CN109431828B - 局部用增亮组合物及其使用方法 - Google Patents

局部用增亮组合物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109431828B
CN109431828B CN201811371618.3A CN201811371618A CN109431828B CN 109431828 B CN109431828 B CN 109431828B CN 201811371618 A CN201811371618 A CN 201811371618A CN 109431828 B CN109431828 B CN 109431828B
Authority
CN
China
Prior art keywords
skin
composition
salt
acid
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811371618.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109431828A (zh
Inventor
A·N·沙哈
U·三沙那姆
S·殷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Avon Products Inc
Original Assignee
Avon Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Avon Products Inc filed Critical Avon Products Inc
Publication of CN109431828A publication Critical patent/CN109431828A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109431828B publication Critical patent/CN109431828B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/673—Vitamin B group
    • A61K8/675—Vitamin B3 or vitamin B3 active, e.g. nicotinamide, nicotinic acid, nicotinyl aldehyde
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/49—Solubiliser, Solubilising system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/59—Mixtures
    • A61K2800/592—Mixtures of compounds complementing their respective functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/59—Mixtures
    • A61K2800/596—Mixtures of surface active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明的实施方案一般性涉及在化妆品可接受的载体中的增亮剂、烟酰胺和3,3’‑硫代二丙酸的组合物、其制品及其使用方法。本文所述的组合物和方法有效地增亮需要增亮的皮肤区域，例如、但不限于具有完全暗色肤色、色素沉着性皮肤变色、雀斑、老人斑、肝色斑、日晒损伤、晒黑、色素沉着性粉刺斑点、瘢痕、色素沉着性胎记、色素沉着过度、炎症后色素沉着过度、损伤后色素沉着过度、黑斑病、黄褐斑、烧伤后瘢痕、指甲染色、皮肤黄化、眼下部暗圈等的受试者。所述组合物还可以包括另外的成分，因此，用于染色的化妆品、增湿剂、清洁剂、调色剂等。

Description

局部用增亮组合物及其使用方法
本申请是母案为中国发明专利申请201480010766.6的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请要求2013年3月12日提交的美国临时专利申请序列号US61/777,081的优先权。将上述举出的申请的全部内容完整地引入本文参考。
技术领域
本发明一般性涉及化妆品和皮肤病学组合物和减少皮肤的色素沉着的方法。本发明的组合物包含硫代二丙酸或其衍生物与烟酰胺或其衍生物的组合。该组合物可以局部地施用于皮肤以减少所施用区域的色素沉着。
背景技术
几种皮肤病与皮肤黑色素的过度产生或不希望有的产生相关，包括老人斑、雀斑和肝色斑。黑色素的合成发生在皮肤的黑素细胞中并且是牵涉几种生化途经的复杂过程。一些皮肤增亮剂或脱色剂(例如氢醌和曲酸)作为酪氨酸酶抑制剂起作用，所述酪氨酸酶是在称作黑素小体的细胞器内具有其催化活性结构域的酶。酪氨酸酶将酚类(包括酪氨酸)转化成邻位-醌类，随后这些醌类被转化成黑素小体内的黑色素。其它皮肤增亮剂(例如丝氨酸-蛋白酶抑制剂)通过破坏黑素小体从黑素细胞转移至其中沉积黑色素的角蛋白细胞起作用。
尽管皮肤增亮剂(例如氢醌和曲酸)在化妆品和皮肤病学产品中具有一些应用，但是对有效地减少皮肤色素沉着的产品仍然存在持续的需求。因此，本发明的目的在于提供用于减少人皮肤色素沉着的组合物和方法，包括，例如治疗色素沉着过度、不希望有的色素沉着、老人斑、肝色斑、雀斑等。提出上述讨论仅在于提供对所涉及领域的问题性质的更好理解，而不应被视为以任何方式作为对现有技术的认可，也不应将本文引述的任何参考文献视为认可这样的参考文献构成针对本申请的“现有技术”。
发明内容
根据上述目的和其它目的,本发明提供用于减少人皮肤的色素沉着的组合物和方法。所述组合物和方法可以治疗色素沉着过度病症，包括与UV损害和年龄带来的衰老相关的那些，包括、但不限于处理、改善、缩小老人斑、肝色斑、雀斑等或预防它们。所述组合物和方法还用于减少其它不希望有的色素沉着，包括皮肤总体增亮。
在本发明的一个方面，提供用于减少皮肤的色素沉着的组合物，其包含有效量的用于抑制酪氨酸酶的3,3’-硫代二丙酸(TDPA)或其酯类或盐与有效量的用于抑制黑素小体转移的烟酰胺或其盐或衍生物的组合。这些组合物的特征可以在于有效量的硫代二丙酸(TDPA)或其酯类或盐和烟酰胺或其盐或衍生物提供的黑色素减少高于有效量的单独的任一成分(即不存在有效量的另一成分的情况下)获得的黑色素减少至少25％或至少50％。在一些实施方案中，所述组合物的特征可以在于有效量的硫代二丙酸(TDPA)或其酯类或盐和烟酰胺或其盐或衍生物提供至少近似累加(加和，additive)的黑色素合成减少，即得到的黑色素减少总计约为单独的各成分获得的减少的总和。在其它实施方案中，提供包含硫代二丙酸(TDPA)及其酯类与烟酰胺或其盐或衍生物的组合的组合物，其提供高于加和的黑色素合成减少，即得到的黑色素减少高于单独的各成分获得的减少的总和。
在本发明的一些实施方式中，有效量的硫代二丙酸(TDPA)或其酯类或盐可以占所述组合物总重的约0.001％－约10％重量，典型地约0.01％－约5％重量或约0.1％－约2.5％重量或约0.5％－约1.5％重量。在其它实施方式中，有效量的烟酰胺或其衍生物可以占组合物总重的约0.0001％重量－约5％重量，典型地约0.001％－约5％重量或约0.01％－约2.5％重量。有效量的硫代二丙酸(TDPA)或其酯类或盐与有效量的烟酰胺或其衍生物的重量比可以在约100:1－约1:100，但典型地在约50:1－约1:50，更典型地约25:1－约1:25或约15:1－约1:15；约10:1－约1:10；约5:1－约1:5；约3:1-约1:3；约2:1-约1:2；和约1:1。在一个实施方案中，硫代二丙酸(TDPA)或其酯类或盐与有效量的烟酰胺或其衍生物的重量比约为10:1。
