CN109419793A - N-乙酰半胱氨酸在制备肝癌治疗药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及N‑乙酰半胱氨酸化合物在制备防治肝癌药物中的应用。本发明首次揭示了N‑乙酰半胱氨酸化合物可以抑制肝癌细胞的增生，抑制肝癌的形成。因此，N‑乙酰半胱氨酸化合物可以应用于制备防治肝癌的保健品或药物组合物。

Description

N-乙酰半胱氨酸在制备肝癌治疗药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药学领域，更具体地，本发明涉及N-乙酰半胱氨酸(NAC)化合物在制备肝癌治疗药物中的应用。
背景技术
原发性肝细胞癌症(简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一，每年新增病例约70余万，也是第二大肿瘤致死疾病。虽然手术仍然是早期病人的首选治疗方式，但是5年生存率仍然低于30％，现有手术以及非手术治疗都不能显著延长肝癌病人的生存时间。因此，基于疾病的早期预防，早期发现，早期治疗原则，寻找能够降低肝癌发生的方法有着重要意义，尤其对于预防肝癌的发生是至关重要的。
长时间以来，人们认为抗氧化剂能够通过降低活性氧(ROS)来减少氧化应激损失，从而抑制肿瘤的发生。然而，越来越多的循证医学证据以及基础科学实验证明，抗氧化剂能促进肿瘤的发生。现有抗氧化剂对肿瘤发生作用的报道也各有不同。即使对于同是上皮来源的肿瘤，抗氧化剂也显现出不同的作用：给予维生素C或者维生素E能够降低结肠癌的发生(危险因素，RR：0.84(0.65-1.07))，而给予维生素C或者维生素E促进了胃肠肿瘤(RR:1.20(0.74-1.95))。而且对于同一种肿瘤，不同抗氧化剂显现出不同作用：硒能够减少食管癌的发生(RR:0.91(0.84-0.99))，而维生素A或者维生素E能够促进食管癌(RR:1.16(1.10-1.24))。基于此，肿瘤的类型以及抗氧化剂的种类可能是影响抗氧化剂对肿瘤发生结局的影响因素。因此，基于不同肿瘤类型以及不同类型的抗氧化剂的研究有着重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供N-乙酰半胱氨酸(NAC)化合物在制备肝癌治疗药物中的应用。
在本发明的第一方面，提供N-乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐在制备预防、缓解或治疗肝癌的组合物中的用途。
在一个优选例中，所述的组合物中，N-乙酰半胱氨酸为单独唯一的抗肝癌的活性成分。
在另一优选例中，所述的组合物中，N-乙酰半胱氨酸作为单独成分，与其它肝癌治疗药物混合。
在另一优选例中，所述的组合物是药物组合物、保健品组合物或食物组合物。
在另一优选例中，所述的N-乙酰半胱氨酸作为单独成分联合其他有效的肝癌治疗方法(手术治疗、放射治疗等)在肝癌综合治疗中的应用。
在另一优选例中，所述的组合物是口服制剂或注射制剂。
在另一优选例中，所述的组合物用于：
抑制肝癌细胞的增殖；
减少肝癌内增殖活跃的细胞；
降低肝脏G1/S-特异性周期蛋白-D1(CCND1)的表达；或
降低增殖细胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen，简称PCNA)的表达；或
降低p-Erk的表达。
在本发明的另一方面，提供一种制备预防、缓解或治疗肝癌的组合物的方法，所述方法包括：将N-乙酰半胱氨酸与药学上可接受的载体混合，获得预防、缓解或治疗肝癌的组合物。
在一个优选例中，所述的组合物是药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物是口服制剂或注射制剂。
在另一优选例中，所述的方法还包括：添加N-乙酰半胱氨酸以外的对于预防、缓解或治疗肝癌有效的药物。
在另一优选例中，所述的组合物中，N-乙酰半胱氨酸的含量是有效量的。
在另一优选例中，所述的组合物中，N-乙酰半胱氨酸的含量是0.05～5g/L；较佳地为0.1～2g/L；例如0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.8g/L、1g/L。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
附图说明
图1、小鼠肝癌化学诱导肝癌模型的建立。
A、小鼠注射DEN诱导肝癌的模型建立。
B、小鼠注射DEN联合四氯化碳(CCl4)诱导肝癌的模型建立。
图2、小鼠注射DEN诱导肝癌模型，对照组和NAC组肝癌发生情况图。
A、各组小鼠的肝脏大体代表性图片。
B、各组小鼠肝脏肿瘤数目，大小，肝脏体重比的统计图。
图3、小鼠注射DEN联合CCl4诱导肝癌模型，对照组和NAC组肝癌发生情况图。
A、各组小鼠的肝脏大体代表性图片。
B、各组小鼠肝脏肿瘤数目，大小的统计图。
