중량부에 대하여, 상기 자성 나노입자(20) 1~80중량부를 포함할 수 있다. 상기 자성 나노입자(20)의 함량이 1중량부 미만인 경우, 상기 자기장 감응형 나노 복합체(100) 내에서 발열 현상이 충분하지 못하기 때문에 고열 치료가 어려울 수 있다. 반대로, 80중량부를 초과하는 경우, 상기 자성 나노입자(20)의 함량이 과도하게 많아지면서 상기 자기장 감응형 나노 복합체(100)의 밀도가 증가할 수 있으며, 상기 자성 나노입자(20)의 갑작스러운 발열에 의해 약물 방출의 조절이 어려울 수 있다.
또한, 상기 자성 나노입자(20)의 표면을 올레인 산(oleic acid)과 같은 소수성의 물질로 코팅할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
약물(30)
상기 약물(30)은 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자(10) 내부에 담지된 약물로서, 진단용 약물, 치료용 약물 및 반응 시약용 약물 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 약물(30)은 메트포민(Metformin)을 포함하는 바이구아나이드(Biguanides)계 화합물, 클로로프로아마이드(Chlorpropamide), 글리벤클라마이드(Glibenclamide, Glyburide), 글리클라자이드(Gliclazide), 글리메피라이드(Glimepiride), 글리피자이드(Glipizide), 글리퀴돈(Gliquidone), 톨라자마이드(Tolazamide), 톨부타마이드(Tolbutamide)를 포함하는 설포닐우레아(Sulfonylureas)계 화합물, 아카보스(Acarbose), 미글리톨(Miglitol), 보글리보스(Voglibose)를 포함하는 α-글리코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitors), 나테글리나이드(Nateglinide), 레파글리나이드(Repaglinide), 미티글리나이드(Mitiglinide)를 포함하는 메글리티나이드(Meglitinides)계 화합물, 아로글립틴(Alogliptin), 사자글립틴(Saxagliptin), 시타글립틴(Sitagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin)을 포함하는 디펩티딜 펩티다제-4 억제제(Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), 인슐린 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 약물(30)은 에피루비신, 도세탁셀, 젬시타빈, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 택솔, 프로카르바진, 시클로포스파미드, 디악티노마이신, 디우노루비신, 에토포시드, 탁목시펜, 독소루비신, 미토마이신, 블레오마이신, 플리코마이신, 트랜스플라티눔, 빈블라스틴 등의 항암제를 포함할 수 있다.
이처럼, 상기 자기장 감응형 나노 복합체(100)에 대략 15~25 동안 주기적으로 교류 자기장을 인가할 수 있으며, 인가 시 온도 변화가 클수록 약물 방출량이 증가하게 된다. 이는 도 7의 결과로부터 확인할 수 있다.
상기 교류 자기장 인가는 다음과 같이 수행될 수 있다.
예를 들어, 교류 자기장 유도 장치와 코일이 연결되어 있으며, 교류 자기장 유도 장치 내에 위치한 출력 조절 단자를 조절하여 자기장을 발생시키면 상기 교류 자기장 유도 장치를 통해 상기 코일 주변에 교류 자기장이 형성되고, 상기 교류 자기장이 인체 부위에 인가된다.
상기 교류 자기장은 대략 10kHz~200MHz 주파수의 교류 전압을 발생시켜 인가될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
도 2는 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법을 나타낸 모식도이다.
도 2를 참조하면, 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법은 (a) 유기 용매, 자성 나노입자 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 혼합하는 단계, (b) 상기 (a) 단계의 결과물에 약물이 분산된 증류수를 첨가 및 교반하여 제1에멀젼(emulsion)을 형성하는 단계, (c) 상기 제1에멀젼(emulsion)에 유화제가 용해된 증류수를 첨가 및 교반하여 제2에멀젼(emulsion)을 형성하는 단계, 및 (d) 상기 제2에멀젼을 건조하여 자기장 감응형 나노 복합체를 제조하는 단계를 포함한다.