本发明的组合物典型地包括化妆品或皮肤病学可接受的载体，其可以是例如浆液、霜剂、洗剂、凝胶或棒的形式，且可以包含乳剂(例如油包水型、水包油型、硅氧烷包水型、水包硅氧烷型、硅氧烷包多元醇型、多元醇包硅氧烷型乳剂等)或可以包含水性或乙醇载体、硅氧烷(例如环甲硅油、二甲硅油等)、烃(例如凡士林油、异十二烷等)、酯油(肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯等。所述载体还可以包含乳化剂、胶凝剂、结构化剂、流变调节剂(例如增稠剂)、成膜剂等。本发明的组合物可以任选地包括另外的皮肤有益剂，例如软化剂(二甲硅油、酯油或烃油)、保湿剂(例如多元醇类，包括丙二醇、甘油等)、抗氧化剂(例如BHT、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、β-胡萝卜素等)、维生素(例如生育酚、醋酸生育酚等)、α-羟酸(例如乙醇酸)、β-羟酸(例如水杨酸)、维生素A类(例如维甲酸、全反式维甲酸、视黄醛、视黄醇和视黄酯类，例如乙酸酯类或棕榈酸酯类)、其它抗衰老成分(例如胶原蛋白刺激剂)和另外的脱色剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以包括单独或组合形式的如下成分的任意种：nilopala；patanga；chandana；ushira；manjshta；kumkuma；laksa；padmakesara；padmaka；yashtimadhu；ajakshira；ksheera；nyagrodhapada；和/或lodhra。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以包括单独或组合形式的如下成分的任意种：乙烯基二甲硅油/甲基硅倍半硅氧烷(silsesquioxane)交联聚合物；硅氧烷交联聚合物，例如辛基聚甲基硅氧烷(caprylyl methicone)(和)PEG-12二甲硅油/PPG-20交联聚合物；MQ/T丙基树脂。
本公开文本的另一个目的在于提供方法，其包含将这样的脱色组合物局部施用于皮肤。将所述组合物每日施用1次或2次，且治疗方案可以持续进行例如1周、4周、8周或更长，只要需要得到期望的可见的色素沉着减少。可以将所述组合物施用于人角质化表面，例如皮肤。以便治疗、改善、减少或预防或延缓下列情况中的一种或多种产生：深色肤色、色素沉着性皮肤变色、色素沉着性胎记、色素沉着过度、炎症后色素沉着过度、损伤后色素沉着过度、雀斑、老人斑、肝色斑、日晒损伤、晒黑、色素沉着性粉刺斑点、瘢痕、黑斑病、黄褐斑、烧伤后瘢痕、指甲染色、皮肤黄化或眼下部的暗圈。
本发明的这些和其它目的对于本领域技术人员而言在阅读如下本发明详细描述(包括示例性实施方案和实施例)后显而易见。
详细描述
本发明的详细描述如本文所公开；然而，应理解，所公开的实施方案仅用于示例可以以不同形式具体实施的本发明。此外，所给出的与本发明各种实施方案相关的每个实施例预以示例本发明，而不限定本发明。因此，本文公开的具体结构和功能细节并不解释为限定，而仅作为教导本领域技术人员以不同方式使用本发明的有代表性的基础。
本发明基于如下发现：3,3’-硫代二丙酸(TDPA)和烟酰胺(3-吡啶甲酰胺)相组合将皮肤中的黑色素减少至令人惊奇的程度。这一结果是出人意料的，因为当与其它酪氨酸酶抑制剂或黑素小体转移抑制剂联用时，TDPA提供低于累加(加和)的结果。正如实施例1中所示，3,3’-硫代二丙酸和烟酰胺的组合提供远高于单独的所述活性剂的黑色素减少并且实现至少加和的黑色素减少。实施例2显示TDPA与已知的酪氨酸酶抑制剂曲酸组合提供基本上低于加和的效果，且实际上，这种组合并不优于单独的曲酸。类似地，实施例3显示TDPA与黑色素小体转移抑制剂的组合同样提供基本上低于加和的有益性。因此不可预见的是3,3’-硫代二丙酸(TDPA)和烟酰胺可以产生加和的黑色素减少。活性剂或活性剂组合减少皮肤的黑色素的能力可以通过实施例1-3中举出的方案测定。
本发明提供用于减少色素沉着和/或给外皮系统区域(包括、但不限于皮肤、毛发、口唇和指甲)增亮的组合物。在一个实施方案中，所述组合物是局部用组合物，一旦将其施用于生物学基底，则对生物学基底产生增亮作用。本文所用的“皮肤”是指包括皮肤、毛发、口唇、指甲等的外皮系统的生物学基底。
在一些实施方案中，所述组合物和方法用于治疗色素沉着过度，包括根除、减少、改善或逆转受试者色素沉着的程度，所述色素沉着因相对于受试者基础色素沉着而言皮肤和/或囊泡中存在的一种或多种生物合成的不同类型的黑色素并且沉积在毛发或皮肤中所致。
在一些实施方案中，所述组合物和方法用于皮肤增亮，包括根除、减少、改善和/或逆转受试者色素沉着的基线程度。增亮皮肤可以通过观察受试者的Fitzpatrick量表值的改变确定。Fitzpatrick标度(aka，Fitzpatrick皮肤典型试验或Fitzpatrick原型标度(phototyping scale))是用于皮肤颜色的数值分类图表且仍然是对于皮肤颜色进行皮肤病学研究的公认的工具。Fitzpatrick标度测量几种要素，包括遗传性处置、对日光照射的反应和晒成褐色习惯，并且将皮肤分类为6种类型：I型(评分0-7)是指白色、极为完好的皮肤、雀斑、典型的始终日晒、从未晒黑的白化皮肤；II型(评分8-16)是指白色、完好的皮肤、通常日晒或难以晒黑；III型(评分17-24)是指浅褐色，极为普通且有时存在轻度晒伤，逐步晒黑至浅棕色；IV型(评分25-30)是指浅褐色皮肤，带有棕色色调，以地中海高加索人皮肤为典型且罕见晒伤、易于至中度棕色的晒黑；V型(评分超过30)是指深棕色皮肤，极为罕见的晒伤、极易于晒黑；VI型是指黑色皮肤，始终未晒伤、极易晒黑且深度色素沉着。在本发明的一些实施方案中，治疗(处理)能够将所治疗(处理)的皮肤区域在Fitzpatrick标度上改变至少一个和至少两个皮肤类型。应理解，本文所用的术语治疗(处理)包括减少、改善、缓解和/或消除衰老和/或环境压力的皮肤效应，否则就是减少皮肤的色素沉着外观。本组合物和方法适用于治疗(处理)大量身体区域的皮肤病，包括、但不限于面部、前额、口唇、颈部、臂、手、腿、膝、足、胸部、背部、腹股沟、臀部、大腿等。在一个实施方案中，将所述组合物施用于面部、胸部和/或手。
可以实现的具体有益性包括、但不限于：减少深色或色素沉着过度皮肤的色素沉着；减少老人斑或肝色斑；减少色素沉着性胎记、日晒损伤、晒黑、色素沉着性粉刺斑点、瘢痕；使皮肤平坦或优化皮肤脱色；减少眼下部暗圈外观；治疗黑斑病、黄褐斑、雀斑、烧伤后瘢痕、皮肤黄化和损伤后色素沉着过度；对头皮、腿、面部和其中期望变白和脱色的其它区域上的毛发增亮；和除去或减少指甲染色。
本组合物及其使用方法不限于任何增亮剂的生理学和/或化学有益性的特定表征。已知各种皮肤增亮途经，且包括，例如通过经降低黑素细胞中的酪氨酸酶活性并且抑制黑素小体成熟减少黑素生成发生的那些途经。然而，认为用于本组合物和方法的增亮剂通过多重作用方式并且通过抑制黑色素从黑素细胞转移至角质化细胞而增亮。
本发明组合物的第一种成分是酪氨酸酶抑制剂，其包含3,3’-硫代二丙酸、其盐或3,3’-硫代二丙酸的酯及其盐，具有式I的结构：
Figure BDA0001869846980000061
其中R1和R2独立地选自氢、基团L或基团Ra，其中Ra在每次出现时独立地是脂族C1-20烃基；芳香C6-12烃基；C6-20烷基-芳基烃基；C6-20芳基-烷基烃基；或杂芳族基团，上述举出的基团各自任选地被基团R或1-6个选自氮、氧、硫的杂原子或卤素取代；
其中L是具有形式-X1-(CR*2)n-X2-(CR*2)m-X3-的基团；其中X1、X2和X3在每次出现时各自独立地是价键、-O-、-NRN-、-S-、-(OCH2CH2)p-、-(CH2CH2O)q-或基团R*，其中“p”和“q”独立地是1-10的整数，且“n”和“m”独立地是0-10的整数；