C、各组小鼠肝脏H&E代表性图片。
图4、DEN联合CCl4诱导肝癌模型，对照组和NAC组小鼠肝脏的Ki67免疫组化染色图。
图5、DEN联合CCl4诱导肝癌模型，对照组和NAC组小鼠肝脏的增殖相关分子免疫印迹图。
图6、长期服用NAC后肝脏形态检测以及肝脏血生化检测图。
A、NAC服用18个月后肝脏H&E形态学图。
B、NAC服用18个月后肝脏血生化指标图。
图7、肝癌细胞系在NAC作用下不同时间增殖速率图。
A、Hep-G2在NAC作用下的增殖速率图。
B、Huh7在NAC作用下的增殖速率图。
C、PLC在NAC作用下的增殖速率图。
具体实施方式
本发明人经过深入的研究，首次揭示N-乙酰半胱氨酸(NAC)化合物能够有效地防治肝癌，可应用于制备防治肝癌的药物。本发明为NAC的临床治疗应用提供了新的途径。
NAC
N-乙酰半胱氨酸(简称NAC)是一种常见的抗氧剂，已在临床广泛运用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困难以及对乙酰氨基酚中毒的解毒。
NAC由于是谷胱甘肽(glutathione，简称GSH)的前体半胱氨酸的类似物，可以增加体内的GSH含量，被认为具有中和ROS抗氧化作用。现有报道已经证实给予NAC后，细胞内GSH含量增加而胞内氧化应激水平降低。NAC具有肝脏保护作用，在各种急性肝损伤动物模型中，都具有保护作用，降低肝脏损失水平，但是具体机制尚不明确，可能与增加GSH水平有关。另外，NAC能通过改善血流动力学和氧输送能力，扩张微循环发挥肝脏保护作用。目前尚未见NAC对体内原位肝癌发生作用的报道。
用途
本发明人应用免疫组化、免疫印迹检测、长期喂养后肝脏功能检测以及体外肝癌细胞系增殖检测等多种实验手段，经过反复试验研究，证明了给予NAC可明显降低肝癌的发生，体外能够抑制肝癌细胞的增殖，表明本发明采用N-乙酰半胱氨酸作为单独唯一成分能够有效降低肝癌的发生，具有抗肝癌作用。
基于本发明人的上述新发现，本发明提供了NAC的用途，用于制备预防、缓解或治疗肝癌的组合物。
本发明所述的NAC可作为单独成分制备防治肝癌的药物，还可作为单独成分与其他有效的肝癌治疗方法或防治肝癌药物用于综合治疗。
N-乙酰半胱氨酸可作为单独成分制备抗肝癌药物，可作为单独成分与其他有效的肝癌治疗方法或抗肝癌药物用于肝癌的综合治疗，还可作为健康人群预防肝癌发生的保健品。本发明为N-乙酰半胱氨酸的临床治疗应用提供了新的思路。
组合物
如本文所用，术语“本发明的组合物”是药物组合物，只要它们含有NAC作为防治肝癌的活性成分。
所述的组合物可以含有有效量的(如0.1-20wt％；更佳地0.5-10wt％；进一步更佳地1-7wt％)的NAC作为活性成分；(b)药物学上或食品上可接受的载体或赋形剂。
本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，“药学上可接受的载体”是用于将本发明的NAC传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种可行的剂型，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物体内的剂型都是可以的。作为本发明的优选方式，所述的药物组合物的剂型是溶液，其中NAC以溶胶的形式存在于适宜液体载体或稀释液中。
一般来说NAC可以通过以下各种途径，包括且不限于口服、静脉注射、静脉滴注、喷雾、气管吸入等。NAC的安全性已经得到证实，临床运用剂量在50～150mg/kg/天，其安全剂量范围较广，据文献报道大鼠经口给药剂量达到2000mg/kg/天，未见明显肝损伤。NAC经静脉输注后分布迅速、广泛，约有83％的药物与血浆蛋白共价结合，平均消除终末半衰期为5.6小时，在体内以肝、肌肉、肾、肺分布最高。体内主要代谢主要依赖肾脏尿液排出，未见有蓄积现象。因此，NAC在体内的有效性以及安全性已经在长时间的临床运用中得到证实。
本发明的NAC及其组合物也可储存在适宜于保存或服用的容器中，或适宜于注射或滴注或给药的消毒器具中。通常，在本发明的药物组合物中，NAC作为活性成分一般占总重量的0.05～0.5wt％(质量体积比)；较佳地约0.1wt％(质量体积比)，其余可以为药学上可接受的载体以及其他添加剂等物质。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的NAC、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.00001-0.1g/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，也可以以缓释形式给药。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，根据临床医师的判断，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。例如，当应用于小鼠时，NAC的较适宜的剂量为每只小鼠每天给予大约10mg的NAC，对于其它哺乳动物或人，可以按照本领域公知的方式进行剂量的调整；或通过有限次的实验来获得一个较佳的剂量。例如，根据中国实验动物信息网提供的数据，按照公斤体重来算，将成年人的体重以60公斤计，那么给20g小鼠灌胃的药物剂量(公斤/体重)是人的用药剂量(公斤/体重)的9.01倍。