상기 자기장 감응형 나노 복합체는 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자, 상기 고분자 입자 내부에 분산된 자성 나노입자, 상기 고분자 입자 내부에 담지된 약물을 포함하며, 상기 자기장 감응형 나노 복합체에 교류 자기장을 인가하여 상기 자성 나노입자가 열을 발생하고, 상기 열에 의해 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자가 상 변화 또는 분해되면서 상기 약물이 방출되는 것을 특징으로 한다.
(a) 유기 용매, 자성 나노입자 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 혼합하는 단계
도 2에 도시한 바와 같이, 유기 용매, 자성 나노입자 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 혼합한다. 상기 유기 용매는 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자에 대한 용매성과 증발을 통한 제거가 용이한 휘발성 용매라면 제한 없이 사용될 수 있다. 상기 유기 용매는 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 용해시키는 용해제 역할 뿐만 아니라 분산제로도 작용한다.
상기 유기 용매는 예를 들어, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이드, 클로로포름, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤 및 아세토나이트릴 중 1종 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 클로로포름이 사용될 수 있다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 100중량부에 대하여, 상기 자성 나노입자 1~80중량부를 혼합할 수 있으며, 전술한 바와 같다.
상기 자성 나노입자 및 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자에 대한 사항은 전술한 바와 같다.
(b) 상기 (a) 단계의 결과물에 약물이 분산된 증류수를 첨가 및 교반하여 제1에멀젼(emulsion)을 형성하는 단계
이어서, 상기 (a) 단계의 결과물에 약물이 분산된 증류수를 첨가하여 교반할 수 있으며, 상기 교반은 초음파를 이용하여 대략 10분~10시간 동안 수행될 수 있다.
상기 초음파의 출력은 대략 20~2000W일 수 있으며, 상기 초음파의 주파수는 대략 10~200kHz일 수 있다. 이 범위를 만족하는 초음파를 이용한 교반은 매체에 의한 오염이 없으며, 상기 초음파를 이용하여 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 분쇄하기 때문에 제2에멀젼 형성 시 고분자의 균일한 입자 크기를 형성할 수 있다. 또한, 상기 분쇄된 고분자와 자성 나노입자, 유기 용매와 증류수를 초음파를 이용하여 교반하기 때문에 균일한 분포가 형성된 제1에멀젼을 형성할 수 있다.
상기 제1에멀젼은 상기 유기 용매와 증류수, 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자(10), 상기 자성 나노입자(20), 약물(30)이 골고루 분산된 에멀젼으로서, 상기 제1에멀젼은 시간이 지나더라도 분산된 상태가 거의 변동되지 않는 안정성을 가지게 된다.
상기 약물은 진단용 약물, 치료용 약물 및 반응 시약용 약물 중 1종 이상을 포함할 수 있으며, 전술한 바와 같다.
(c) 상기 제1에멀젼(emulsion)에 유화제가 용해된 증류수를 첨가 및 교반하여 제2에멀젼(emulsion)을 형성하는 단계
이어서, 상기 제1에멀젼으로부터 제2에멀젼을 형성한다.
상기 제1에멀젼에 분산된 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자(10), 상기 자성 나노입자(20), 상기 약물(30)을 안정적으로 복합체화하기 위해서, 상기 제1에멀젼에 유화제를 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 유화제는 상기 증류수에 분산되는 친수성 유화제로서, 트윈, 트리톤, 브리즈, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올 중 1종 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐알코올(PVA)를 포함할 수 있다.
상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 100중량부에 대하여, 상기 유화제 10~30중량부를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
전술한 바와 같이, 상기 초음파의 출력은 대략 20~2000W일 수 있으며, 상기 초음파의 주파수는 대략 10~200kHz일 수 있다. 상기 유화제와 함께, 고분자와 자성 나노입자, 유기 용매와 증류수를 초음파를 이용하여 교반하기 때문에 균일한 분포가 형성된 제2에멀젼을 형성할 수 있다. 상기 제2에멀젼은 시간이 지나더라도 분산된 상태가 거의 변동되지 않는 안정성을 가지게 된다.