R在每次出现时独立地选自氢；-F；-Cl；-Br；-I；-OH,-OR*；-NH2；-NHR*；-N(R*)2；-N(R*)3 +；-N(R*)-OH；-N(→O)(R*)2；-O-N(R*)2；-N(R*)-O-R*；-N(R*)-N(R*)2；-C＝N-R*；-N＝C(R*)2；-C＝N-N(R*)2；-C(＝NR*)-N(R*)2；-SH；-SR*；-CN；-NC；-(C＝O)-R*；-CHO；-CO2H；-CO2 -；-CO2R*；-(C＝O)-S-R*；-O-(C＝O)-H；-O-(C＝O)-R*；-S-(C＝O)-R*；-(C＝O)-NH2；-(C＝O)-N(R*)2；-(C＝O)-NHNH2；-O-(C＝O)-NHNH2；-(C＝S)-NH2；-(C＝S)-N(R*)2；-N(R*)-CHO；-N(R*)-(C＝O)-R*；-(C＝NR)-O-R*；-O-(C＝NR*)-R*,-SCN；-NCS；-NSO；-SSR*；-N(R*)-C(＝O)-N(R*)2；-N(R*)-C(＝S)-N(R*)2；-SO2-R*；-O-S(＝O)2-R*；-S(＝O)2-OR*；-N(R*)-SO2-R*；-SO2-N(R*)2；-O-SO3 -；-O-S(＝O)2-OR*；-O-S(＝O)-OR*；-O-S(＝O)-R*；-S(＝O)-OR*；-S(＝O)-R*；-NO；-NO2；-NO3；-O-NO；-O-NO2；-N3；-N2-R*；-N(C2H4)；-Si(R*)3；-CF3；-O-CF3；-PR*2；-O-P(＝O)(OR*)2；-P(＝O)(OR*)2；全氟烷基；脂族C1-C12烃基；C6-C12芳香烃基；C5-C12杂芳基；
RN和R*独立地选自氢或饱和、部分饱和或芳族C1-C20烃基，其任选地被基团R或1-6个选自氮、氧、硫的杂原子或卤素取代；条件是R1和R2的至少一个是基团L或R*。
在一个实施方案中，式I的结构的化合物是一酯类。在另一个实施方案中，式I的结构的化合物是二酯类。在一个实施方案中，R1和R2相同。在另一个实施方案中，R1和R2不同。在一个实施方案中，式I的结构的化合物是一酯类或二酯类，其中R1和/或R2各自独立地选自C1-20脂族烃基。在一个实施方案中，式I的结构的化合物是TDPA的二烷基酯。在另一个实施方案中，式I的结构的化合物是TDPA的C6-16二烷基酯。在另一个实施方案中，TDPA的酯是二-月桂基-3,3’-硫代二丙酸酯。
在一些实施方案中，3,3’-硫代二丙酸酯或其一酯可以以离子化或盐的形式存在。适合的盐可以通过使3,3’-硫代二丙酸或其一酯与碱(例如金属(钠)氢氧化物、氨或胺)反应形成。
本发明的组合物还包含具有式II的结构的烟酰胺或其衍生物或其盐：
Figure BDA0001869846980000081
其中“n”是0或1的整数；使得当“n”是1时，该化合物是N-氧化物，且其中“n”是0，氧原子不存在；
Z选自O、S、NH和NRN；其中Z典型地是O；
G和Q独立地选自氢、RN、-COR、-CO2R、-C(＝O)NHR、-C(＝O)NR2、-PO3R、-S(O)mR、-NHR、-N＝CHR、-NR(C＝O)R；和-NRCO2R；其中“m”是0、1或2；且其中G和Q可以一起形成3-6元杂环；且其中Z和G可以一起形成5或6-元杂环；且在一个实施方案中，G和/或Q是低级烷基(甲基、乙基、丙基或丁基)；
X和Y独立地选自基团R，且其中X和Y可以一起形成4-6元环；且在一些实施方案中，X和/或Y是氢；
且其中R、RN和R*如上述涉及式I结构所定义。
本文所述的脱色剂的有用的有效量占组合物总重的约0.001％－约10％重量、或约0.005％－约5％重量、或约0.01％－约2.5％重量、或约0.05％－约1.5％重量、或约0.1－约1％重量。在这些范围内，本发明组合物中脱色剂的有用的有效量可以包括占总组合物的约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.255、约0.5％、约1％或约2％重量。组合物中两种皮肤增亮剂的合计量可以通过共同添加来自上述给出的范围和各数值的每种脱色剂的范围和/或有用的用量确定。
在一个实施方案中，烟酰胺(或其盐)和3,3’-硫代二丙酸(或其盐)各自增亮皮肤的有效量典型地占组合物总重的约0.001％－约5％。烟酰胺或其盐可以使用占组合物总重例如约0.01％－约0.5％(w/w)、或约0.05％－约0.25％(w/w)、约0.1％的有效量。有效量的3,3’-硫代二丙酸或其盐可以使用占组合物总重例如约0.1％－约2.5％(w/w)、或约0.5％－约1.5％(w/w)、或约1％(w/w)的有效量。
所述组合物可以包括化妆品或皮肤病学可接受的载体。这样的载体可以采用适合于施用于皮肤的本领域任意公知的形式。所述载体可以占组合物的约50％－约99％重量。
所述载体可以包含水相、油相、醇、硅氧烷相或其混合物，且可以是乳剂的形式。适合的乳剂的非限制性实例包括油包水型乳剂、水包油型乳剂、水包硅氧烷型乳剂、硅氧烷包水型乳剂、硅氧烷包多元醇型乳剂、多元醇包硅氧烷型乳剂、油包多元醇型乳剂、多元醇包油型乳剂、水包蜡型乳剂、水包水型三重乳剂等。所述乳剂可以包括乳化剂，例如非离子型、阴离子型或两性表面活性剂或胶凝剂。
所述载体可以包含水；植物油；矿物油；酯类，例如棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯；醚类，例如二辛基醚和二甲基异山梨醇酯；醇类，例如乙醇和异丙醇；脂肪醇类，例如鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇和十八烷醇；挥发性硅氧烷，例如环甲硅油、硅油如二甲硅油、氨端二甲硅油(amondimethicones)和聚二甲基硅氧烷醇；烃类，例如矿物油、凡士林油和异链烷烃(例如异辛烷、异十二烷(IDD)、异十六烷和异二十烷)；和(氢化)聚烯烃类，例如聚异丁烯；多元醇类，例如丙二醇、甘油、丁二醇、戊二醇和己二醇；脂质体；蜡(动物、植物或合成)；或上述举出的成分的任意组合或混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物可以包括另外的皮肤活性成分，包括、但不限于维生素A类、植物成分、角质溶解药、脱屑剂、角质化细胞增殖促进剂、胶原酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、脱色剂、抗炎药、类固醇、抗痤疮药、抗氧化剂和高级糖基化终产物(AGE)抑制剂。这些不同成分的量是常用于化妆品领域以达到其预期目的的那些用量，且典型地占组合物的约0.01wt％－约20wt％重量。这些成分的性质及其用量必须与本公开文本的组合物的生产相容。在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以包括单独或组合形式的如下成分的任意种：nilopala；patanga；chandana；ushira；manjshta；kumkuma；laksa；padmakesara；padmaka；yashtimadhu；ajakshira；ksheera；nyagrodhapada；和/或lodhra。
所述组合物可以包含另外的具有抗衰老有益性的活性成分，因为关注使用这样的组合可以得到协同作用改善。示例性抗衰老成分包括、但不限于植物成分(例如Buteafrondosa提取物)；植醇；维生素A类(例如9-顺式维A酸、13-顺式维A酸、顺式维A酸及其衍生物、植烷酸、视黄醇(维生素A)及其酯类例如棕榈酸维生素A、醋酸维生素A和丙酸视黄醇酯及其盐等)；羟酸(包括α羟酸和β羟酸)、水杨酸和水杨酸烷基酯；剥脱剂(去角质剂)(例如乙醇酸、3,6,9-三氧杂十一碳二酸(trioxaundecanedioic acid)等)、雌激素合成酶刺激化合物(例如咖啡因和衍生物)；能够抑制5α还原酶活性的化合物(例如亚麻酸、亚油酸、非那雄胺及其混合物)；和屏障功能促进剂(例如神经酰胺类、甘油酯类、胆固醇及其酯、α羟基和ω羟基脂肪酸及其酯类等)等。
示例性的类视黄醇类(维生素A类)包括但不限于，视黄酸(例如，全反式或13-顺式)及其衍生物、视黄醛、视黄醇(维生素A)及其酯，例如视黄醇棕榈酸酯、视黄醇乙酸酯和视黄醇丙酸酯及其盐。特别举出由视黄醇构成。如果存在，则典型地包括维生素A类，其用量约为0.0001％－约5％重量，更典型地约0.01％－约2.5％重量、或约0.1％－约1.0％重量。本实施方案的组合物典型地包括抗氧化剂，例如抗坏血酸和/或BHT和/或鳌合剂例如EDTA或其盐。