根据临床的治疗需要，NAC或其组合物还可与其它活性成分或药物联合给药。
根据临床的治疗需要，NAC或其组合物还可与手术、化疗或放疗等肿瘤治疗手段联合应用。
本发明的目的是提供一种N-乙酰半胱氨酸(NAC)化合物的新的药用用途。
本发明提供了N-乙酰半胱氨酸化合物(NAC)在抗肿瘤药物中的用途，具体是指N-乙酰半胱氨酸作为单独成分在制备抗肝癌药物中的应用。
本发明的N-乙酰半胱氨酸(NAC)是指可运用于健康人群预防肝癌发生的保健药物。
本发明的N-乙酰半胱氨酸化合物(购于Sigma公司)作为单独成分在小鼠化学诱导肝癌模型以及肝癌细胞系中进行了实验。通过对15天大的小鼠注射N-亚硝基二乙胺(N-Nitrosodiethylamine，简称DEN)建立化学诱导肝癌模型，观察小鼠肝癌发生的数目以及大小，发现生理盐水对照组肿瘤的数目和大小超过了NAC实验组。通过对小鼠H&E染色以及肝脏血生化指标检测，长期服用NAC小鼠肝脏未见明显损伤。通过免疫组化以及免疫印迹检测，NAC实验组的细胞增殖明显慢于生理盐水对照组。体外肝癌细胞系实验(PLC/PRF/5，HepG2，Huh7)也提示，NAC实验组相较于生理盐水对照组能够降低肝癌细胞系的增殖速度。
本发明经上述实验发现给予N-乙酰半胱氨酸化合物NAC能够显著降低小鼠由DEN引起的化学药物诱导的肝癌。表明本发明采用N-乙酰半胱氨酸作为单独唯一成分能够安全、有效地抑制肝癌细胞的生长，具有抗肝癌作用。
本发明所述的N-乙酰半胱氨酸(NAC)可作为单独成分制备抗肝癌药物，可作为单独成分与其他有效的肝癌治疗方法或抗肝癌药物用于肝癌的综合治疗，还可作为健康人群预防肝癌发生的保健品。
本发明为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的临床治疗应用提供了新的思路。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如J.萨姆布鲁克等编著，分子克隆实验指南，第三版，科学出版社，2002中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1、小鼠肝癌化学诱导模型的建立
选取雄性C57BL/6J小鼠40只，出生后15天腹腔注射DEN(25mg/kg)，均分成单纯DEN模型和DEN联合CCl4模型。
单纯DEN诱导模型：在小鼠周龄10个月时可见肝脏有肿瘤出现(20只/20只)(图1，A)。
DEN联合CCl4诱导肝癌模型：为小鼠周龄4周时开始腹腔注射10％CCl4(橄榄油稀释，10μl/g，一周两次)，小鼠周龄14周时可见肝癌(20只/20只)(图1，B)。
实施例2、单纯DEN诱导肝癌模型、对照组和NAC组小鼠肿瘤发生情况
C57BL/6J雄性小鼠15天给予DEN后，离乳后对照组为给予普通净水饮水，NAC组为在饮水中加入NAC(1g/L)，每周更换两次饮水，小鼠周龄10月时处死小鼠，取出肝脏，计算肿瘤数目以及最大肿瘤直径，称量体重和肝脏重量，计算肝体比。
如图2的A～B所示，NAC组相较于对照组明显减少了肿瘤数目以及肿瘤最大直径。
实施例3、DEN联合CCl4诱导肝癌模型、对照组和NAC组小鼠肿瘤发生情况
C57BL/6J雄性小鼠15天给予DEN后，离乳后开始CCl4注射，同时改变饮水，对照组给予普通净水，NAC组给予加入NAC(1g/L)的净水，每周更换两次饮水，小鼠周龄14周时处死小鼠，取出肝脏，计算肿瘤数目以及最大肿瘤直径，称量体重和肝脏重量，计算肝体比。
如图3的A～B所示，NAC组相较于对照组明显减少了肿瘤数目以及肿瘤最大直径。
H&E染色也提示，NAC组的肿瘤明显少于对照组(图3，C)。
实施例4、DEN联合CCl4诱导肝癌模型，对照组和Al(OH)3组小鼠肝脏的Ki67免疫组化染色
对照组组和NAC组小鼠按实施例3所述方法处理，14周后处死小鼠，取出肝脏，福尔马林液固定，石蜡包埋，切片后对Ki67分子检测。Ki67是一种增殖细胞相关的核抗原，其功能与有丝分裂密切相关，在细胞增殖中是不可缺少。Ki67作为标记细胞增殖状态的抗原，其阳性染色说明细胞增殖活跃。
Ki67染色方法：
1)肿瘤组织石蜡切片脱蜡至水；
2)3％H2O2室温10min，水洗；
3)抗原修复；
4)1％BAS封闭30min；
5)滴加Ki67抗体(1:100，购自Cell Signaling Technology公司)，4℃过夜；
6)滴加辣根过氧化物酶标记的二抗(购自上海长岛生物公司)37℃30min；