상기 제2에멀젼이 형성되는 과정에서 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자가 입자화 되고, 상기 고분자 입자(10) 내부에 약물(30)이 담지된 형태로 형성될 수 있다.
따라서, 상기 초음파를 이용한 교반 및 상기 유화제에 의해, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자(10) 내부에 상기 자성 나노입자(20)가 균일하게 분산되고, 약물(30)이 안정적으로 담지되는 효과가 있다.
(d) 상기 제2에멀젼을 건조하여 자기장 감응형 나노 복합체를 제조하는 단계
이어서, 상기 제2에멀젼에 포함된 상기 유기 용매를 제거하여 자기장 감응형 나노 복합체(100)를 제조한다.
상기 자기장 감응형 나노 복합체(100) 내에는 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자(10)가 포함되어 있으므로, 상기 고분자 입자(10)의 유리전이 온도보다 낮은 온도에서 건조하는 것이 바람직하다. 즉, -20℃ 이하의 온도에서 대략 5~36시간 동안 동결건조를 수행하는 것이 바람직하다.
이처럼, 본 발명에 따른 항암 치료용 시스템은 상기 자기장 감응형 나노 복합체를 포함하고, 상기 자기장 감응형 나노 복합체에 교류 자기장을 인가하여 상기 자성 나노입자가 열을 발생하고, 상기 열에 의해 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자가 분해되면서 상기 약물이 방출되는 것을 특징으로 한다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 에멀젼 합성법을 이용하여 상기 자성 나노입자와 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자로부터 자기장 감응형 나노 복합체를 제조할 수 있으며, 내부에 약물이 안정적으로 담지되도록 하여 암 세포 이미징 및 고열 치료, 약물 치료를 동시에 수행할 수 있다. 아울러, 체내 깊은 곳에 위치한 암 세포에도 약물 전달이 가능하고, 고열 치료가 가능한 장점이 있다.
즉, 체내 투과도가 높은 교류 자기장을 상기 자기장 감응형 나노 복합체에 인가하여 열을 발생시켜 고열 치료가 가능하고, 상기 열이 발생함에 따라 온도 상승으로 인한 생분해성 폴리에스테르계 고분자의 상 전이에 의해 내부에 담지된 약물이 방출되는 원리이다.
따라서, 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체는 MR 이미징과 동시에 교류 자기장을 활용한 고열 치료 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자의 상 전이를 통한 조절능이 우수한 약물 방출을 유도하여 효과적인 항암 치료에 사용될 수 있다.
이와 같이 자기장 감응형 나노 복합체에 대하여 그 구체적인 실시예를 살펴보면 다음과 같다.
1. 자기장 감응형 나노 복합체의 제조
산화철 나노입자의 제조예
4.3g의 FeCl2·4H2O와 11.6g의 FeCl3·6H2O를 350ml의 증류수에 넣은 후 질소 가스 환경에서 80℃ 온도로 가열하여 섞어준다. 그 후 20ml의 NH4OH를 빠르게 넣어주고 5분간 섞은 후에 1ml의 oleic acid를 넣고 25분간 추가로 섞어준다. 반응이 종료되면 검은 침전이 생기는데 이를 증류수, 에탄올, 아세톤을 사용하여 남아있는 oleic acid를 제거한 후, 오븐에서 건조시켜 oleic acid가 코팅된 산화철 나노입자(IO-MNPs)를 준비하였다.
실시예
준비된 산화철 나노입자(IO-MNPs) 3.3중량부를 20ml의 methylene chloride 용매에 녹인 후 100중량부의 PLGA를 첨가한다. 1중량부의 doxorubicin(DOX)를 4ml의 증류수에 녹인 후, 이를 앞의 용액과 섞어주고 30분간 200kHz의 주파수에서 소니케이션(sonication)을 하여 water/oil 에멀젼을 형성한다.