在另一个实施方案中，本发明的局部用组合物还可以包括如下成分的一种或多种：皮肤渗透促进剂；软化剂，例如肉豆蔻酸异丙酯、凡士林油、挥发性或不挥发性硅油(例如聚甲基硅氧烷(methicone)、二甲硅油)、酯油、矿物油和脂肪酸酯类；保湿剂，例如甘油、己二醇或辛二醇；皮肤丰满剂(skin plumper)，例如棕榈酰寡肽、胶原蛋白、胶原蛋白和/或糖胺聚糖(GAG)促进剂；防晒剂，例如阿伏苯宗；剥脱剂(去角质剂)；和抗氧化剂。
适合的剥脱剂(去角质剂)包括，例如α羟酸、β羟酸、氧杂-酸、氧杂二酸及其衍生物，例如酯类、酸酐类及其盐。适合的羟酸包括，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、2-羟基烷酸、扁桃酸、水杨酸及其衍生物。一种示例性的剥脱剂是乙醇酸。如果存在，则剥脱剂可以占组合物的约0.001％－约20％重量。
可以用于本组合物的抗氧化剂的实例包括具有酚羟基官能团的化合物，例如抗坏血酸及其衍生物/酯类；β胡萝卜素；儿茶素；姜黄素；阿魏酸衍生物(例如阿魏酸乙酯、阿魏酸钠)；没食子酸衍生物(例如没食子酸丙酯)；番茄红素；还原酸；迷迭香酸；单宁酸；四氢姜黄素；生育酚及其衍生物，包括醋酸生育酚；尿酸；或其任意的混合物。其它适合的抗氧化剂是具有一个或多个硫氢基官能团(-SH)的还原或非还原形式的那些，例如谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸和其它巯基化合物。抗氧化剂可以是无机盐，例如亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、亚硫酸盐；或其它含硫的无机盐和酸。抗氧化剂可以占组合物总重的约0.001％－约10％(w/w)或约0.01％－约5％(w/w)。
所述组合物可以包括一种或多种另外的抗色素沉着或色素沉着过度的活性剂，包括酪氨酸酶抑制剂和/或黑素小体转移抑制剂。特别举出的可以由如下成分构成：氢醌及其一苄基醚；氢醌-β-D-吡喃葡萄糖苷；维生素A类(例如维A酸)；维甲酸；壬二酸；曲酸(5-羟基-4-吡喃-4-酮-2-甲基)；对甲氧酚(4-羟基苯甲醚)；大豆蛋白和其它丝氨酸蛋白酶抑制剂；构树(paper mulberry)提取物；光甘草定(甘草提取物)；绿叶熊果(Arctostaphylospatula)和白叶熊果(Arctostaphylos viscida)提取物；洋甘草(Glycyrrhiza glabra)及其衍生物；小球藻(Chlorella vulgaris)提取物；镁-L-抗坏血酸基-2-磷酸盐(MAP)；4-异丙基邻苯二酚；Aleosin；N-乙酰基-4-S-半胱胺酸酚(cysteaminylphenol)和N-丙酰基-4-S-半胱胺酸酚；N-乙酰葡糖胺；和氨甲环酸(反式-4-氨基甲基环己烷羧酸)；熊果苷、熊果提取物、抗坏血酸和/或其衍生物、perilla提取物(例如美国专利US5,980,904和日本公开号JP07025742、JP07187989、JP10265322、JP 2001163759和JP2001181173中所述，引入本文参考)、椰子果实提取物(日本专利号JP2896815B2中所述，引入本文参考)、椰子汁和钙流入抑制剂等。在一些实施方案中，可以包括KR 2005095167、JP 2003252743和JP 61260009中公开的任意酪氨酸抑制剂。
其它皮肤增亮剂包括紫铆(Butea frondosa)、补血草(Naringi crenulata)、乌蕨(Stenoloma chusana)、印度苦楝(Azadirachta indica)、光果甘草(Glycyrrhiza glabralinn.)、檄树(Morinda citrifolia)、番茄糖脂、抗坏血酸基糖苷、维生素C、视黄醇和/或其衍生物、皱叶酸模(rumex crispus)提取物、乳蛋白(包括水解的乳蛋白)、N,N,S-三(羧甲基)半胱胺、齐墩果酸、胎盘提取物、saxifragia sarmentosa、桧酸、川芎(ligusticumchiangxiong hort.)、asmunda japonica thunb.、繁缕(stellaria medica(L.)cyr.)、垂盆草(sedum sarmentosum bunge)、女贞子(ligusticum lucidum Ait.)、冬青(ilexpurpurea hassk)、余甘子(emblica)、芹菜素(apigenin)、抗坏血酸棕榈酯、carruba黄花七筋姑、橙皮素、稻田氏(inabata)黄花七筋姑、异甘草素(isoliquirtigenin)、kaempherol-7-新橙皮糖、L-含羞草碱、木樨草素(luteolin)、油溶性甘草提取物P-T(40)、含氧酸、异硫氰酸苯酯、cococin、水飞蓟素、T4CA、四氢姜黄素、unitrienol、熊果酸-齐墩果酸、UVA/URSI或其任意组合。
任意这样另外的脱色剂如果典型地存在，则其用量占组合物的约0.001％和约20％重量或0.1－10％重量。在本发明的一些实施方案中，所述组合物不含另外的脱色剂或基本上不含另外的脱色剂，这意味着任何另外的酪氨酸酶抑制剂和/或黑色小体转移抑制剂以对肤色具有不可测定的或无临床可观察到的作用的少量存在(如果有的话)。
其它添加剂包括：维生素，例如生育酚和抗坏血酸；维生素衍生物，例如单棕榈酸抗坏血酸酯、醋酸生育酚和棕榈酸维生素E酯；增稠剂，例如羟基烷基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆(carbombers)和植物树胶，例如黄原胶；胶凝剂，例如酯-终止的聚酯酰胺类；结构化剂；金属鳌合剂，例如EDTA或其盐；色素；着色剂；和pH调节剂(柠檬酸、乙醇胺、氢氧化钠等)。所述组合物可以任选地包含本领域技术人员已知的其它成分，包括、但不限于成膜剂、增湿剂、矿物、粘度和/或流变调节剂、抗痤疮药、驱虫药、皮肤清凉化合物、皮肤保护剂、润滑剂、香料、防腐剂、稳定剂及其混合物。除上述成分外，本发明的化妆品组合物还可以包含任意其它用于治疗皮肤病的化合物。
此外，本公开文本关注的组合物可以包括一种或多种常用和本领域技术人员公知的相容性化妆品可接受的辅料，例如着色剂、珠光剂(pearls)、chromalites、云母、色素、染料、香料、软化剂、保湿剂、防腐剂、维生素、鳌合剂、增稠剂、麻醉剂、抗过敏剂、抗真菌剂、抗微生物剂、其它抗炎药、抗氧化剂、防腐材料、脱色剂、成膜剂、驱虫药、药物活性剂、光稳定剂、防晒剂、稳定剂、表面活性剂、增稠剂、粘度调节剂和植物成分。本公开文本的局部用组合物还可以包括皮肤渗透促进剂、表面平滑剂、皮肤丰满剂、光扩散剂、剥脱剂和抗氧化剂。有关这些和其它适合的化妆品成分的详细描述可以在“International CosmeticIngredient Dictionary and Handbook”第10版(2004)，Cosmetic,Toiletry andFragrance Association(CTFA)公布，pp.2177-2299中找到，将该文献完整地引入本文参考。这些不同物质的用量为常用于化妆品或药物领域的那些，例如，它们可以占组合物总重的约0.01％－约20％。
可以包括防晒剂以防止皮肤受到紫外线损伤。在本公开文本的一个示例性实施方案中，防晒剂可以通过使用单一防晒剂或防晒剂的组合提供UVA和UVB保护作用。在可以用于本组合物的防晒剂中，有阿伏苯宗、肉桂酸衍生物(例如肉桂酸辛基甲氧基酯)、水杨酸辛酯、羟苯甲酮、氰双苯丙烯酸辛酯、二氧化钛、氧化锌或其任意的混合物。防晒剂可以以占组合物总重约1wt％－约30wt％的量存在。
可以将组合物配制成各种产品形式，例如乳剂、洗剂、霜剂、浆液、气雾剂、饼状物、软膏剂、精油、凝胶、糊剂、贴剂、眉笔(pencil)、小毛巾、面膜、唇膏、泡沫、酏剂、浓缩物等，特别用于局部施用。典型地将组合物配制成乳剂、洗剂、霜剂、软膏剂、浆液或凝胶。可以将组合物配制成脂质体，其可以包含其它添加剂或物质，和/或可以改变组合物以便更特定地达到或保持在施用后的部位。
在一个实施方案中，局部用组合物具有1－8的pH，典型地pH为2－7。在一些实施方案中，组合物具有3.5－5.5的pH。可以加入适合的pH调节剂(例如柠檬酸和三乙醇胺)以便达到期望范围内的pH。