7)DAB显色(购自DAKO公司)；
8)苏木素复染，盐酸酒精分化；
9)脱水封片。
结果如图4所示，与对照组相比，NAC组小鼠肝脏中Ki67染色阳性细胞明显减少，证明NAC组内增殖活跃的肝癌细胞较少，进一步说明NAC的抑制肝癌发生现象。
实施例5、DEN联合CCl4诱导肝癌模型，对照组和NAC组小鼠肝脏的增殖相关分子免疫印迹图
对照组组和NAC组小鼠按实施例3所述方法处理，14周后处死小鼠，取出肝脏，切取部分肝脏通过超声溶解在IP裂解液(购自上海碧云天公司)中，12000rpm/min，4℃离心。离心后上清通过BCA试剂盒(购自上海赛默飞公司)测量每个样品蛋白浓度，加入SDS变性液，95℃加热5分钟。准备好的变性样品加入聚丙烯酰胺凝胶中开始电泳，将已经分离的条带转移至硝酸纤维素膜上，5％脱脂奶粉封闭30分钟，加入稀释好的增殖相关分子Cyclin D1(1:100，购自CST)，PCNA(1:100，购自CST)，内参分子β-actin(1:2000，购自CST)，过夜4℃孵育，第二天清洗后加入荧光蛋白偶联的二抗(购自CST)，室温孵育1小时，在Odyssey扫膜仪上读取相关分子表达强度。
如图5所示，与对照组相比，NAC组的增殖相关分子Cyclin D1、PCNA、p-Erk表达量明显低于对照组，提示NAC组肝脏细胞增殖速度慢于对照组。
实施例6、长期给予NAC小鼠肝脏功能检测
C57BL/6J雄性小鼠离乳后，NAC组开始饮水中加入NAC(1g/L)，对照组不加入其他物质，一周两次更换饮水，小鼠18个月大时处死小鼠，收取肝脏和血清。肝脏固定，石蜡包埋，切片做H&E染色，镜下观察肝脏结构是否正常。血清通过血生化仪(购自上海迈博公司)检测谷丙转氨酶(Alaninetransaminase，GPT又称ALT)以及天门冬氨酸氨基转移酶(glutamicoxaloacetic transaminase，GOT又称AST)含量，评价肝脏功能。
如图6所示，长期喂养NAC后，H&E染色的肝小叶结构与对照组未见明显差异，ALT和AST也未见明显变化，提示长期给予NAC不会影响肝脏功能。
实施例7、对照组和NAC组对肝癌细胞系增殖作用影响
选用处在指数增殖期的肝癌细胞系HepG2，PLC/PRF/5，Huh7(来自于第二军医大学)，按照104/孔的密度接种于96孔板中，分别加入1mMol/L、4mMol/L、8mMol/L的NAC加入NAC组，分别在接种后的第1-5天检测细胞增殖速度。
通过CCK8检测细胞增殖速度，步骤如下：将CCK8与DMEM培养基按照1:10的比例稀释，测量前吸净96孔板内培养基，加入100μl稀释后的CCK8，孵箱内培养1小时，在分光光度计上检测。
结果如图7，使用NAC后各组肝癌细胞系增殖速度有了明显的抑制，说明NAC可以抑制肝癌细胞系的增殖。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.N-乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐在制备预防、缓解或治疗肝癌的组合物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物中，N-乙酰半胱氨酸为单独唯一的抗肝癌的活性成分。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物中，N-乙酰半胱氨酸作为单独成分，与其它肝癌治疗药物混合。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物是药物组合物、保健品组合物或食物组合物。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物是口服制剂或注射制剂。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物用于：
抑制肝癌细胞的增殖；
减少肝癌内增殖活跃的细胞；
降低肝脏G1/S-特异性周期蛋白-D1的表达；或
降低增殖细胞核抗原的表达；或
降低p-Erk的表达。
7.一种制备预防、缓解或治疗肝癌的组合物的方法，其特征在于，所述方法包括：将N-乙酰半胱氨酸与药学上可接受的载体混合，获得预防、缓解或治疗肝癌的组合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的组合物是药物组合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的药物组合物是口服制剂或注射制剂。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括：添加N-乙酰半胱氨酸以外的对于预防、缓解或治疗肝癌有效的药物。
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