이어서, 2% PVA 용액 120ml를 추가로 넣고 5분간의 200kHz의 주파수에서 소니케이션을 더하여 water/oil/water 에멀전을 형성하고 24시간동안 저어주면서 methylene chloride 용매를 증발시켜 IO/PLGA/DOX 복합체를 제조한다.
도 3은 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체의 사진(a, b) 및 동적 레이져 산란 (dynamic laser scattering, DLS) 분석을 통한 산화철 나노입자 및 자기장 감응형 나노 복합체의 직경을 분석한 그래프(c)이다.
도 3을 참조하면, 자기장 감응형 나노 복합체의 직경과 형상을 확인할 수 있으며, (c)의 그래프로부터 대략 150~200nm의 직경을 갖는 것을 확인할 수 있다.
도 4는 푸리에 변환 적외분광 분석(Fourier Transformation Infrared Spectroscopy)을 이용하여, 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체에 포함된 성분의 피크(peaks)를 측정한 그래프(a) 및 진동형 시료 자력계(Vibrating Sample Magnetometer, VSM) 측정을 통한, 자기장 감응형 나노 복합체의 초상자성 특성을 나타낸 그래프(b)이다.
도 4(a)를 참조하면, PLGA와 산화철의 고유한 피크가 측정되었으며, 이를 통해 자기장 감응형 나노 복합체에 PLGA와 산화철 나노입자, DOX가 포함된 것을 확인할 수 있다. (b)를 참조하면, 자기장 감응형 나노 복합체가 초상자성 특성을 나타내고 그 정도가 20emu/g임을 확인할 수 있다.
도 5는 시차주사열량측정법(Differential Scanning Calorimetry, DSC)을 이용하여, 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체의 상 전이를 보여주는 그래프(a) 및 외부 교류 자기장을 통한 산화철 나노입자의 온도 상승 변화를 나타낸 그래프(b)이다.
도 5(a)를 참조하면, 42℃ 부근에서 PLGA이 유리 전이가 나타남을 보여주며, 이로부터 복합체의 약물 방출 조절이 가능함을 예측할 수 있다. 또한, (b)를 참조하면, 교류 자기장 하에서 산화철 나노입자의 온도가 상승하는 것을 확인할 수 있으며, 이에 의한 약물 방출 조절이 가능함을 예측할 수 있다.
도 6은 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체가 온도 상승에 따라 약물 방출이 유도되는 그래프(a) 및 약물이 방출된 이후의 자기장 감응형 나노 복합체의 모습을 나타낸 TEM 이미지 사진(b, c)이다.
도 6(a)를 참조하면, 자기장 감응형 나노 복합체에서 약물 방출은 pH에는 큰 영향을 받지 않으면서 온도 상승에 의해 약물 방출이 유도되는 것을 알 수 있다. 이는 일반적인 인체 온도인 37℃에서보다 45℃일 때, doxorubicin이 더 많이 방출된 결과로부터 알 수 있다. 상기 (b), (c)의 TEM 이미지 사진을 통하여, PLGA/IO/PLGA 복합체가 분해된 모양으로 변한 것으로 보아 PLGA의 유리전이 온도 이상인 45℃에서 PLGA가 상 변이를 이루어 담지된 약물이 방출되었음을 확인할 수 있다.
도 7은 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체에 주기적으로 교류 자기장을 인가할 때마다, 자기장 감응형 나노 복합체의 온도가 상승하고, 약물이 가속 방출되는 것을 보여주는 그래프이다. 도 7은 IO/PLGA/DOX 복합체가 포함된 시료에 교류 자기장을 주기적으로 가해주면서 온도 변화와 그에 따라 방출되는 doxorubicin 약물의 양을 보여준다.
도 8은 본 발명에 따른 자기장 감응형 나노 복합체의 생리학적 환경에서의 세포 독성을 나타내는 그래프(a) 및 교류 자기장(alternating magnetic field, AMF) 인가에 따른 암 세포 사멸 역가를 나타낸 그래프(b)이다.
(a)를 참조하면, DOX만 단독으로 사용할 경우(Free DOX)에 비특이적 세포독성이 높아 암 세포 외에 다른 세포에도 독성이 나타날 수 있어 약물의 부작용이 발생할 수 있다. 반면, IO/PLGA 복합체에 약물을 담지한 경우(PLGA/IO/DOX), 세포 생존율(cell viability)이 60% 이상으로 월등히 높아 약물을 운반하는 과정 및 교류 자기장의 자극이 없는 상태에서는 약물의 독성이 주변 세포에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다.
또한, IO/PLGA 복합체에 약물을 담지함으로써, 고열 치료 및 약물 치료를 병행하여 가장 높은 효율의 암 세포 치료 결과를 보여준다.
(b)를 참조하면, IO/PLGA 복합체에 약물을 담지한 경우(PLGA/IO/DOX)에 교류 자기장을 인가한 경우에 월등히 우수한 암 세포 치료 효과를 보여주며, 상기 PLGA/IO/DOX 복합체는 약물만을 담지한 복합체 또는 약물이 담지 되지 않은 IO/PLGA 복합체 각각의 약물치료와 고열치료에 비하여 복합치료의 효능이 우수함을 보여준다. 또한, (b)에서 PLGA/IO/DOX 복합체에 교류 자기장(AMF) 인가 시, 암 세포의 생존율(cell viability)이 30% 이하로 가장 낮은 것으로 보아, 우수한 암 세포 치료 효과를 확인할 수 있다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명하였으나, 본 발명은 상기 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 제조될 수 있으며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
10 : 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자
20 : 자성 나노입자
30 : 약물
100 : 자기장 감응형 나노 복합체

Claims (17)

  1. 자기장 감응형 나노 복합체로서,
    생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자;
    상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자 내부에 분산된 자성 나노입자; 및
    상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자 내부에 담지된 약물;을 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자는 폴리-L-락트산(poly(L-lactic acid)PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 및 폴리락트산-글리콜산 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA) 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자는 유리전이 온도(Tg)가 50℃ 이하인 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 자기장 감응형 나노 복합체는 상기 고분자 입자 100중량부에 대하여, 상기 자성 나노입자 1~80중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 자성 나노입자의 평균 직경이 1~50nm인 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 자성 나노입자는 초상자성(super paramagnetic) 산화철계 나노입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 진단용 약물, 치료용 약물 및 반응 시약용 약물 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자는 평균 직경이 900nm 이하인 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체.
  9. (a) 유기 용매, 자성 나노입자 및 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 혼합하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계의 결과물에 약물이 분산된 증류수를 첨가 및 교반하여 제1에멀젼(emulsion)을 형성하는 단계;
    (c) 상기 제1에멀젼(emulsion)에 유화제가 용해된 증류수를 첨가 및 교반하여 제2에멀젼(emulsion)을 형성하는 단계; 및
    (d) 상기 제2에멀젼을 건조하여 자기장 감응형 나노 복합체를 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서, 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 100중량부에 대하여, 상기 자성 나노입자 1~80중량부를 혼합하는 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 (b) 단계 및 상기 (c) 단계 각각은 초음파를 이용하여 교반이 수행되는 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 폴리-L-락트산(poly(L-lactic acid)PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 및 폴리락트산-글리콜산 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA) 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 유리전이 온도(Tg)가 50℃ 이하인 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 자성 나노입자의 평균 직경이 1~50nm인 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법.
  15. 제9항에 있어서,
    상기 자성 나노입자는 초상자성(super paramagnetic) 산화철계 나노입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법.
  16. 제9항에 있어서,
    상기 약물은 진단용 약물, 치료용 약물 및 반응 시약용 약물 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장 감응형 나노 복합체의 제조 방법.

  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 자기장 감응형 나노 복합체를 포함하고,
    상기 자기장 감응형 나노 복합체에 교류 자기장을 인가하여 상기 자성 나노입자가 열을 발생하고, 상기 열에 의해 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자 입자가 상 변화 또는 분해되면서 상기 약물이 방출되는 것을 특징으로 하는 항암 치료용 시스템.
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