本公开文本的另一个实施方案涉及通过使用靶向递送系统例如脂质体、微球(参见，例如Unger等人的美国专利US 5,770,222)等递送所述的组合物，使得所述成分和/或活性成分更易于达到和影响施用区域的皮下层，例如面部或颈部或其它皮肤区域。
在一些实施方案中，本文所述的化妆品组合物可以用于治疗和/或预防皮肤和/或毛发的皮肤着色过度，例如给皮肤或毛发增亮。在一些实施方案中，包含有效量的TDPA/烟酰胺组合的组合物典型地施用于皮肤或毛发，例如施用于色素沉着过度的皮肤或毛发区域。色素沉着过度包括个体皮肤或毛发比该个体期望的颜色深且由黑素细胞导致的任意着色。这样的不希望有的色素沉着也可以称作变色。皮肤色素沉着过度区域包括分散或斑驳的色素沉着过度区域。分散色素沉着过度区域可以是不同的较深色的均匀区域，并且可以作为棕色斑点或雀斑出现在皮肤上，包括常称作色素斑或"老人斑"的痕迹。皮肤斑驳的色素沉着过度区域可以是深色斑点，其在大小上大于分散色素沉着区域并且在形状上比分散色素沉着区域更不规则。色素沉着过度区域还包括褐色的皮肤区域，例如因暴露于UV导致的皮肤变褐色。色素沉着过度毛发包括颜色比期望的深的任意毛发色度。
皮肤色素沉着过度可以因任意数量的因素导致，包括，例如遗传、UV或日光照射、年龄、因皮肤损伤(包括撕裂伤、烧伤、晒伤、痤疮或其它皮肤病)导致的瘢痕形成或脱色等。例如，皮肤色素沉着过度区域包括黑斑(melasmic patches)。黑斑病是常见的牵涉面部皮肤变色的皮肤病，一个实施方案常见于妊娠女性，其中它称作颜面黄褐斑(chloasmafaciei)或黄褐斑。黑斑(Melasmic)(或黄褐斑chloasmic)可以作为深棕色不规则斑片出现在面部、上面颊、鼻、唇、上唇和前额上。这些斑片通常逐步随时间发展并且一般不痒，也不痛，但可能对个体外观产生负面影响。皮肤色素沉着过度也指腋下的区域，例如变成或正在变成比期望的颜色深。
皮肤色素沉着过度可以包括、也可以不包括个体眼下部的区域，其颜色比个体期望的颜色深，常称作“眼下部暗圈”或“暗圈”。暗圈通常是每只眼下部色素沉着的圆形的、均匀的区域，其可以因遗传、过敏、疲劳或其它原因导致。在一个实施方案中，局部施用组合物以便治疗眼下部暗圈。然而，在一些实施方案中，治疗色素沉着过度不包括治疗眼下部面部皮肤的变色和/或眼袋，因为这样的色素沉着可能牵涉的病因学与色素沉着过度情况无关。色素沉着过度的皮肤还可以包括腋(即腋下的)区的皮肤。
治疗色素沉着过度或色素沉着过度的皮肤/毛发是指根除、减少、改善或逆转与色素沉着过度相关的不希望有的特征的一个或多个，例如在受侵害区域产生可感觉到的皮肤或毛发增亮。在一个实施方案中，增亮皮肤的色素沉着过度区域可能是期望减少老人斑；增亮晒黑；使皮肤平坦或优化皮肤品质，例如在斑驳的色素沉着过度区域中；治疗黑斑和黄褐斑、雀斑、烧伤后瘢痕和损伤后色素沉着过度。预防色素沉着过度或色素沉着过度的皮肤是指使皮肤不受色素沉着过度侵害，用于避免、延缓、预先阻止于皮肤色素沉着过度相关的一种或多种特征或将其减少到最低限度，例如减少最终发生色素沉着过度区域的暗色或大小。
本发明的组合物能够治疗和/或预防色素沉着过度的皮肤并且可以称作“皮肤增亮剂”。当用于增亮毛发时，它们可以称作“毛发增亮剂”。在一个实施方案中，本发明的组合物用于以非漂白方式增亮毛发；即通过抑制黑色素形成和/或将黑色素输送出囊泡黑素细胞，而不是通过漂白毛发自身。在一个实施方案中，通过本发明增亮的毛发包括与头皮毛发相对的面毛(例如上唇上的毛发)和体毛(例如臂和腿)。在一个实施方案中，将毛发增亮剂施用于位于上唇上的面毛。
将所述组合物施用于皮肤足以减少皮肤的黑色素外观的时间期限。可以将所述组合物每日局部施用1次、2次或多次。治疗可以持续1周、2周、4周、8周或更长的期限。在一个实施方案中，将本发明的组合物以约0.001－约100mg/cm2、更典型地约0.01－约20mg/cm2或约0.1－约10mg/cm2的量施用于皮肤。
具体地，将包含烟酰胺或前体增亮剂(例如抗坏血酸烟酰胺)；硅氧烷化合物(二甲基聚硅氧烷)；防晒剂(4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-乙基己基甲氧基肉桂酸酯(cynamate)或其混合物)；以及载体的增亮组合物不打算作为本文所述增亮组合物之一。
本发明的组合物提供产品，尤其是有增亮皮肤需求的皮肤护理产品和化妆品。有需要的皮肤包括、但不限于暗肤色、色素沉着过度的皮肤、老人斑、肝色斑、变色或不平坦皮肤、眼下部的暗圈，例如具有黑斑病、黄褐斑、雀斑、烧伤后瘢痕、损伤后色素沉着过度的皮肤的皮肤、其中期望变白或颜色减少皮肤、头皮、腿、面部和其它区域、黄色皮肤、发黑的指甲等。此外，配制本发明的组合物以递送一致性水平的活性成分或成分配混物，以便得到期望的美容效果。
本发明的一个实施方案涉及施用有效量的本文所述的增亮组合物以增亮如本文所用的受侵害皮肤区域的方法。在一个实施方案中，增亮组合物是局部使用的且每日施用1次或2次，其中有增亮需要的皮肤受侵害区域包括、但不限于面部、颈部、手、臂、腿、足、大腿、毛发、头皮和整个身体。增亮组合物可以保持在需要增亮的受侵害区域或可以根据施用情况的不同被冲洗掉。为了维持期望的增亮效果，应当持续这一方案，只要需要增亮效果。一旦停止施用增亮组合物，则期望的增亮效果也减少。
在相关的实施方案中，将本发明的组合物施用于人皮肤以减少皮脂产生或改善蜂窝组织侵害的皮肤外观，和/或减少不希望有的脂肪生成或增加脂解。在该实施方案中，可以用化妆品可接受的载体(如本文所述)配制组合物，且该组合物可以包括一种或多种另外的活性剂，例如面部组合物的抗痤疮成分(例如水杨酸、过氧化苯甲酰和其它过氧化物、硫、维生素A类等)，或在脂肪团处理情况中制剂可以包含任何适于脂肪团处理的成分，包括、但不限于紫苏子油(perilla oil)和其它不饱和脂肪油和ω-3脂肪酸，例如α-亚麻酸；咖啡因；茶碱；黄嘌呤类；维生素A类(例如视黄醇)等。将本发明的脂肪团治疗典型地施用于患有脂肪团的皮肤(包括臀部和大腿皮肤)足以改善其外观的时间期限，包括，例如每日治疗，持续至少4周、至少8周、至少12周或更长时间。
在一些实施方案中，式I(a)或I(b)的化合物用于治疗年龄带来的和环境衰老征候，包括减轻细线或皱纹严重性、治疗薄皮肤，包括增厚已经变薄的皮肤和治疗下垂的皮肤。在该实施方案中，所述化合物通常与视黄醇联用。将该组合物典型地施用于皮肤，每日1次、2次或3次，只要是实现期望的效果所必需的。治疗方案可以包括每日施用，持续至少1周、至少2周、至少4周、至少8周或至少12周或更长。还关注长期治疗方案。最终例如通过视觉检查定性地或例如通过显微镜或计算机辅助的皱纹形态测量定量地评价组合物对细线和皱纹形成或外观的效果(例如每单位皮肤面积上的数量、深度、长度、面积、体积和/或宽度)。
在其它实施方案中，将所述组合物局部施用于皮肤以获得皮肤美观的改善。人皮肤美观的改善可以是皮肤任意属性或特征的改善，包括、但不限于：
(a)治疗、减少和/或预防细纹或皱纹；
(b)减小皮肤毛孔大小；
(c)皮肤厚度、丰满度和/或紧固度的改善；
(d)皮肤平滑度、柔顺度和/或柔软度改善；
(e)肤色、光泽和/或透明度改善；
(f)前胶原和/或胶原蛋白产生改善；
(g)弹性蛋白维持和重塑改善；
(h)皮肤质地改善和/或重构化促进；
(i)皮肤屏障修复和/或功能改善；
(j)皮肤轮廓外观改善；
(k)皮肤光泽和/或亮度恢复；
(l)皮肤中的必需营养素和/或成分补充；
(m)因衰老和/或绝经衰弱的皮肤外观改善；
(n)皮肤保湿化改善；
(o)皮肤弹性和/或弹力增加；
(p)皮肤下垂处理、减少和/或预防；
(q)皮肤硬度改善；
(r)色素斑点和/或斑驳皮肤减少；
(s)通过光衍射或反射的光学特性改善；和
(t)皮肤平整性改善。
在一个实施方案中，所述组合物欲用作非治疗处理。在另一个实施方案中，所述组合物是欲以在人体上摩擦、倾倒在其上、喷洒或喷雾在其上、导入、否则就是施用于其上的制品，根据US FD&C Act,§201(i)，用于清洁、美化、提高吸引力或改变外观。
具体实施方案
下列实施例示例本申请的具体方面。所述实施例不应被视为起限定作用，因为所述实施例仅提供对所述实施方案及其不同方面的具体理解和实施。
实施例1
3,3’-硫代二丙酸和烟酰胺对黑色素水平的作用
使用MELANODERMTM(MEL-300-B,MatTek Corp.,Ashland,MA)人皮肤模型研究3,3’-硫代二丙酸或硫代二丙酸(TDPA)和烟酰胺对黑色素水平的作用。MELANODERMTM是包含来源于非洲-美洲供体的黑素细胞的有活力的重建的3-维人皮肤等效物。将组织如制造商推荐的维持在37℃在培养基EPI-100-NMM-113中。
将TDPA溶于水至终浓度为1.0％(w/v)。将烟酰胺溶于培养基至终浓度为0.1％(w/v)。将25μl TDPA溶液局部施用于MELANODERMTM组织，同时在第1、2、4、7、9和11天时加入包含0.1％烟酰胺的培养基。仅用水载体处理对照组织。用“饱和浓度”的活性增亮剂处理组织，所述“饱和浓度”为对系统无毒性的最高处理浓度。
在第14天时，采集组织并且在包含1％SDS、50mM EDTA和10mM Tris,pH 6.8的缓冲液中匀化。向每一匀化物中加入蛋白酶K(5mg/ml)并且在45℃温育过夜。再加入蛋白酶K并且在45℃温育4小时，然后添加0.5M碳酸钠和30％H2O2，且在80℃温育30分钟。将样品冷却至室温且用氯仿/甲醇(2:1)萃取。以10,000g离心10分钟后，在450nm测定上部相的吸光度。相对于对照组计算处理组织中黑素改变水平百分比。3种组织的黑色素水平的平均值如表1中所示。单独的TDPA和烟酰胺处理显示相对于对照组黑色素显著减少。但当合并两种成分时，它们显示黑色素进一步减少，这一结果在统计学上显著大于单独的每种成分。TDPA和烟酰胺共同处理导致黑色素含量减少26.3％，表明黑色素的减少量级对于各处理组织具有加和作用。
表1显示TDPA和烟酰胺在饱和浓度下共同处理提供对增亮的完全100％加和效应。该组合的黑色素减少高于单独使用烟酰胺的约60％且高于单独使用TDPA的约160％。
表1
与水载体对照组相比在3D MELANODERMTM组织中的黑素改变百分比
处理 黑素改变％
TDPA1％ -10％*
烟酰胺0.1％ -16％*
TDPA1％+烟酰胺0.1％ -26.3％**
*与载体对照组相比p<0.05，**与单独的TDPA或烟酰胺相比p<0.05
实施例2
3,3’-硫代二丙酸和曲酸对黑色素水平的作用
通过使用B16黑素瘤细胞(melanoma cells)进行试验测定3,3’-硫代二丙酸和曲酸对黑色素水平的作用。已知这些细胞以构建方式产生黑色素并且通常是用于监测黑色素合成抑制的有用和可接受的模型系统。
将B16小鼠黑素瘤细胞接种(ATCC,目录号：CRL-6475)入96-孔组织培养物-处理的培养板(BD Falcon)并且用测试活性成分或对照品在不含酚红的DMEM中处理(Mediatech；目录号：17-205-CV)。检查细胞调节色素形成的能力。使细胞暴露于稀释的测试活性成分或对照品，其中曲酸具有的终浓度为0.01％，TDPA具有的终浓度为0.1％，且使用每200微升终体积2微升的水载体对照品，持续期限为7天。使用各自6次重复进行试验。在处理期后，通过使用标准微量培养板读出器(Tecan Group Ltd.)在540nm读取吸光度对产生的色素或合成的黑色素水平进行定量。
在对黑色素的量定量后，使用MTT转化法测定细胞存活率。MTT转化法采用NAD(P)H-依赖性微粒体脱氢酶，测定仅在活细胞中起作用的从黄色水溶性四唑鎓盐至淡蓝色-紫色不溶性甲沉淀的MTT染料减少。蓝色强度表示细胞存活。在对产生的黑色素的量定量后，使细胞暴露于MTT染料溶液(1mg/ml)2－3小时。用试剂醇(95％乙醇：5％异丙醇)溶解甲(Formazan)物质，并且在轨道振荡器上振摇15-30分钟。通过测定使用微量培养板读出器在570nm测定萃取的甲测定MTT染料被活细胞的吸收和转化率。以细胞存活率值为标准计算总色素沉着，并且表示为相对于重复6次进行的对照试验的平均黑素改变水平百分比。
表2显示使用B16黑素瘤细胞试验与已知的增白剂曲酸和TDPA共处理对黑色素水平的作用。尽管增白用阳性对照曲酸和TDPA处理的细胞分别显示一定程度的色素沉着改变百分比减少，但是在单独的曲酸与曲酸和TDPA共同处理之间无显著性差异。如果该组合具有加和效应，则预计的减少百分比应当为75％而不是46.9％。这启示了简单的任意脱色剂的组合不一定产生累加(加和)的脱色效应。
表2
与水载体对照品相比在B16细胞试验中的黑素改变百分比
处理 黑素改变％
TDPA0.1％ -27.4％*
曲酸0.01％ -47.6％*
TDPA0.1％+曲酸0.01％ -46.9％*#
*与载体对照组相比p<0.05，**与TDPA相比#p<0.05、但不涉及曲酸
实施例3
3,3’-硫代二丙酸和STI对黑色素水平的作用
使用MELANODERMTM人皮肤模型、根据实施例1中所述的方法研究TDPA和大豆胰蛋白酶抑制剂(STI)对黑色素水平的作用。
表3显示与已知黑素小体转移抑制剂STI和TDPA共同处理对黑色素水平的作用。与用STI和TDPA共同处理的细胞的黑色素改变减少百分比相比，STI与TDPA分别处理的细胞的黑色素改变减少百分比之间几乎无差异。如果该组合物具有加和效应，则预计的减少百分比应当为18％而不是11.9％。这启示之前并不能预见酪氨酸酶抑制剂和黑素小体转移抑制剂的组合可提供完全加和的脱色作用。
与水载体对照品相比在3D MELANODERMTM组织中的黑色素改变百分比
处理 黑素改变％
TDPA1％ -9.1％
STI 0.1％ -8.9％
TDPA1％+STI 0.1％ -11.9％
实施例4
本实施例提供用于皮肤增亮的具有额外的抗衰老有益性的化妆品的示例性配方。将全部成分用量指定为(w/w)全示例性化妆品组成的百分比。
Figure BDA0001869846980000221
Figure BDA0001869846980000231
实施例5
本实施例提供具有皮肤增亮有益性的除臭剂的示例性配方。将全部成分用量指定为(w/w)全示例性化妆品组成的百分比。
成分 量
软化水 q.s.
POP(15M)十八烷基醚 1-3％
棕榈酸异丙酯 1-3％
硬脂醇聚醚-2 1-4％
水合氯化铝 1-25％
TDPA 0.1-2％
烟酰胺 0.01-1％
可以用用量达20％重量的三羟基氯化铝锆替代水合氯化铝。该组合物是固体棒形式且将其每日施用于腋下以减少腋窝的色素沉着。
将本文引述的全部专利、专利申请、出版文章、摘要、书籍、参考手册和摘要的内容完整地引入本文参考，以便更完整地描述本发明所属领域的状态。
因为可以在不脱离本发明范围和精神的情况下对上述主题进行各种改变，所以预期上述描述中包含、或待批权利要求中定义的所有主题均被视为描述性的和示例本发明。根据上述教导能够对本发明进行许多变型和改变。因此，本说明书预以包括所有这样的可替代选择、变型和改变，它们属于待批权利要求的范围。

Claims (7)

1.用于减少人皮肤色素沉着的局部用组合物，包含：(i)3,3’-硫代二丙酸或其盐或酯；和(ii)烟酰胺或其盐；和(iii)化妆品或皮肤病学可接受的载体，
其中3,3’-硫代二丙酸或其盐或酯以占该组合物总重0.1％(w/w)－2.5％(w/w)的有效量存在，且烟酰胺或其盐以占该组合物总重0.01％(w/w)－1％(w/w)的有效量存在，和
其中3,3’-硫代二丙酸或其盐或酯的有效量和烟酰胺或其盐的有效量一起提供比单独的任一成分高至少25％的黑色素合成方面的相对减少，
其中所述组合物包含的3,3’-硫代二丙酸或其酯具有式I的结构：
Figure FDA0003256033620000011
其中R1和R2独立地选自氢或C1-20脂族烃基。
2.权利要求1的局部用组合物，其中所述3,3’-硫代二丙酸酯包含二-月桂基-3,3’-硫代二丙酸酯。
3.权利要求1的局部用组合物，其中3,3’-硫代二丙酸或其盐或酯和烟酰胺或其盐以占该组合物总重5:1(w/w)－1:5(w/w)的比例存在。
4.权利要求1的局部用组合物，其中3,3’-硫代二丙酸或其盐或酯和烟酰胺或其盐以占该组合物总重10:1(w/w)的比例存在。
5.权利要求1的局部用组合物，其中所述化妆品或皮肤病学可接受的载体包含油包水型、水包油型、硅氧烷包水型、水包硅氧烷型、硅氧烷包多元醇型或多元醇包硅氧烷型乳剂且还包含0.001％－20％重量的乳化剂。
6.权利要求1的局部用组合物用于制备药物的用途，所述药物用于减少人皮肤色素沉着。
7.权利要求6的用途，其中所述皮肤患有暗色肤色、色素沉着性皮肤变色、色素沉着性胎记、色素沉着过度、炎症后色素沉着过度、损伤后色素沉着过度、雀斑、老人斑、肝色斑、日晒损伤、晒黑、色素沉着性粉刺斑点、瘢痕、黑斑病、黄褐斑、烧伤后瘢痕、指甲染色、皮肤黄化或眼下部暗圈中的一种或多种。
CN201811371618.3A 2013-03-12 2014-02-26 局部用增亮组合物及其使用方法 Active CN109431828B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361777081P 2013-03-12 2013-03-12
US61/777,081 2013-03-12
CN201480010766.6A CN105102073B (zh) 2013-03-12 2014-02-26 局部用增亮组合物及其使用方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480010766.6A Division CN105102073B (zh) 2013-03-12 2014-02-26 局部用增亮组合物及其使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109431828A CN109431828A (zh) 2019-03-08
CN109431828B true CN109431828B (zh) 2021-11-12

Family

ID=51658794

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480010766.6A Active CN105102073B (zh) 2013-03-12 2014-02-26 局部用增亮组合物及其使用方法
CN201811371618.3A Active CN109431828B (zh) 2013-03-12 2014-02-26 局部用增亮组合物及其使用方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480010766.6A Active CN105102073B (zh) 2013-03-12 2014-02-26 局部用增亮组合物及其使用方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10117821B2 (zh)
EP (1) EP2969030B1 (zh)
CN (2) CN105102073B (zh)
BR (1) BR112015020196B1 (zh)
CA (1) CA2899611A1 (zh)
HK (1) HK1215410A1 (zh)
PL (1) PL2969030T3 (zh)
TW (1) TWI679992B (zh)
WO (1) WO2014163896A1 (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9592186B2 (en) 2014-09-30 2017-03-14 Avon Products, Inc. Topical compositions and methods for skin lightening
CA2972065A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Intellectual Property Associates, Llc Methods and formulations for transdermal administration
US9956151B2 (en) * 2015-03-05 2018-05-01 Avon Products, Inc. Methods for treating skin
US10076479B1 (en) 2018-05-08 2018-09-18 Avon Products, Inc. Methods for treating skin
JP2018515486A (ja) 2015-05-01 2018-06-14 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニコチンアミドリボシドを用いた皮膚外観の改善方法及びそのための組成物
WO2017004102A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 The Procter & Gamble Company Multi-component skin care product comprising nicoinamide riboside in a multi-chambered container
CA3010730C (en) 2016-01-11 2021-02-16 The Procter & Gamble Company Method of treating a skin condition and compositions therefor
JP7084319B2 (ja) * 2016-05-29 2022-06-14 サイエンティス エスアー 皮膚色素脱失剤としてのチオホスフェート誘導体の使用
KR20180028131A (ko) * 2016-09-08 2018-03-16 (주)아모레퍼시픽 만노실에리트리톨 지질을 함유하는 피부 미백용 조성물
US10792232B2 (en) * 2016-10-19 2020-10-06 Murdock Technologies, Llc Methods to deliver antifibrinolytic drugs for anti-aging results
US11077039B2 (en) * 2016-12-21 2021-08-03 Conopco, Inc. Topical skin lightening additive and composition with amino acids and nicotinamide compounds
JP6997222B2 (ja) 2017-06-23 2022-01-17 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 皮膚の外観を改善するための組成物及び方法
US20190083386A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. Methods and formulations for transdermal administration of buffering agents
JP2021530447A (ja) 2018-07-03 2021-11-11 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニーThe Procter & Gamble Company 皮膚状態の治療方法
US11883514B2 (en) * 2019-11-01 2024-01-30 Colgate-Palmolive Company Stable low pH personal care compositions and methods for the same
US10959933B1 (en) 2020-06-01 2021-03-30 The Procter & Gamble Company Low pH skin care composition and methods of using the same
JP2023528616A (ja) 2020-06-01 2023-07-05 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ビタミンｂ３化合物の皮膚への浸透を改善する方法
IT202000021238A1 (it) * 2020-09-08 2022-03-08 Nova Srl Formulazione per il trattamento delle discromie cutanee
WO2022178600A1 (en) * 2021-02-26 2022-09-01 L'oreal Antiperspirant cosmetic compositions, use of the antiperspirant cosmetic composition, and process for manufacturing a cosmetic composition
CN114588068B (zh) * 2022-03-29 2023-07-28 上海新高姿化妆品有限公司 具有皮肤美白淡斑功效的组合物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES514340A0 (es) 1982-06-17 1983-09-01 Ferrer Int "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de piperazina".
JPS61260009A (ja) 1985-05-15 1986-11-18 Ichimaru Fuarukosu Kk 酵母抽出溶液
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
JP2896815B2 (ja) 1991-01-29 1999-05-31 有限会社野々川商事 化粧料
JP2884466B2 (ja) 1993-12-27 1999-04-19 長瀬産業株式会社 シソ抽出液、その製造方法およびそれを含有する美白化粧料
JPH10265322A (ja) 1997-03-19 1998-10-06 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
US5980904A (en) 1998-11-18 1999-11-09 Amway Corporation Skin whitening composition containing bearberry extract and a reducing agent
JP4015792B2 (ja) 1999-12-10 2007-11-28 株式会社コーセー 美白剤及びそれを有効成分として含有する皮膚外用剤
JP2001181173A (ja) 1999-12-27 2001-07-03 Kose Corp 美白外用剤
US6562321B2 (en) * 2000-12-20 2003-05-13 Avon Products, Inc. Compositions and methods for treating hyperpigmentation
US20040067245A1 (en) * 2000-12-20 2004-04-08 Harish Mahalingam Cosmetic compositions and methods for using same to improve the aesthetic appearance of skin
JP2003252743A (ja) 2002-02-28 2003-09-10 Kose Corp チロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及びこれらを含有する皮膚外用剤
KR20050095167A (ko) 2004-03-25 2005-09-29 프로코바이오텍 주식회사 칸디다 파라프실로시스 배양액을 유효성분으로 함유하는피부 미백용 조성물
ATE527985T1 (de) * 2005-03-23 2011-10-15 Mary Kay Inc Zusammensetzungen zur hautaufhellung
FR2911280B1 (fr) * 2007-01-16 2012-06-22 Mayoly Spindler Lab Association de composes inhibiteurs de la melanogenese et leurs utilisations en cosmetique et en dermatologie
WO2012020070A2 (en) * 2010-08-10 2012-02-16 Behrooz Kasraee Enhancement of the skin depigmentation
CN103328561B (zh) * 2011-01-21 2014-12-10 佳能株式会社 导电性橡胶弹性材料、充电构件和电子照相设备

Also Published As

Publication number Publication date
CN109431828A (zh) 2019-03-08
HK1215410A1 (zh) 2016-08-26
CA2899611A1 (en) 2014-10-09
CN105102073A (zh) 2015-11-25
US10117821B2 (en) 2018-11-06
WO2014163896A1 (en) 2014-10-09
BR112015020196B1 (pt) 2020-09-29
BR112015020196A2 (pt) 2017-07-18
CN105102073B (zh) 2019-06-04
WO2014163896A8 (en) 2015-07-30
US20160235646A1 (en) 2016-08-18
EP2969030A4 (en) 2016-06-29
EP2969030A1 (en) 2016-01-20
EP2969030B1 (en) 2021-01-13
PL2969030T3 (pl) 2021-06-14
TWI679992B (zh) 2019-12-21
TW201442736A (zh) 2014-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109431828B (zh) 局部用增亮组合物及其使用方法
EP3148651A1 (en) Topical lightening composition and methods of use thereof
US9283163B2 (en) Collagen stimulators and their use in the treatment of skin
US20170135926A1 (en) Topical compositions and methods for skin lightening
US9289364B2 (en) Tyrosinase inhibitors
US9566224B2 (en) Tyrosinase inhibitors
EP3509566B1 (en) Compounds for reducing cellular melanin content
KR101511252B1 (ko) 백출추출물과 트라넥삼산을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물
JP6353835B2 (ja) Ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１発現調整組成物
US20150152122A1 (en) Tyrosinase inhibitors
EP3212186A1 (en) Topical compositions and methods of use thereof
US20160263005A1 (en) Topical compositions and methods for skin lightening

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1261877

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant