CN109414490A - 抑制性免疫受体抑制方法和组合物 - Google Patents

抑制性免疫受体抑制方法和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN109414490A
CN109414490A CN201780039931.4A CN201780039931A CN109414490A CN 109414490 A CN109414490 A CN 109414490A CN 201780039931 A CN201780039931 A CN 201780039931A CN 109414490 A CN109414490 A CN 109414490A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antibody
immunity receptor
inhibition
cell
inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780039931.4A
Other languages
English (en)
Inventor
埃利奥特·C·伍兹
肖涵
卡洛琳·R·贝尔托齐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leland Stanford Junior University
Original Assignee
Leland Stanford Junior University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leland Stanford Junior University filed Critical Leland Stanford Junior University
Publication of CN109414490A publication Critical patent/CN109414490A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

提供了与抑制性免疫受体的抑制有关的方法。本公开的方面包含包含给正在接受抗体疗法的个体施用抑制性免疫受体抑制剂的方法。还提供了例如在实践本公开的方法中使用的组合物和试剂盒。

Description

抑制性免疫受体抑制方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年7月1日提交的美国临时专利申请号62/357,653的权益，所述申请通过引用以其整体并入本文。
关于联邦政府资助的研究的声明
本发明是在国立卫生研究院授予的合同GM059907的政府支持下完成的。政府拥有本发明中的某些权利。
前言
增强对癌症的免疫响应的疗法在抗击难治性肿瘤方面具有革命性。免疫细胞整合来自激活和抑制受体的信号以确定它们对具有挑战性的靶标的响应-激活信号提醒它们存在病理学，而抑制信号告诉细胞它已经面对健康的“自我”。成功的肿瘤通常通过过表达抑制性受体的配位体而发展阻碍免疫细胞识别的机制。此发现已经导致了旨在阻断抑制性免疫细胞信号传导的新治疗策略，如临床批准的靶向PD-1和CTLA-4的T细胞检查点抑制剂所体现的。正在进行的临床前研究侧重于结合针对多种免疫途径的疗法。例如，针对PD-1/PD-L1的抗体与靶向其它T细胞检查点抑制剂的抗体组合在同系肿瘤模型中表现出改善的抗肿瘤活性。这些干预措施的补充是针对先天免疫细胞的治疗，特别是天然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞和树突状细胞。
发明内容
提供了与抑制性免疫受体的抑制有关的方法。本公开的方面包含包含给正在接受抗体疗法的个体施用抑制性免疫受体抑制剂的方法。还提供了组合物和发现例如在实践本公开的所述方法中使用的试剂盒。
附图说明
图1示出了通过用Siglec阻断抗体处理证明BT-20细胞中曲妥珠单抗依赖性细胞毒性增强的数据。
图2示出了通过用Siglec阻断抗体处理证明Ramos细胞中利妥昔单抗依赖性细胞毒性增强的数据。
图3示出了证明BT-20细胞富含Siglec-7和Siglec-9配位体的流式细胞术数据。
图4示出了证明Ramos细胞富含Siglec-7和Siglec-9配位体的流式细胞术数据。
图5示出了表明Siglec-7配位体丰度预测由曲妥珠单抗-唾液酸酶缀合物引起的ADCC增加的数据。HER2表达水平由‘+’的数量表示。对于HER2-低细胞系，ADCC增强最明显，例如，如在比较MDA-MB-231细胞和SKBR3细胞中所见。
具体实施方式
提供了与抑制性免疫受体的抑制有关的方法。本公开的方面包含包含给正在接受抗体疗法的个体施用抑制性免疫受体抑制剂的方法。还提供了组合物和发现例如在实践本公开的所述方法中使用的试剂盒。
在更详细地描述本公开的方法、组合物和试剂盒之前，应当理解方法、组合物和试剂盒不限于所描述的特定实施例，因为这种当然可以改变。还应当理解的是，因为方法、组合物和试剂盒的范围将仅由所附权利要求书限定，所以本文中所使用的术语仅是出于描述具体实施例的目的，而不旨在是限制性的。
在提供取值范围的情况下，应当理解的是，在所述范围的上限与下限之间的每个插入值(到下限的十分之一单位除非上下文清楚地另外指明)以及在所陈述范围内的任何其它所陈述的值或插入值均被涵盖在方法、组合物和试剂盒之内。这些更小范围的上限和下限可以独立地被包含在更小范围之内，并且也被涵盖在方法、组合物和试剂盒之内，服从于在所陈述范围内任何确切排除的限制。在所陈述的范围包含限制中的一者或两者的情况下，排除了那些被包含的限制中的任一者或两者的范围也包含在方法、组合物和试剂盒之内。
某些范围在本文以前面出现术语“约”的数值呈现。术语“约”在本文用于为其后面出现的精确数值以及接近或靠近术语后面的数值的数提供文字性支持。在确定数值是否接近或靠近具体叙述的数值时，接近或靠近未叙述的数值可以为这样的数值，其在出现的上下文中，提供与具体叙述的数值基本上等同的方式。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与方法、组合物和试剂盒所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的任何方法、组合物和试剂盒也可以用于实践或测试方法、组合物和试剂盒，现在描述代表性的说明性方法、组合物和试剂盒。
本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用并入本文，如同每篇单独的出版物或专利被具体和单独地指出通过引用并入本文并且通过引用本文以公开和描述与引用出版物相关的材料和/或方法。任何出版物的引用均为其在申请日之前的公开，不应被解释为承认本方法、组合物和试剂盒无权获得此类出版物，因为所提供的出版日期可能与实际不同，出版日期可能需要独立确认。
应当指出的是，除非上下文另外清楚地指明，比如本文中以及在所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”以及“所述”包含复数指代物。另外指出的是，权利要求书可以撰写为排除任何可选择的要素。这样，本声明旨在充当对于此类与权利要求要素的叙述相结合的排除性术语如“单独地”、“仅”等的使用，或“否定型”限制的使用的先行基础。
应当理解，出于清楚的目的描述于单独实施例的背景下的方法、组合物和试剂盒的某些特征还可以按组合形式提供于单个实施例中。相反，为了简便起见，在单个实施例的情况下描述的所公开主题的各种特征也可以分开或以任何合适子组合提供。本公开具体包括实施例的所有组合，并且在本文中公开，就好像每种组合被单独和明确地公开，只要这种组合包括可操作的过程和/或组合物。另外，描述这些变量的实施例中列出的所有亚组合也特别地包括在本方法、组合物和试剂盒中，并且在本文中公开，就好像每个这种子组合在本文中单独和明确地公开。
当阅读了本公开，对本领域技术人员显而易见，本文描述和阐释的每个单个实施例具有分开的组分和特征，其可以容易与任何其它数个实施例的特征分开或结合，而不背离本发明的精神或范围。任何叙述的方法可以以所叙述事件的顺序或以逻辑上可能的任何其它顺序进行。
方法
如上所述，提供了与抑制性免疫受体抑制有关的方法。在某些方面，方法包含给正在接受抗体疗法的个体施用抑制性免疫受体抑制剂。现在将描述这种方法的细节。
如本文所用，“抑制性免疫受体”是存在于免疫细胞上的受体，其负调节免疫应答。根据某些实施例，抑制性免疫受体抑制剂抑制存在于免疫细胞上的抑制性免疫受体，所述免疫细胞选自天然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
可以根据本公开的方法抑制的抑制性免疫受体的实例包含Ig超家族的抑制性免疫受体，包含但不限于：CD200R、CD300a(IRp60；小鼠MAIR-I)、CD300f(IREM-1)、CEACAM1(CD66a)、FcγRIIb、ILT-2(LIR-1；LILRB1；CD85j)、ILT-3(LIR-5；CD85k；LILRB4)、ILT-4(LIR-2；LILRB2)、ILT-5(LIR)-3；LILRB3；小鼠PIR-B)；LAIR-1、PECAM-1(CD31)、PILR-α(FDF03)、SIRL-1和SIRP-α。可以根据本公开的方法抑制的抑制性免疫受体的进一步实例包含唾液酸结合Ig样凝集素(Siglec)受体，包含但不限于：Siglec-2、Siglec-3(CD33)、Siglec-5、小鼠Siglec-f、Siglec-6、Siglec-7、Siglec-8、Siglec-9、小鼠Siglec-e、Siglec-10、小鼠Siglec-g、Siglec-11和Siglec-12。可以根据本公开的方法抑制的抑制性免疫受体的额外实例包含C型凝集素，包含但不限于：CLEC4A(DCIR)、Ly49Q和MICL。关于抑制性免疫受体的细节可以在例如Steevels等人(2011)《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)》41(3):575-587中找到。
在一些实施例中，抑制性免疫受体是其配位体选自寡糖、多糖(或“聚糖”，即含有糖苷连接的单糖的分子)、糖蛋白、糖脂和神经节苷脂的受体。在某些方面，抑制性免疫受体是配位体具有末端唾液酸残基的受体。根据某些实施例，抑制性免疫受体是配位体是唾液酸聚糖的受体。
根据某些实施例，本公开的方法包含给正在接受抗体疗法的个体施用两种或更多种抑制性免疫受体抑制剂。仅作为一个实例，方法可以包含向个体施用Siglec-7抑制剂和Siglec-9抑制剂(例如，同时(例如，作为相同或不同组合物的一部分)或顺序施用)。
抑制性免疫受体“抑制剂”是指降低或消除抑制性免疫受体的生物活性的试剂。使用的抑制剂可以根据抑制性免疫受体的性质而变化。可以使用的抑制剂的非限制性实例包含小分子、配位体和抗体。
根据某些实施例，抑制剂是小分子。如本文所用，“小分子”是具有1000原子质量单位(amu)或更小的分子量的化合物。在一些实施例中，小分子是750amu或更低、500amu或更低、400amu或更低、300amu或更低、或200amu或更低。在某些方面，小分子不是由如存在于聚合物中的重复的分子单元制成。
在某些方面，抑制剂是抗体。术语“抗体”和“免疫球蛋白”包含任何同种型的抗体或免疫球蛋白(例如，IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)、IgE、IgD、IgA、IgM等)，完整抗体(例如，由四聚体组成的抗体，而四聚体又由重链和轻链多肽的两个二聚体组成)；单链抗体；保留与抑制性免疫受体特异性结合的抗体片段(例如，完整或单链抗体片段)，包含但不限于单链Fv(scFv)、Fab、F(ab')2、(scFv')2和双体；嵌合抗体；单克隆抗体、人抗体、人源化抗体(例如，人源化全抗体、人源化半抗体或人源化抗体片段)；和融合蛋白，其包括抗体的抗原结合部分和非抗体蛋白。抗体可以被可检测地标记，例如，用体内成像剂、放射性同位素、产生可检测产物的酶、荧光蛋白等。抗体可以进一步与其它部分缀合，如特异性结合对的成员，例如生物素(生物素-抗生物素蛋白特异性结合对的成员)等。
在某些方面，抑制剂(例如，小分子、抗体、唾液酸衍生物等)通过与抑制性免疫受体结合(例如，特异性结合)来抑制抑制性免疫受体的生物活性。如本文所用，“特异性结合”抑制性免疫受体或对抑制性免疫受体“特异性”的抑制剂是指以比其它受体更大的亲和力结合抑制性免疫受体的抑制剂。根据某些实施例，抑制剂表现出对小于或等于约10-5M、小于或等于约10-6M、或小于或等于约10-7M、或小于或等于约10-8M、或小于或等于约10-9M、10-10M、10-11M或10-12M或更小的Kd的抑制性免疫受体的结合亲和力。可以使用常规技术容易地确定这种亲和力，如通过平衡透析、表面等离子共振(SPR)技术(例如，使用BIAcore 2000仪器，使用由制造商概述的一般程序)、放射免疫测定或通过另一种方法。
在一些实施例中，抑制剂可以是目标抑制性免疫受体的已知抑制剂。在其它实施例中，鉴定抑制剂，例如，使用合适的方法筛选小分子(例如，通过筛选小分子的组合文库)、抗体(例如，通过抗体文库的噬菌体或酵母展示)、配位体等抑制(例如，通过结合)抑制性免疫受体的能力。这种筛选方法的读数将根据目标抑制性免疫受体而变化。
在某些方面，方法包含向正在接受抗体疗法的个体施用唾液酸结合Ig样凝集素(Siglec)抑制剂。Siglec抑制剂可以是例如Siglecs 1到17中的任何一种的抑制剂。根据某些实施例，抑制剂抑制Siglec-7(UniProtKB-Q9Y286)、Siglec-9(UniProtKB-Q9Y336)或两者。这种抑制剂可以是抗体、小分子、唾液酸衍生物等。例如在Cagnoni等人(2016)《肿瘤学前沿(Front.Oncol.)》6:109中描述了Siglec抑制剂，并且包含例如Oxamido-Neu5Ac、BPC-Neu5Ac、BPC-Neu5Ac-Dox脂质体、9-BPC-4-mNPC-Neu5Ac等。例如在Attrill等人(2006)《生物化学杂志(Biochem.J.)》397(2):271-8中描述了基于合理结构的Siglec-7抑制剂设计。例如在Prescher等人(2017)《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》60(3):941-956中描述了高亲和力Siglec-7抑制剂。
在一些实施例中，抑制性免疫受体抑制剂是抑制Siglec-7、Siglec-9或两者的抗体。以下的实验部分中提供了可用的Siglec-7和Siglec-9阻断抗体的非限制性实例。在某些方面，抑制Siglec-7、Siglec-9或两者的施用抗体是多克隆、单克隆、人源化、完全人、不对称或异聚抗体或尽可能具有这种特征的任何组合的抗体。在一些实施例中，抑制Siglec-7、Siglec-9或两者的抗体是完整抗体(例如，由四聚体组成的抗体，其又由重链和轻链多肽的两个二聚体组成)，如完整IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)、IgE、IgD、IgA、IgM等抗体。在其它方面，抑制Siglec-7、Siglec-9或两者的抗体是抗体片段，其非限制性实例是单链Fv(scFv)、Fab、F(ab')2、(scFv')2等。抑制Siglec-7、Siglec-9或两者的抗体可以是已知抗体。在某些方面，例如，使用合适的方法筛选抗体(例如，通过抗体文库的噬菌体或酵母展示)，鉴定这种抗体结合Siglec-7、Siglec-9或两者的能力。
可以使用本领域已知的多种技术制备特异性结合目标抑制性免疫受体(例如，Siglec-7、Siglec-9或两者)的抗体，包含使用杂交瘤、重组、噬菌体展示技术或其组合。例如，可以使用噬菌体展示的方法制备和鉴定/产生抗体。噬菌体展示用于蛋白质相互作用的高通量筛选。噬菌体可以用于展示从库或组合抗体文库(例如人或鼠)表达的抗原结合结构域。可以用Siglec-7和/或Siglec-9选择或鉴定表达结合Siglec-7、Siglec-9或两者的抗原结合结构域的噬菌体，例如使用标记的Siglec-7和/或Siglec-9结合或捕获到固体表面或珠子。这些方法中使用的噬菌体通常是丝状噬菌体，包含用噬菌体表达的fd和M13结合结构域、Fab、Fv(轻链或重链的单个Fv区)或与噬菌体基因III或基因VIII蛋白重组融合的二硫键稳定的Fv抗体结构域。例如在美国专利号5,969,108，Hoogenboom、H.R.和Chames，《今日免疫学(Immunol.Today)》2000,21:371；Nagy等人，《自然医学(Nat.Med.)》2002,8:801；Huie等人，《美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》2001,98:2682；Lui等人，《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》2002,315:1063中阐述了示例性方法，其中的每一个都通过引用并入本文。若干出版物(例如，Marks等人，《生物/技术(Bio/Technology)》1992,10:779-783)已经描述了通过链改组产生高亲和力人抗体以及组合感染和体内重组作为构建大噬菌体文库的策略。在另一个实施例中，核糖体展示可以用于替代噬菌体作为展示平台(参见，例如，Hanes等人，《国家生物技术(Nat.Biotechnol)》2000,18:1287；Wilson等人，《美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》2001,98:3750；或Irving等人，《免疫学方法期刊(J.Immunol.Methods)》2001,248:31)。细胞表面文库可以用于筛选抗体(Boder等人，《美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》2000,97:10701；Daugherty等人，《免疫学方法期刊(J.Immunol.Methods)》2000,243:211)。这种过程提供了传统杂交瘤技术的替代性方法，用于分离和随后克隆单克隆抗体。
噬菌体选择之后，可以分离噬菌体的抗体编码区并用于产生完整抗体，包含人抗体或任何所需的抗原结合片段，并在任何所需宿主中表达，包含哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、酵母和细菌。例如，可以使用本领域中已知的方法，采用重组产生Fv、scFv、Fab、F(ab')2和Fab'片段的技术。
“抗体疗法”是指抗体(其不是抑制性免疫受体抑制剂)将被、已经和/或正在施用于个体用于治疗目的。抗体疗法将根据正在治疗的个体的状况而变化。在一些实施例中，抗体疗法包含将特异性结合抗原(例如，细胞表面抗原，如蛋白质或非蛋白质细胞表面抗原)的抗体(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体)施用到与个体的医疗病状相关的细胞表面上。例如，作为抗体疗法的一部分施用的抗体可以结合存在于有助于医疗病状的细胞表面上的抗原，其中抗体与抗原的结合减少或消除细胞对医疗病状的贡献。根据某些实施例，抗体疗法包含向个体施用选自曲妥珠单抗、西妥昔单抗、达拉图单抗(daratumumab)、热仁图单抗(girentuximab)、帕尼单抗、奥法木单抗和利妥昔单抗的抗体。
在某些方面，个体正在接受抗体疗法，其包含向个体施用诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的抗体。ADCC是通过细胞毒性效应细胞(例如，通过非吞噬过程)杀死抗体-包被的靶细胞，其特征在于细胞毒性颗粒含量的释放和/或细胞死亡-诱导分子的表达。可以通过目标-结合的抗体(例如，IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)、IgA或IgE抗体)与某些Fc受体(FcR)、结合免疫球蛋白(Ig)Fc区的效应细胞表面上存在的糖蛋白的相互作用来触发ADCC。介导ADCC的效应细胞包含天然杀伤(NK)细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和树突状细胞。ADCC是快速效应机构，其效力取决于许多参数(密度和靶细胞表面上的抗原的稳定性；抗体亲和力和FcR-结合亲和力)。涉及人IgG1，治疗性抗体最常用的IgG亚类的ADCC已经示出依赖于其Fc部分的糖基化谱和Fcγ受体的多态性。
可以作为抗体疗法的一部分施用于个体的抗体的非限制性实例包含阿德卡单抗(Adecatumumab)、阿斯喹瓦单抗(Ascrinvacumab)、西妥木单抗、康纳图单抗(Conatumumab)、达拉图单抗(Daratumumab)、卓兹单抗(Drozitumab)、杜里啯单抗(Duligotumab)、杜瓦鲁单抗(Durvalumab)、杜斯基单抗(Dusigitumab)、因伏单抗(Enfortumab)、因诺汀单抗(Enoticumab)、非吉图单抗(Figitumumab)、甘尼图单抗(Ganitumab)、格莱巴单抗(Glembatumumab)、因特图单抗(Intetumumab)、易普利姆玛、伊拉图单抗(Iratumumab)、伊库单抗(Icrucumab)、沙木单抗、鲁卡单抗(Lucatumumab)、马帕木、纳纳图单抗(Narnatumab)、奈昔、奈斯瓦单抗(Nesvacumab)、奥法木单抗、奥拉诺单抗(Olaratumab)、帕尼、帕处图单抗(Patritumab)、普睿图单抗(Pritumumab)、若蔗单抗(Radretumab)、拉木斯单抗(Ramucirumab)、利妥木单抗、若巴图单抗(Robatumumab)、赛睿斑单抗(Seribantumab)、塔若图单抗(Tarextumab)、泰若单抗(Teprotumumab)、妥弗单抗(Tovetumab)、凡迪单抗(Vantictumab)、沃森单抗(Vesencumab)、沃图单抗(Votumumab)、扎妥木单抗、弗兰沃单抗(Flanvotumab)、阿图单抗(Altumomab)、阿纳单抗(Anatumomab)、阿西单抗(Arcitumomab)、贝图单抗(Bectumomab)、布啉纳单抗(Blinatumomab)、地莫单抗、替伊莫单抗、明瑞莫单抗、米妥莫单抗、莫西姆单抗(Moxetumomab)、纳图单抗(Naptumomab)、若莫单抗、派图单抗(Pemtumomab)、品图单抗(Pintumomab)、拉图单抗(Racotumomab)、沙妥莫单抗、索里图单抗(Solitomab)、它普利单抗(Taplitumomab)、泰纳单抗(Tenatumomab)、托西莫、特雷梅里单抗(Tremelimumab)、阿巴伏单抗、伊戈伏单抗、奥戈伏单抗、卡罗单抗、依决可单抗、纳扣罗单抗(Nacolomab)、阿玛图单抗(Amatuximab)、巴维昔单抗、布伦单抗(Brentuximab)、西妥昔单抗、德罗单抗(Derlotuximab)、地努图单抗(Dinutuximab)、恩斯图单抗(Ensituximab)、弗图单抗(Futuximab)、热仁图单抗(Girentuximab)、因达单抗(Indatuximab)、艾萨单抗(Isatuximab)、玛格单抗(Margetuximab)、利妥昔单抗、西图单抗(Siltuximab)、优布利单抗(Ublituximab)、艾可若单抗(Ecromeximab)、阿芘单抗(Abituzumab)、阿仑单抗、贝伐单抗、芘瓦单抗(Bivatuzumab)、布润替单抗(Brontictuzumab)、卡图单抗(Cantuzumab)、卡图单抗(Cantuzumab)、次它单抗(Citatuzumab)、可利瓦单抗(Clivatuzumab)、达斯单抗(Dacetuzumab)、德斯单抗(Demcizumab)、达罗单抗(Dalotuzumab)、德宁单抗(Denintuzumab)、艾罗单抗(Elotuzumab)、艾玛单抗(Emactuzumab)、艾密贝单抗(Emibetuzumab)、艾诺利单抗(Enoblituzumab)、艾它若单抗(Etaracizumab)、发乐图单抗(Farletuzumab)、非拉单抗(Ficlatuzumab)、吉妥单抗、因加单抗(Imgatuzumab)、艾诺单抗(Inotuzumab)、拉贝单抗(Labetuzumab)、利发单抗(Lifastuzumab)、林妥珠单抗、罗沃单抗(Lorvotuzumab)、鲁睿单抗(Lumretuzumab)、马妥珠单抗、密拉单抗(Milatuzumab)、尼妥珠单抗、奥冰单抗(Obinutuzumab)、奥卡拉单抗(Ocaratuzumab)、奥特乐单抗(Otlertuzumab)、奥纳阻单抗(Onartuzumab)、奥普单抗(Oportuzumab)、帕萨单抗(Parsatuzumab)、派图单抗(Pertuzumab)、品纳单抗(Pinatuzumab)、坡拉单抗(Polatuzumab)、斯若单抗(Sibrotuzumab)、斯图单抗(Simtuzumab)、塔卡单抗(Tacatuzumab)、替加单抗(Tigatuzumab)、曲妥珠单抗、图扣单抗(Tucotuzumab)、凡多单抗(Vandortuzumab)、凡努西单抗(Vanucizumab)、外图单抗(Veltuzumab)、法塞单抗(Vorsetuzumab)、缩非单抗(Sofituzumab)、卡图单抗(Catumaxomab)、艾图单抗(Ertumaxomab)、德帕单抗(Depatuxizumab)、奥图单抗(Ontuxizumab)、布朗单抗(Blontuvetmab)、它图单抗(Tamtuvetmab)或其抗原结合变体。如本文所用，“变体”是指抗体结合靶/抗原(例如，HER2用于曲妥珠单抗)但具有比亲本抗体更少或更多的氨基酸，相对于亲本抗体具有一个或多个氨基酸取代或其组合。
在一些实施例中，个体正在接受抗体疗法，所述抗体疗法包含向个体施用以下表1中列出的抗体或其抗原结合变体，所述抗体被批准用于治疗癌症。表1中还提供了治疗性抗体特异性结合的对应肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原，以及抗体被批准用于治疗的癌症类型。
表1-批准用于治疗癌症的抗体
表1的缩写如下：ALL，急性淋巴细胞白血病；AML，急性髓性白血病；BCR-ABL，断点簇区Abelson酪氨酸激酶；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；CRC，结直肠癌；EGFR，表皮生长因子受体；EpCAM，上皮细胞粘附分子；HER2，人表皮生长因子受体2；NHL，非霍奇金淋巴瘤；NSCLC，非小细胞肺癌；PAP，前列腺酸性磷酸酶；PD-1，程序性细胞死亡受体1；RCC，肾细胞癌；VEGF，血管内皮生长因子；VEGF-R2，血管内皮生长因子受体2。
在某些方面，个体正在接受抗体疗法，其包含向个体施用以下表2中列出的抗体或其抗原结合变体。表2中还提供了治疗性抗体特异性结合的对应肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原，以及可以使用抗体疗法的示例癌症类型。
表2-额外的抗体、细胞表面分子和癌症类型
表2的缩写如下：A2aR，腺苷A2a受体；AKAP4，A激酶锚蛋白4；AML，急性髓性白血病；ALL，急性淋巴细胞白血病；BAGE，B黑色素瘤抗原；BORIS，印迹网站监管机构的兄弟；CEA，癌胚抗原；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CRC，结直肠癌；CS1，CD2子集1；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；EBAG9，雌激素受体结合位点相关抗原9；EGF，表皮生长因子；EGFR，表皮生长因子受体；NSCLC，非小细胞肺癌；GAGE，G抗原；Gd2，双唾液酸神经节苷脂GD2；gp100，糖蛋白100；HPV-16，人乳头瘤病毒16；HSP105，热休克蛋白105；IDH1，异柠檬酸脱氢酶1型；IDO1，吲哚胺-2,3-双加氧酶1；KIR，杀伤细胞免疫球蛋白样受体；LAG-3，淋巴细胞活化基因3；LY6K，淋巴细胞抗原6复合物K；MAGE-A3，黑色素瘤抗原3；MAGE-C2，黑色素瘤抗原C2；MAGE-D4，黑素瘤抗原D4；Melan-A/MART-1，由T细胞1识别的黑素瘤抗原；MET，N-甲基-N'-亚硝基胍人骨肉瘤转化基因；MUC1，粘蛋白1；MUC4，粘蛋白4；MUC16，粘蛋白16；NHL，非霍奇金淋巴瘤；NY-ESO-1，纽约食管鳞状细胞癌1；PD-1，程序性细胞死亡受体1；PD-L1，程序性细胞死亡受体配位体1；PRAME，优先表达黑素瘤抗原；PSA，前列腺特异性抗原；RCC，肾细胞癌；ROR1，受体酪氨酸激酶孤儿受体1；SCCHN，头颈部鳞状细胞癌；SPAG-9，精子相关抗原9；SSX1，滑膜肉瘤X染色体断点1；TIM-3，T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域-3；VISTA，含有V结构域免疫球蛋白的T细胞活化抑制剂；WT1，威尔姆斯肿瘤-1；XAGE-1b，X染色体抗原1b。
在一些实施例中，个体正在接受抗体疗法，所述抗体疗法包含向个体施用以下表3中列出的抗体或其变体。表3中还提供了治疗性抗体特异性结合的对应肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原。
表3-额外的抗体和对应的细胞表面分子
抗体 抗原
奥戈伏单抗 CA125
热仁图单抗(girentuximab) CAIX
奥比努单抗(obinutuzumab) CD20
奥法木单抗 CD20
利妥昔单抗 CD20
阿仑单抗 CD52
普利姆玛 CTLA-4
特雷梅里单抗(Tremelimumab) CTLA-4
西妥昔单抗 EGFR
妥珠单抗 EGFR
帕尼单抗 EGFR
让鲁图单抗(zalutumumab) EGFR
依决可单抗 EpCAM(17-1A)
发乐图单抗(farletuzumab) FR-α
帕妥珠单抗 Her2
曲妥珠单抗 Her2
睿落图单抗(rilotumumab) HGF
非吉图单抗(figitumumab) IGF-1
甘尼图单抗(ganitumab) IGF1R
度伐单抗 IGG1K
巴维昔单抗 磷脂酰丝氨酸
奥纳阻单抗(Onartuzumab) 散射因子受体激酶
贝伐单抗 VEGF-A
雷莫芦单抗 VEGFR2
在某些方面，个体正在接受抗体疗法，其包含向个体施用选自曲妥珠单抗、西妥昔单抗、达拉珠单抗、吉仑妥昔单抗、帕尼单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗及其变体的抗体。
根据某些实施例，作为抗体疗法的一部分施用的抗体可以缀合到试剂，例如治疗剂、标记试剂(例如，体内成像剂)等。例如，抗体可以是抗体-药物缀合物(ADC)的一部分。目标药物包含能够通过缀合物的抗体部分与细胞/组织表面上的抗原的特异性结合而影响缀合物结合的细胞/组织的功能的试剂。例如，试剂可以增强缀合物特异性结合的细胞/组织的功能。替代性地，当细胞/组织的功能是病理性的时，可以使用降低细胞/组织功能的试剂。在某些方面，缀合物包含通过抑制细胞增殖和/或杀死细胞/组织来降低靶细胞/组织功能的试剂。这种试剂可以变化，并且包含细胞抑制剂和细胞毒性剂，例如，能够杀死靶细胞组织，内化到或未内化到靶细胞中的试剂。
在某些方面，作为抗体疗法的一部分施用的抗体与选自烯二炔、莱西若普森(lexitropsin)、多卡米、紫杉烷、嘌呤霉素、海兔毒素、美登木素生物碱和长春花生物碱的药物缀合。在一些实施例中，细胞毒性剂是紫杉醇、多西紫杉醇、CC-1065、CPT-11(SN-38)、拓扑替康、多柔比星、吗啉代-多柔比星、根瘤毒素、氰基吗啉代-多柔比星、多拉菌素-10、棘霉素、考布他汀、加利车霉素、美登素、美登素DM1、美登素DM4、DM-1、瑞奥西汀或其它海兔毒素衍生物，如瑞奥西汀E或瑞奥西汀F、AEB(AEB-071)、AEVB(5-苯甲酰基戊酸-AE酯)、AEFP(抗体-内皮抑素融合蛋白)、MMAE(单甲基尿嘧啶E)、MMAF(单甲基尿嘧啶F)、吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)、五加素、纺锤菌素或其任何组合。
正在接受抗体疗法的个体的类型可以变化。在某些方面，个体是“哺乳动物”或“哺乳动物类”，其中这些术语广泛用于描述哺乳动物类内的生物体，包含食肉动物(例如狗和猫)、啮齿目动物(例如小鼠、豚鼠和大鼠)和灵长类动物(例如人类、黑猩猩和猴子)。在一些实施例中，个体是人。
根据某些实施例，个体患有癌症。在某些方面，个体患有上文表1或表2中列出的癌症。在一些实施例中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌和肾癌。当个体患有癌症时，抗体疗法可以包含向个体施用结合个体癌细胞上存在的抗原的抗体。在一些实施例中，抗体结合上文表1、表2或表3中列出的抗原。“癌细胞”是指表现出肿瘤细胞表型的细胞，其特征可以是例如异常细胞生长、异常细胞增殖、密度依赖性生长抑制丧失、不依赖贴壁生长潜力、促进免疫受损的非人动物模型中的肿瘤生长和/或发育的能力、和/或任何适当的细胞转化指标中的一种或多种。“癌细胞”在本文中可以与“肿瘤细胞”、“恶性细胞”或“癌细胞”互换使用，并且涵盖实体瘤、半实体瘤、原发性肿瘤、转移性肿瘤等的癌细胞。在某些方面，癌细胞是癌细胞。根据某些实施例，癌细胞选自乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞和肾癌细胞。
在某些方面，当个体患有癌症时，抗体疗法包含向个体施用结合肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原的抗体(例如，ADCC诱导抗体)。“肿瘤相关抗原”是指在恶性细胞上表达的抗原，其在正常组织的细胞上表达有限，以比正常细胞上高得多的密度在恶性细胞上表达的抗原，或发育上表达的抗原。在某些方面，抗体疗法包含向个体施用结合肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原的抗体，所述抗原选自HER2、CD19、CD22、CD30、CD33、CD56、CD66/CEACAM5、CD70、CD74、CD79b、CD138、粘连蛋白-4、间皮素、跨膜糖蛋白NMB(GPNMB)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、SLC44A4、CA6、CA-IX、整合素、C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)、细胞毒性T淋巴细胞-相关蛋白4(CTLA-4)、神经纤毛蛋白-1(NRP1)、蛋白裂解酶或任何其它目标肿瘤相关或肿瘤特异性抗原。在一些实施例中，抗体疗法包含向个体施用上述表1、表2或表3的任一个中所列出的抗体，或其抗原结合变体。
根据某些实施例，本公开的方法包含在施用抑制性免疫受体抑制剂之前，确定抗体疗法靶向的细胞上存在的一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度。可以使用任何合适的方法确定配位体丰度，并且可以根据待检测的配位体的类型而变化。
在某些方面，在体内(即在个体中)确定配位体丰度。用于检测体内目标分子(例如，蛋白质)的方法是已知的，并且包含例如体内成像。例如，当已知配位体的身份时，可以向个体施用用(例如，缀合)体内成像剂标记的试剂(例如，抗体)，然后检测配位体(通过成像剂的可检测标记)以确定配位体的位置和丰度。合适的体内成像剂包含但不限于用于体内成像应用的那些，如近红外(NIR)成像、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和/或类似物。可以在例如Tunnell，《体内临床成像和诊断期刊(J.In Vivo Clinical Imaging andDiagnosis)》ISBN：9780071626835中找到关于合适的体内成像方法的细节。
在一些实施例中，抗体疗法靶向的细胞上存在的一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度是体外确定的。例如，可以在活组织检查样品上确定配位体丰度，例如，在从个体移除的靶细胞/组织上。可以使用任何合适的体外方法来确定所述一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度。这种方法包含但不限于流式细胞术、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫荧光、免疫组织化学等。在某些方面，使用特异性结合配位体的抗体。在其它方面，使用包含抑制性免疫受体的细胞外结构域的全部或一部分的检测试剂。例如，抑制性免疫受体的细胞外结构域的全部或一部分可以是可溶性融合蛋白的一部分。这种融合蛋白可以包含与二级检测试剂可以结合的蛋白质融合的抑制性免疫受体的细胞外结构域的全部或一部分(例如，片段可结晶的(Fc)抗体片段、蛋白质标签等)。二级检测试剂可以是标记的二级抗体，如用荧光染料标记的抗体、放射性同位素、产生可检测产物的酶等。
在某些方面，仅在确定抗体疗法靶向的细胞上的一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度超过阈值丰度水平时，才向个体施用抑制性免疫受体抑制剂。阈值丰度水平可以基于一个或多个标准。例如，当使用标记的检测试剂(例如，荧光标记的试剂)检测配位体时，阈值丰度水平可以至少部分地基于与对照相比的信号(例如，荧光)强度。例如，可以通过流式细胞术、免疫荧光染色等确定荧光强度。可以与信号强度进行对比的合适对照包含例如来自与不同分子相关的不同标记试剂(例如，不同荧光团)的信号强度，例如，已知正常细胞与活组织检查样本中评估的细胞的一种或多种类型之间的丰度没有显著变化。在另一个实例中，可以将与来自个体的异常细胞表面上的配位体相关的信号强度与对照细胞表面上与相同配位体相关的荧光强度进行比较，对照细胞可以是例如来自个体的对应的正常细胞、来自不同个体的对应的正常细胞、来自细胞系的细胞，其中配位体的丰度是稳定的并且已经建立等。
阈值丰度水平可以是与来自活组织检查样品中的细胞的抑制性免疫受体配位体相关的信号强度与来自活组织检查样品中的细胞的对照分子相关的信号强度的比率。在某些方面，阈值丰度水平可以是与来自活组织检查样品中的细胞的抑制性免疫受体配位体相关的信号强度与来自对照细胞的抑制性免疫受体配位体相关的信号强度的比率(例如，1:1，1.5:1，2:1，2.5:1，3:1等)。
根据某些实施例，仅在确定疗法的抗体结合的抗原的丰度超过阈值水平时才向个体施用抑制性免疫受体抑制剂。在一些实施例中，仅在确定疗法的抗体结合的抗原的丰度小于阈值水平时才向个体施用抑制性免疫受体抑制剂。例如，本发明人已经发现-在某些情况下(例如，对于某些治疗性抗体)-当疗法的抗体结合的抗原的丰度水平适中或者低时，施用抑制性免疫受体抑制剂的益处是最大的。以下实验部分中提供了一个这种实例。
如上所述，将抑制性免疫受体抑制剂施用于正在接受抗体疗法的个体。根据某些实施例，在抗体疗法开始之前，将抑制性免疫受体抑制剂与抗体疗法同时或两者施用于个体。
根据某些实施例，作为抗体疗法的一部分施用于个体的抗体和/或抑制性免疫受体抑制剂根据批准用于个体使用的给药方案施用。在一些实施例中，抑制性免疫受体抑制剂的施用允许作为抗体疗法的一部分施用于个体的抗体根据涉及一种或多种较低和/或较低频率剂量的给药方案施用，和/或与在不施用抑制性免疫受体抑制剂的情况下施用抗体时使用的周期次数相比，周期次数减少。
在某些方面，作为抗体疗法的一部分施用于个体的一种或多种剂量的抗体和抑制性免疫受体抑制剂同时施用；在一些这种实施例中，这种试剂可以以相同的药物组合物形式施用。然而，在一些实施例中，作为抗体疗法的一部分施用于个体的抗体和抑制性免疫受体抑制剂以不同的组合物和/或在不同的时间施用于个体。例如，可以在施用抑制性免疫受体抑制剂之前(例如，在特定的周期中)施用作为抗体疗法的一部分施用于个体的抗体。替代性地，可以在施用抗体疗法的抗体之前(例如，在特定的周期中)施用抑制性免疫受体抑制剂。可以将待施用的第二试剂施用一段时间，所述一段时间在施用待施用的第一试剂之后开始至少1小时、3小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时或多达5天或更长时间。
在一个实例中，在施用抗体疗法的一部分的抗体之前，将抑制性免疫受体抑制剂施用于个体所需的一段时间。在某些方面，这种方案“预阻断”抑制性免疫受体的生物学活性以增强由随后施用诱导ADCC的抗体引起的ADCC。将施用抑制性免疫受体抑制剂的步骤与施用抗体疗法的抗体的步骤分开的这段时间足够长以允许抑制靶抑制性免疫受体，期望地使由抗体疗法的抗体介导的ADCC增加。
在一些实施例中，相对于另一种试剂的施用，对一种试剂的施用进行具体地定时。例如，在一些实施例中，施用第一试剂以便观察特定效果(或预期观察到，例如基于示出给定给药方案与目标特定效果之间的相关性的群体研究)。
在某些方面，可以根据经验评估或确定组合施用的试剂的所需相对给药方案，例如使用离体、体内和/或体外模型；在一些实施例中，这种评估或经验确定在体内、在患者群体中(例如，以便建立相关性)或者替代性地在目标特定个体中进行。
举例来说，可以在施用抑制性免疫受体抑制剂之后的一段时间内施用抗体疗法的抗体。可以选择一段时间与抑制性免疫受体抑制剂对抑制性免疫受体的抑制相关。在某些方面，在施用抗体疗法的抗体之前(或在施用时)，相关的一段时间允许(例如，与之相关)抑制性免疫受体的抑制到90％或更低、80％或更低、70％或更低、60％或更低、50％或更低、40％或更低、30％或更低、20％或更低、或10％或低于相关免疫细胞(例如，NK细胞)上所观察到的水平。
在一些实施例中，根据包含至少两个周期的间歇给药方案施用抑制性免疫受体抑制剂和抗体疗法的抗体。当两种或更多种试剂组合施用，并且每种试剂通过这种间歇的周期方案施用时，不同试剂的单独剂量可以彼此相互交叉。在某些方面，在第一试剂的剂量之后的一段时间施用一剂或多剂第二试剂。在一些实施例中，在第一试剂的剂量之后的一段时间施用第二试剂的每个剂量。在某些方面，在一段时间之后，第一试剂的每个剂量后面是第二试剂的剂量。在一些实施例中，在第二试剂的至少一对剂量之间施用两剂或更多剂的第一试剂；在某些方面，在第一试剂的至少一对剂量之间施用两剂或更多剂的第二试剂。在一些实施例中，相同试剂的不同剂量以共同的时间间隔分开；在一些实施例中，相同试剂的不同剂量之间的时间间隔变化。在某些方面，不同试剂的不同剂量以共同的时间间隔彼此分开；在一些实施例中，不同试剂的不同剂量通过不同的时间间隔彼此分开。
用于交叉两种间歇循环给药方案(例如，用于增强依赖于抗体疗法的抗体的细胞毒性)的一个示例性方案可以包含：(a)第一给药期，在所述期间给患者施用治疗有效量的第一试剂；(b)第一休息期；(c)第二给药期，在此期间给患者施用治疗有效量的第二试剂和任选地第三试剂；以及(d)第二休息期。“治疗有效量”是指足以产生所需结果的剂量，例如足以实现有益或所需治疗(包含预防)结果的量，如与对照相比，与靶细胞或其群体相关联的疾病或病症的症状的减轻。有效量可以在一次或多次施用中施用。
在一些实施例中，第一休息期和第二休息期可以对应于相同的小时数或天数。替代性地，在一些实施例中，第一休息期和第二休息期是不同的，第一休息期比第二休息期长，或者反之亦然。在一些实施例中，休息期中的每一个对应于120小时、96小时、72小时、48小时、24小时、12小时、6小时、30小时、1小时或更短。在一些实施例中，如果第二休息期长于第一休息期，则可以将其定义为数天或数周而不是数小时(例如1天、3天、5天、1周、2周、4周或更长时间)。
如果第一休息期的长度是由特定生物或治疗事件的存在或发展确定的(例如，抑制性免疫受体的抑制)，然后第二休息期的长度可以根据不同的因素，单独或组合确定。示例性的这种因素可以包含施用抗肿瘤抗体疗法的癌症的类型和/或阶段；靶向肿瘤抗原的特性和/或性质、第一试剂的特性和/或性质(例如，药代动力学特性)、和/或患者对用第一试剂治疗的响应的一个或多个特征。在一些实施例中，可以根据施用的试剂的一种或另一种药代动力学特性(例如，通过血浆浓度水平评估)来调节一个或两个休息期的长度。例如，当相关试剂的血浆浓度低于约1μg/ml、0.1μg/ml、0.01μg/ml或0.001μg/ml时，任选地在对个体响应的一个或多个特征进行评估或其它考虑时，可以认为相关的休息期完成了。
在某些方面，可以凭经验确定施用特定试剂的周期数。而且，在一些实施例中，与一个或多个其它周期相比，遵循的用于一个或多个周期的精确方案(例如，剂量的数量、剂量的间隔(例如，相对于彼此或相对于另一个事件，如施用另一种疗法)、剂量的量等)可以是不同的。
作为抗体疗法的一部分施用的抗体和抑制性免疫受体抑制剂可以通过任何合适的施用途径一起或独立施用。可以通过独立地选自口服、肠胃外(例如，通过静脉内、动脉内、皮下、肌肉内或硬膜外注射)、局部或鼻腔施用的施用途径施用这种试剂。根据某些实施例，作为抗体疗法的一部分施用的抗体和抑制性免疫受体抑制剂均同时(在相同的药物组合物或单独的药物组合物中)或顺序地肠胃外施用。
在某些方面，方法包含向个体施用除了作为抗体疗法的一部分施用的抗体和抑制性免疫受体抑制剂的进一步治疗剂。这种施用可以包含同时施用进一步治疗剂和作为抗体疗法的一部分施用的抗体和抑制性免疫受体抑制剂中的一种或两种，或相对于作为抗体疗法的一部分施用的抗体和抑制性免疫受体抑制剂中的一种或两种，顺序地施用进一步治疗剂。在一些实施例中，个体患有癌症，并且进一步治疗剂是抗癌剂。目标抗癌剂包含但不限于抗癌抗体(例如，上文表1、表2和表3中列出的任何抗体)、小分子抗癌剂等。
在一些实施例中，进一步治疗剂是小分子抗癌剂，其选自阿比特龙、苯达莫司汀、贝沙罗汀、硼替佐米、氯法拉滨、地西他滨、依西美坦、替莫唑胺、阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡博替尼、克唑替尼、达布拉非尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞格非尼、鲁西替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、恩扎鲁胺、氟维司群、表阿霉素、伊沙匹隆、尼拉滨、维莫德吉、卡巴他赛、培美曲塞、阿扎胞苷、卡非佐米、依维莫司、替西罗莫司、艾日布林、高三尖杉酯碱、曲美替尼、来那度胺、泊马度胺、罗米地辛、伏立诺他、布加替尼、瑞博西尼、米哚妥林、特罗睿斯它乙烷基(telotristat ethyl)、尼拉帕尼、卡博替尼、乐伐替尼、卢卡帕尼、格拉司琼、屈大麻酚、维奈托克、艾乐替尼、考比替尼、帕比司他、帕布昔利布、长叶烯、乐伐替尼、三氟尿嘧啶和地匹福林、伊沙佐米、索尼德吉、激酶抑制剂、罗拉吡坦、尿苷三乙酸盐、曲贝替定、奈妥吡坦和帕洛诺司琼、贝利司他、依鲁替尼、奥拉帕尼、艾代拉里斯和色瑞替尼。
在某些方面，进一步治疗剂是免疫检查点抑制剂。目标免疫检查点抑制剂包含但不限于靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM3、LAG3或B7家族成员的抑制剂(例如，抗体)。
根据某些实施例，根据批准用于个体使用的给药方案施用作为抗体疗法的一部分施用的抗体、抑制性免疫受体抑制剂和进一步治疗剂。在一些实施例中，进一步治疗剂的施用允许施用到个体的作为抗体疗法的一部分施用的抗体、抑制性免疫受体抑制剂或两者根据给药方案施用，与当施用作为抗体疗法的一部分施用的抗体、抑制性免疫受体抑制剂、或两者，而不施用进一步治疗剂所用的给药方案时相比，所述给药方案涉及一种或多种较低和/或较低频率的剂量和/或减少的周期次数。在某些方面，作为抗体疗法的一部分施用的抗体、抑制性免疫受体抑制剂或两者的施用允许施用于个体的进一步治疗剂根据给药方案施用，与当施用进一步治疗剂，而不施用作为抗体疗法的一部分施用的抗体、抑制性免疫受体抑制剂、或两者所用的给药方案时相比，所述给药方案涉及一种或多种较低和/或较低频率的剂量和/或减少的周期次数。
组合物
如上简述，本公开的方面包含药物组合物。根据某些实施例，本公开的药物组合物包含抑制性免疫受体抑制剂、治疗性抗体和药学上可接受的载剂。药物组合物通常包含治疗有效量的抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体。
上述任何抑制性免疫受体抑制剂可以存在于本公开的药物组合物中。例如，抑制性免疫受体抑制剂可以是上述任何抗体或小分子。当抑制性免疫受体抑制剂是抗体时，抗体可以是IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体)、单链Fv(scFv)、Fab、(Fab)2、(scFv')2等。抗体可以是单克隆抗体、人源化抗体、人抗体等。
存在于本公开的药物组合物中的抑制性免疫受体抑制剂可以特异性结合存在于选自天然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜嗜中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的免疫细胞上的抑制性免疫受体。在某些方面，抑制性免疫受体抑制剂特异性结合唾液酸结合Ig样凝集素(Siglec)受体(例如，Siglec-7、Siglec-9或两者)。
根据某些实施例，存在于药物组合物中的治疗性抗体特异性结合肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原。在某些方面，存在于药物组合物中的治疗性抗体诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。在一些实施例中，存在于药物组合物中的治疗性抗体特异性结合选自人类表皮生长因子受体2(HER2)、CD19、CD22、CD30、CD33、CD56、CD66/CEACAM5、CD70、CD74、CD79b、CD138、Nectin-4、间皮素、跨膜糖蛋白NMB(GPNMB)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、SLC44A4、CA6、CA-IX、整合素、C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和神经纤毛蛋白-1(NRP1)的抗原。在某些方面，存在于药物组合物中的治疗性抗体选自曲妥珠单抗、西妥昔单抗、达拉图单抗(daratumumab)、热仁图单抗(girentuximab)、帕尼单抗、奥法木单抗和利妥昔单抗。
抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体可以掺入各种配制品中用于治疗性施用。更具体地说，抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体可以通过与适当的药学上可接受的赋形剂或稀释剂组合配制成药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、注射剂、吸入剂和气溶胶。
适合于施用于个体(例如，适合于人类施用)的抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体的配制品通常是无菌的，并且根据选择的施用途径，可以进一步不含可检测的热原或违禁施用于患者的其它污染物。
在药物剂型中，抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体可以以其药学上可接受的盐的形式施用，或者它们也可以单独使用或以适当的组合使用，以及与其它药学活性化合物组合使用。以下方法和载剂/赋形剂仅仅是实例，决不是限制性的。
对于口服制剂，抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体可以单独使用或与适当的添加剂组合使用以制备片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂，例如，使用常规添加剂，如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；使用粘合剂，如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；使用崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；使用润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁；并且如果需要，使用稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂。
抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体可以配制用于肠胃外(例如，静脉内、动脉内、骨内、肌肉内、脑内、脑室内、鞘内、皮下等)施用。在某些方面，通过将缀合物溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂，如植物或其它类似油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇中，将抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体配制用于注射；并且如果需要，使用常规添加剂如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
可以通过将抑制性免疫受体抑制剂和具有所需纯度的治疗性抗体与任选的生理学上可接受的载剂、赋形剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂和/或张力剂混合来制备包含抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体的药物组合物。可接受的载剂、赋形剂和/或稳定剂在所用剂量和浓度下对接受者无毒，并包含缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包含抗坏血酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、蛋氨酸和柠檬酸；防腐剂(如乙醇、苯甲醇、苯酚、间甲酚、对氯间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、苯扎氯铵或其组合)；氨基酸，如精氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、脯氨酸及其组合；单糖、二糖和其它碳水化合物；低分子量(少于约10个残基)的多肽；蛋白质，如明胶或血清白蛋白；螯合剂，如EDTA；糖，如海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、麦芽糖、半乳糖、果糖、山梨糖、棉子糖、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、半乳糖胺和神经氨酸；和/或非离子表面活性剂，如吐温、Brij Pluronics、Triton-X或聚乙二醇(PEG)。
药物组合物可以是液体形式、冻干形式或从冻干形式重构的液体形式，其中在施用之前用无菌溶液重构冻干制剂。重构冻干组合物的标准程序是加回一定体积的纯水(通常相当于冻干期间移除的体积)；然而，包括抗菌剂的溶液可以用于制备用于肠胃外施用的药物组合物。
可以在pH缓冲溶液中制备抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体的含水配制品，例如，在约4.0到约7.0、或约5.0到约6.0、或者替代性地约5.5的pH范围下。适合于此范围内pH的缓冲液的实例包含磷酸盐-、组氨酸-、柠檬酸盐-、琥珀酸盐-、乙酸盐-缓冲液和其它有机酸缓冲液。缓冲液浓度可以为约1mM到约100mM、或约5mM到约50mM，这取决于例如缓冲液和配制品的所需张力。
配制品中可以包含张力剂以调节配制品的张力。示例张力剂包含氯化钠、氯化钾、甘油和来自氨基酸、糖以及其组合的组的任何组分。在一些实施例中，含水配制品是等渗的，尽管高渗或低渗溶液可能是合适的。术语“等渗”表示具有与其比较的一些其它溶液相同的张力的溶液，如生理盐溶液或血清。张力剂可以以约5mM到约350mM的量使用，例如以100mM到350mM的量使用。
还可以将表面活性剂添加到配制品中以减少聚集和/或使配制品中颗粒的形成最小化和/或减少吸附。示例表面活性剂包含聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(吐温)、聚氧乙烯烷基醚(Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆，Pluronic)和十二烷基硫酸钠(SDS)。合适的聚氧乙烯山梨糖醇酐-脂肪酸酯的实例是聚山梨醇酯20(以商标Tween 20TM销售)和聚山梨醇酯80(以商标Tween 80TM销售)。合适的聚乙烯-聚丙烯共聚物的实例是以名称F68或Poloxamer 188TM销售的那些。合适的聚氧乙烯烷基醚的实例是以商标BrijTM销售的那些。表面活性剂的示例浓度可以为约0.001％到约1％w/v。
还可以加入冻干保护剂，以在冻干过程期间保护抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体免于去稳定化条件。例如，已知的冻干保护剂包含糖(包含葡萄糖和蔗糖)；多元醇(包含甘露醇、山梨糖醇和甘油)；和氨基酸(包含丙氨酸、甘氨酸和谷氨酸)。可以包含约10mM到500nM的量的冻干保护剂。
在一些实施例中，药物组合物包含抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体以及上述鉴定剂(例如，表面活性剂、缓冲剂、稳定剂、张力剂)中的一种或多种，并且基本上不含一种或多种防腐剂，如乙醇、苯甲醇、苯酚、间甲酚、对氯间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、苯扎氯铵及其组合。在其它实施例中，配制品中包含防腐剂，例如，以约0.001到约2％(w/v)的浓度范围。
试剂盒
如上所述，本公开提供了试剂盒。根据某些实施例，试剂盒包含本公开的任何组合物。在某些方面，试剂盒包含药物组合物，其包含抑制性免疫受体抑制剂(例如，本文其它地方描述的任何抑制性免疫受体)和用于将组合物与施用于个体的抗体疗法组合使用的说明书(例如，包含施用诱导ADCC的治疗性抗体的抗体疗法)。本公开的试剂盒用于例如实践本公开的方法中。
用于实践主题方法的试剂盒可以包含以单位剂量存在的一定量的组合物，例如安瓿、或多剂量形式。因此，在某些实施例中，试剂盒可以包含一种或多种(例如，两种或更多种)单位剂量(例如，安瓿)的组合物，其包含抑制性免疫受体抑制剂，或抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体(例如，诱导ADCC的治疗性抗体)。在包含抑制性免疫受体抑制剂的任何组合物中，组合物可以包含一种、两种或更多种抑制性免疫受体抑制剂，例如两种抑制性免疫受体抑制剂，如Siglec-7抑制剂和Siglec-9抑制剂、Siglec-7抑制剂和PD-1抑制剂、Siglec-9抑制剂和PD-1抑制剂等。如本文所用，术语“单位剂量”是指适合作为人和动物受试者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有按足以产生所需效果的量计算的预定量的组合物。单位剂量的量取决于各种因素，如所用的特定抑制性免疫受体抑制剂、要实现的效果以及与受试者中的抑制性免疫受体抑制剂、治疗性抗体或两者相关联的药效学。在又其它实施例中，试剂盒可以包含单一多剂量的组合物。
试剂盒的组分可以存在于单独的容器中，或者多个组分可以存在于单个容器中。例如，在包含抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体两者的试剂盒中，可以在相同的组合物中(例如，在一个或多个容器中)提供或可以在单独容器中的单独的组合物中提供抑制性免疫受体抑制剂和治疗性抗体。合适的容器包含单独的管(例如，小瓶)、板(例如，96孔板、384孔板等)的一个或多个孔等。
根据某些实施例，本公开的试剂盒包含使用组合物治疗有需要的个体的说明书。例如，试剂盒可以包含将抑制性免疫受体抑制剂与诱导ADCC的治疗性抗体(试剂盒中可以存在或不存在抗体)组合使用的说明书以增强有需要的个体的ADCC。可以将说明书记录在合适的记录媒体上。例如，说明书可以印刷在基材上，如纸或塑料等。因此，说明书可以作为包装说明书存在于试剂盒中、在试剂盒的容器或其组分的标签中(即与包装或次包装有关联)等。在其它实施例中，说明书作为存在于合适的计算机可读存储介质上的电子存储数据文件存在，例如便携式闪存驱动器、DVD、CD-ROM，软盘等。在又其它实施例中，实际说明书不存在于试剂盒中，但是提供了用于从远程源，例如通过因特网获得说明书的手段。此实施例的实例是包含网址的试剂盒，其中可以查看说明书和/或可以从其下载说明书。与说明书一样，用于获得说明书的手段记录在合适的基材上。
通过说明并不是通过限制提供了下述实例。
实验
实例1-通过用抑制性免疫受体阻断抗体疗法增强天然杀伤(NK)细胞介导的抗体 依赖性细胞毒性(ADCC)
从分离自全血的人外周血单核细胞纯化天然杀伤细胞。然后将它们用相关的受体阻断抗体(Siglec 7、Siglec 9或NKG2D)以5微克/mL在37℃下处理1小时。然后将它们以4:1(NK:靶细胞)的比例与治疗性抗体(曲妥珠单抗或利妥昔单抗)一起以10nM加入BT-20或Ramos细胞中并允许孵育4小时。4小时之后，沉淀细胞混合物，并使用商业LDH检测试剂盒测试上清液从裂解细胞释放的乳酸脱氢酶(LDH)水平。从这些值中减去从NK和靶细胞中自发释放的LDH的测量水平，并且然后将这些水平与对照进行比较，其中使用去污剂裂解所有靶细胞以产生细胞毒性百分比。
用曲妥珠单抗治疗的BT-20(三阴性乳腺癌)细胞经受以下条件：(1)无阻断抗体；(2)天然杀伤组2D(NKG2D)阻断抗体(可从R&D Systems获得的抗-NKG2D mAb(克隆149810))；(3)Siglec-7阻断抗体(可从获得的抗-Siglec-7mAb(克隆S7.7))；(4)Siglec-9阻断抗体(可从获得的抗-Siglec-9mAb(克隆K8))；(5)Siglec-7阻断抗体和Siglec-9阻断抗体；以及(6)与同种型抗体一起孵育。如图1中所示，当用Siglec-7阻断抗体、Siglec-9阻断抗体和Siglec-7阻断抗体和Siglec-9阻断抗体的组合共同处理细胞时，曲妥珠单抗的ADCC效应增强。
用利妥昔单抗治疗的Ramos(B淋巴细胞Burkitt淋巴瘤)细胞经受以下条件：(1)无阻断抗体；(2)天然杀伤组2D(NKG2D)阻断抗体(可从R&D Systems获得的抗-NKG2D mAb(克隆149810))；(3)Siglec-7阻断抗体(可从获得的抗-Siglec-7mAb(克隆S7.7))；(4)Siglec-9阻断抗体(可从获得的抗-Siglec-9mAb(克隆K8))；(5)Siglec-7阻断抗体和Siglec-9阻断抗体；以及(6)与同种型抗体一起孵育。如图2中所示，当用Siglec-7阻断抗体、Siglec-9阻断抗体和Siglec-7阻断抗体和Siglec-9阻断抗体的组合共同处理细胞时，利妥昔单抗的ADCC效应增强。
数据证明了在曲妥珠单抗和利妥昔单抗两者介导的ADCC中抑制性免疫受体(在此实例中，Siglec受体)的作用。
实例2-Siglec配位体的表达
通过流式细胞术确定Siglec配位体在BT-20和Ramos细胞上的表达水平。为了检测Siglec配位体，将细胞与可溶性融合蛋白一起孵育，所述融合蛋白包含与片段可结晶(Fc)抗体片段(Sig-Fc)融合的Siglec-7或Siglec-9的细胞外结构域，然后与荧光标记的抗Fc二级抗体一起孵育且通过流式细胞术检测。更具体地说，Siglec-Fc融合蛋白在5μg/ml Sig-Fc和4μg/ml抗Fc二级抗体中预复合，并在4℃下与细胞一起孵育30分钟。然后将细胞洗涤3次并进行流式细胞术。单独地，用抗Fc二级抗体(相同的4μg/ml)处理细胞，然后如上洗涤并进行流式细胞术。
图3中示出了Siglec-7配位体(上图)和Siglec-9配位体(下图)在BT-20细胞上的表达水平。图4中示出了Siglec-7配位体(上图)和Siglec-9配位体(下图)在Ramos细胞上的表达水平。
观察到Siglec-Fc融合处理的细胞的荧光相对于仅二级抗体处理的细胞的荧光增加表明结合是由于Siglec-Fc融合蛋白，而不是单独的第二试剂。在Siglec-Fc融合处理的细胞中观察到大约三个数量级的信号表明BT-20细胞和Ramos细胞两者都富含Siglec配位体，并为为什么使用Siglec阻断抗体疗法有效增强ADCC提供了基础，如上文实例1中所示。
实例3-Siglec-7配位体丰度预测通过曲妥珠单抗-唾液酸酶缀合物增加ADCC
将纯化的NK细胞(如实例1中分离)与指定的靶细胞类型以4:1的比例混合，加入曲妥珠单抗到10nM的浓度，并且使细胞在37℃下反应4小时。平行地，设置相同的实验，其中向此细胞混合物加入唾液酸酶-曲妥珠单抗缀合物到10nM的浓度。在4小时结束时，沉淀细胞混合物并如实例1中测量细胞毒性百分比。通过计算唾液酸酶预处理的靶细胞对未处理细胞的细胞毒性减去1的细胞毒性的商来计算“细胞毒性的倍数增加”。使用实例2中描述的流式细胞术和标记技术，在这些相同的靶细胞系上计算Her2和细胞表面Siglec-7配位体两者的丰度。从最高到最低Siglec-7配位体丰度的细胞系排序几乎与ADCC细胞毒性的倍数增加相匹配，而Her2水平与细胞毒性的倍数增加大致负相关。HER2表达水平由‘+’的数量表示。对于HER2-低细胞系，ADCC增强最明显，例如，如在比较MDA-MB-231细胞和SKBR3细胞中所见(图5)。
虽然附上了权利要求，但是本公开也由下述条款限定：
1.一种方法，其包括：
给接受抗体疗法的个体施用抑制性免疫受体抑制剂。
2.根据条款1所述的方法，其中所述抑制性免疫受体抑制剂是抗体或小分子。
3.根据条款2所述的方法，其中所述抑制性免疫受体抑制剂是抗体。
4.根据条款3所述的方法，其中所述抗体选自由以下组成的组：IgG、单链Fv(scFv)、Fab、F(ab')2或(scFv')2。
5.根据条款4所述的方法，其中所述抗体是IgG。
6.根据条款5所述的方法，其中所述IgG是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
7.根据条款3到6中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
8.根据条款3到7中任一项所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体或人抗体。
9.根据条款1到8中任一项所述的方法，其中所述抑制性免疫受体抑制剂抑制存在于免疫细胞上的抑制性免疫受体，所述免疫细胞选自由以下组成的组：天然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
10.根据条款1到9中任一项所述的方法，其中所述抑制性免疫受体是唾液酸结合Ig样凝集素(Siglec)受体。
11.根据条款10所述的方法，其中所述抑制性免疫受体抑制剂抑制Siglec-7。
12.根据条款10所述的方法，其中所述抑制性免疫受体抑制剂抑制Siglec-9。
13.根据条款1到12中任一项所述的方法，其中所述个体患有癌症，并且所述方法用于治疗所述癌症。
14.根据条款13所述的方法，其中所述个体患有乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、肾癌或其组合。
15.根据条款13或条款14所述的方法，其中所述个体正在接受包括对所述个体施用特异性结合肿瘤相关抗原的抗体的抗体疗法。
16.根据条款13或条款14所述的方法，其中所述个体正在接受包括对所述个体施用特异性结合肿瘤特异性抗原的抗体的抗体疗法。
17.根据条款13或条款14所述的方法，其中所述个体正在接受包括对所述个体施用特异性结合选自由以下组成的组的抗原的抗体的抗体疗法：人类表皮生长因子受体2(HER2)、CD19、CD22、CD30、CD33、CD56、CD66/CEACAM5、CD70、CD74、CD79b、CD138、Nectin-4、间皮素、跨膜糖蛋白NMB(GPNMB)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、SLC44A4、CA6、CA-IX、整合素、C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和神经纤毛蛋白-1(NRP1)。
18.根据条款13到17中任一项所述的方法，其中所述个体正在接受包括对所述个体施用诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的抗体的抗体疗法。
19.根据条款1到11中任一项所述的方法，其中所述个体正在接受包括对所述个体施用选自由以下组成的组的抗体的抗体疗法：曲妥单抗、西妥昔单抗、达雷木单抗、热仁图单抗(girentuximab)、帕尼单抗、奥法木单抗和利妥昔单抗。
20.根据条款1到19中任一项所述的方法，其包括施用所述抑制性免疫受体抑制剂之前确定存在于由所述抗体疗法靶向的细胞上的一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度。
21.根据条款20所述的方法，其中仅在确定所述抗体疗法靶向的细胞上的所述一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度超过阈值丰度水平时，才向所述个体施用所述抑制性免疫受体抑制剂。
22.根据条款20或条款21所述的方法，其中在体内确定所述一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度。
23.根据条款22所述的方法，其中通过体内成像确定所述一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度。
24.根据条款20或条款21所述的方法，其中在体外确定所述一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度。
25.根据条款24所述的方法，其中在活组织检查样品上确定所述一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度。
26.根据条款25所述的方法，其中确定一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度包括将所述活组织检查样品的细胞与包括所述抑制性免疫受体的细胞外结构域的试剂一起孵育。
27.根据条款26所述的方法，其中所述试剂包括融合蛋白，所述融合蛋白包括所述抑制性免疫受体的所述细胞外结构域。
28.根据条款27所述的方法，其中所述融合蛋白包括可结晶片段(Fc)抗体片段。
29.根据条款20到28中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抑制性免疫受体配位体包括Siglec-7配位体。
30.根据条款20到29中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抑制性免疫受体配位体包括Siglec-9配位体。
31.根据条款1到30中任一项所述的方法，其中在所述抗体疗法开始之前，对所述个体施用所述抑制性免疫受体抑制剂。
32.根据条款1到31中任一项所述的方法，其中与所述抗体疗法一起，同时对所述个体施用所述抑制性免疫受体抑制剂。
33.根据条款32所述的方法，其中对所述个体施用存在于同一药物组合物中的所述抑制性免疫受体抑制剂和所述抗体疗法的所述抗体。
34.一种药物组合物，其包括：
抑制性免疫受体抑制剂；
治疗性抗体；以及
药学上可接受的载剂。
35.根据条款34所述的药物组合物，其中所述抑制性免疫受体抑制剂是小分子。
36.根据条款34所述的药物组合物，其中所述抑制性免疫受体抑制剂是抗体。
37.根据条款36所述的药物组合物，其中所述抗体选自由以下组成的组：IgG、单链Fv(scFv)、Fab、F(ab')2或(scFv')2。
38.根据条款36或条款37所述的药物组合物，其中所述抗体是单克隆抗体。
39.根据条款36到38中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体是人源化抗体或人抗体。
40.根据条款34到39中任一项所述的药物组合物，其中所述抑制性免疫受体抑制剂特异性结合存在于免疫细胞上的抑制性免疫受体，所述免疫细胞选自由以下组成的组：天然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
41.根据条款34到40中任一项所述的药物组合物，其中所述抑制性免疫受体抑制剂特异性结合唾液酸结合Ig样凝集素(Siglec)受体。
42.根据条款41所述的药物组合物，其中所述抑制性免疫受体抑制剂特异性结合Siglec-7。
43.根据条款41所述的药物组合物，其中所述抑制性免疫受体抑制剂特异性结合Siglec-9。
44.根据条款34到43中任一项所述的药物组合物，其包括两种或更多种抑制性免疫受体抑制剂。
45.根据条款44所述的药物组合物，其包括两种选自由以下组成的组的抑制性免疫受体抑制剂：Siglec-7抑制剂、Siglec-9抑制剂和PD-1抑制剂。
46.根据条款34到45中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗性抗体特异性结合肿瘤相关抗原。
47.根据条款34到45中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗性抗体特异性结合肿瘤特异性抗原。
48.根据条款34到47中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗性抗体诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。
49.根据条款34到45中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗性抗体特异性结合选自由以下组成的组的抗原：人类表皮生长因子受体2(HER2)、CD19、CD22、CD30、CD33、CD56、CD66/CEACAM5、CD70、CD74、CD79b、CD138、Nectin-4、间皮素、跨膜糖蛋白NMB(GPNMB)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、SLC44A4、CA6、CA-IX、整合素、C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和神经纤毛蛋白-1(NRP1)。
50.根据条款34到45中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗性抗体选自由以下组成的组：曲妥单抗、西妥昔单抗、达雷木单抗、热仁图单抗(girentuximab)、帕尼单抗、奥法木单抗和利妥昔单抗。
51.一种试剂盒，其包括条款34到50中任一项所述的药物组合物。
52.根据条款51所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括一个或多个单位剂量的所述药物组合物。
53.根据条款51或条款52所述的试剂盒，其包括用于使用所述组合物由抗体依赖性细胞毒性(ADCC)治疗有需要的个体的说明书。
54.一种试剂盒，其包括：
药物组合物，其包括抑制性免疫受体抑制剂；以及
用于将所述组合物与施用于个体的抗体疗法组合使用的说明书。
55.根据条款54所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括一个或多个单位剂量的所述药物组合物。
56.根据条款54或55所述的试剂盒，其中所述抑制性免疫受体抑制剂是抗体。
57.根据条款54到56中任一项所述的试剂盒，其中所述抑制性免疫受体抑制剂抑制Siglec-7。
58.根据条款54到56中任一项所述的试剂盒，其中所述抑制性免疫受体抑制剂抑制Siglec-9。
59.根据条款54到58中的任一项所述的试剂盒，其中包括抑制性免疫受体抑制剂的所述药物组合物包括两种或更多种抑制性免疫受体抑制剂。
60.根据条款59所述的试剂盒，其中包括抑制性免疫受体抑制剂的所述药物组合物包括两种或更多种选自由以下组成的组的抑制性免疫受体抑制剂：Siglec-7抑制剂、Siglec-9抑制剂和PD-1抑制剂。
所以，前述仅仅阐释了本公开的原理。认识到本领域技术人员能够想到各种布置，其尽管未在本文明确描述或示出，但体现了本发明的原理并且包含在其精神和范围内。更进一步，本文叙述的所有实例和条件语言主要旨在帮助读者理解由发明人为将来的技术所贡献的本发明的原理和概念，并且应解释为但不限于这种具体叙述的实例和条件。而且，本文叙述本发明的原理、方面和实施例以及其具体实例的描述旨在涵盖结构和其功能等同方案两者。额外地，期望这种等同方案包含目前已知的等同方案和将来发展的等同方案，即，发展的执行相同功能的任何要素，无论结构如何。因此，本发明的范围不旨在限于示出的示例性实施例和本文所述的。相反，本发明的范围和精神由所附的权利要求体现。

Claims (60)

1.一种方法，其包括：
给接受抗体疗法的个体施用抑制性免疫受体抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制性免疫受体抑制剂是抗体或小分子。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抑制性免疫受体抑制剂是抗体。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗体选自由以下组成的组：IgG、单链Fv(scFv)、Fab、F(ab')2或(scFv')2。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗体是IgG。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述IgG是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
7.根据权利要求3到6中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
8.根据权利要求3到7中任一项所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体或人抗体。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述抑制性免疫受体抑制剂抑制存在于免疫细胞上的抑制性免疫受体，所述免疫细胞选自由以下组成的组：天然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述抑制性免疫受体是唾液酸结合Ig样凝集素(Siglec)受体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抑制性免疫受体抑制剂抑制Siglec-7。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述抑制性免疫受体抑制剂抑制Siglec-9。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的方法，其中所述个体患有癌症，并且所述方法用于治疗所述癌症。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述个体患有乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、肾癌或其组合。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的方法，其中所述个体正在接受包括对所述个体施用特异性结合肿瘤相关抗原的抗体的抗体疗法。
16.根据权利要求13或权利要求14所述的方法，其中所述个体正在接受包括对所述个体施用特异性结合肿瘤特异性抗原的抗体的抗体疗法。
17.根据权利要求13或权利要求14所述的方法，其中所述个体正在接受包括对所述个体施用特异性结合选自由以下组成的组的抗原的抗体的抗体疗法：人类表皮生长因子受体2(HER2)、CD19、CD22、CD30、CD33、CD56、CD66/CEACAM5、CD70、CD74、CD79b、CD138、Nectin-4、间皮素、跨膜糖蛋白NMB(GPNMB)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、SLC44A4、CA6、CA-IX、整合素、C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和神经纤毛蛋白-1(NRP1)。
18.根据权利要求13到17中任一项所述的方法，其中所述个体正在接受包括对所述个体施用诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的抗体的抗体疗法。
19.根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其中所述个体正在接受包括对所述个体施用选自由以下组成的组的抗体的抗体疗法：曲妥单抗、西妥昔单抗、达雷木单抗、热仁图单抗(girentuximab)、帕尼单抗、奥法木单抗和利妥昔单抗。
20.根据权利要求1到19中任一项所述的方法，其包括在施用所述抑制性免疫受体抑制剂之前确定存在于由所述抗体疗法靶向的细胞上的一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度。
21.根据权利要求20所述的方法，其中仅在确定所述抗体疗法靶向的细胞上的所述一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度超过阈值丰度水平时，才向所述个体施用所述抑制性免疫受体抑制剂。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法，其中在体内确定所述一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度。
23.根据权利要求22所述的方法，其中通过体内成像确定所述一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度。
24.根据权利要求20或权利要求21所述的方法，其中在体外确定所述一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度。
25.根据权利要求24所述的方法，其中在活组织检查样品上确定所述一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度。
26.根据权利要求25所述的方法，其中确定一种或多种抑制性免疫受体配位体的丰度包括将所述活组织检查样品的细胞与包括所述抑制性免疫受体的细胞外结构域的试剂一起孵育。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述试剂包括融合蛋白，所述融合蛋白包括所述抑制性免疫受体的所述细胞外结构域。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述融合蛋白包括可结晶片段(Fc)抗体片段。
29.根据权利要求20到28中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抑制性免疫受体配位体包括Siglec-7配位体。
30.根据权利要求20到29中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抑制性免疫受体配位体包括Siglec-9配位体。
31.根据权利要求1到30中任一项所述的方法，其中在所述抗体疗法开始之前，对所述个体施用所述抑制性免疫受体抑制剂。
32.根据权利要求1到31中任一项所述的方法，其中与所述抗体疗法一起，同时对所述个体施用所述抑制性免疫受体抑制剂。
33.根据权利要求32所述的方法，其中对所述个体施用存在于同一药物组合物中的所述抑制性免疫受体抑制剂和所述抗体疗法的所述抗体。
34.一种药物组合物，其包括：
抑制性免疫受体抑制剂；
治疗性抗体；以及
药学上可接受的载剂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述抑制性免疫受体抑制剂是小分子。
36.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述抑制性免疫受体抑制剂是抗体。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述抗体选自由以下组成的组：IgG、单链Fv(scFv)、Fab、F(ab')2或(scFv')2。
38.根据权利要求36或权利要求37所述的药物组合物，其中所述抗体是单克隆抗体。
39.根据权利要求36到38中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体是人源化抗体或人抗体。
40.根据权利要求34到39中任一项所述的药物组合物，其中所述抑制性免疫受体抑制剂特异性结合存在于免疫细胞上的抑制性免疫受体，所述免疫细胞选自由以下组成的组：天然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
41.根据权利要求34到40中任一项所述的药物组合物，其中所述抑制性免疫受体抑制剂特异性结合唾液酸结合Ig样凝集素(Siglec)受体。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述抑制性免疫受体抑制剂特异性结合Siglec-7。
43.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述抑制性免疫受体抑制剂特异性结合Siglec-9。
44.根据权利要求34到43中任一项所述的药物组合物，其包括两种或更多种抑制性免疫受体抑制剂。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其包括两种选自由以下组成的组的抑制性免疫受体抑制剂：Siglec-7抑制剂、Siglec-9抑制剂和PD-1抑制剂。
46.根据权利要求34到45中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗性抗体特异性结合肿瘤相关抗原。
47.根据权利要求34到45中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗性抗体特异性结合肿瘤特异性抗原。
48.根据权利要求34到47中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗性抗体诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。
49.根据权利要求34到45中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗性抗体特异性结合选自由以下组成的组的抗原：人类表皮生长因子受体2(HER2)、CD19、CD22、CD30、CD33、CD56、CD66/CEACAM5、CD70、CD74、CD79b、CD138、Nectin-4、间皮素、跨膜糖蛋白NMB(GPNMB)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、SLC44A4、CA6、CA-IX、整合素、C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和神经纤毛蛋白-1(NRP1)。
50.根据权利要求34到45中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗性抗体选自由以下组成的组：曲妥单抗、西妥昔单抗、达雷木单抗、热仁图单抗、帕尼单抗、奥法木单抗和利妥昔单抗。
51.一种试剂盒，其包括根据权利要求34到50中任一项所述的药物组合物。
52.根据权利要求51所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括一个或多个单位剂量的所述药物组合物。
53.根据权利要求51或权利要求52所述的试剂盒，其包括用于使用所述组合物由抗体依赖性细胞毒性(ADCC)治疗有需要的个体的说明书。
54.一种试剂盒，其包括：
药物组合物，其包括抑制性免疫受体抑制剂；以及
用于将所述组合物与施用于个体的抗体疗法组合使用的说明书。
55.根据权利要求54所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括一个或多个单位剂量的所述药物组合物。
56.根据权利要求54或55所述的试剂盒，其中所述抑制性免疫受体抑制剂是抗体。
57.根据权利要求54到56中任一项所述的试剂盒，其中所述抑制性免疫受体抑制剂抑制Siglec-7。
58.根据权利要求54到56中任一项所述的试剂盒，其中所述抑制性免疫受体抑制剂抑制Siglec-9。
59.根据权利要求54到58中任一项所述的试剂盒，其中包括抑制性免疫受体抑制剂的所述药物组合物包括两种或更多种抑制性免疫受体抑制剂。
60.根据权利要求59所述的试剂盒，其中包括抑制性免疫受体抑制剂的所述药物组合物包括两种或更多种选自由以下组成的组的抑制性免疫受体抑制剂：Siglec-7抑制剂、Siglec-9抑制剂和PD-1抑制剂。
CN201780039931.4A 2016-07-01 2017-06-30 抑制性免疫受体抑制方法和组合物 Pending CN109414490A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662357653P 2016-07-01 2016-07-01
US62/357,653 2016-07-01
PCT/US2017/040483 WO2018006066A1 (en) 2016-07-01 2017-06-30 Inhibitory immune receptor inhibition methods and compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109414490A true CN109414490A (zh) 2019-03-01

Family

ID=60787693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780039931.4A Pending CN109414490A (zh) 2016-07-01 2017-06-30 抑制性免疫受体抑制方法和组合物

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20190300606A1 (zh)
EP (1) EP3478315A4 (zh)
JP (1) JP2019527204A (zh)
CN (1) CN109414490A (zh)
AU (1) AU2017290884A1 (zh)
CA (1) CA3026588A1 (zh)
WO (1) WO2018006066A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114258431A (zh) * 2019-07-03 2022-03-29 帕利昂制药有限公司 重组人唾液酸酶、唾液酸酶融合蛋白及其使用方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108431041B (zh) 2015-10-29 2022-08-16 艾利妥 抗siglec-9抗体及其使用方法
EA201992755A1 (ru) 2017-05-19 2020-04-22 Уси Байолоджикс (Шанхай) Ко. Лтд. Новые моноклональные антитела к белку 4, ассоциированному с цитотоксическими т-лимфоцитами, (ctla-4)
CN112135904A (zh) 2018-01-03 2020-12-25 帕利昂制药有限公司 重组人唾液酸酶、唾液酸酶融合蛋白及其使用方法
WO2019200462A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-24 Adaerata, Limited Partnership Methods of preventing or treating non-hematopoietic slamf7 positive and slamf7 negative cancers
CA3145752A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 Palleon Pharmaceuticals Inc. Sialidase-her2-antibody fusion proteins and methods of use thereof
PE20221271A1 (es) 2019-11-04 2022-09-01 Alector Llc Moleculas de fusion del ecd de siglec-9 y metodos de uso de estas
WO2021231893A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Compounds for inhibiting ly6k and methods of using same

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009131453A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Compositions and methods to enhance the immune system.
WO2015042246A1 (en) * 2013-09-20 2015-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors
CN104645327A (zh) * 2003-07-24 2015-05-27 依奈特制药公司 使用nk细胞增效化合物提高治疗性抗体功效的方法和组合物
WO2015138600A2 (en) * 2014-03-11 2015-09-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Anti sirp-alpha antibodies and bi-specific macrophage enhancing antibodies
WO2015176033A1 (en) * 2014-05-15 2015-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
WO2016025645A1 (en) * 2014-08-12 2016-02-18 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker
WO2016033225A2 (en) * 2014-08-27 2016-03-03 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Antibodies, compositions, and uses
WO2016038064A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Innate Pharma Cross reactive siglec antibodies
US20160152720A1 (en) * 2014-11-06 2016-06-02 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104645327A (zh) * 2003-07-24 2015-05-27 依奈特制药公司 使用nk细胞增效化合物提高治疗性抗体功效的方法和组合物
WO2009131453A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Compositions and methods to enhance the immune system.
WO2015042246A1 (en) * 2013-09-20 2015-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors
WO2015138600A2 (en) * 2014-03-11 2015-09-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Anti sirp-alpha antibodies and bi-specific macrophage enhancing antibodies
WO2015176033A1 (en) * 2014-05-15 2015-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
WO2016025645A1 (en) * 2014-08-12 2016-02-18 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker
WO2016033225A2 (en) * 2014-08-27 2016-03-03 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Antibodies, compositions, and uses
WO2016038064A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Innate Pharma Cross reactive siglec antibodies
US20160152720A1 (en) * 2014-11-06 2016-06-02 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAMILLA JANDUS,ET AL: "Targeting Siglecs——A novel pharmacological strategy for immuno- and glycotherapy", 《BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY》 *
陈子等: "肿瘤固有免疫的新靶点：唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素（Siglec)-7/9", 《中华临床医师杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114258431A (zh) * 2019-07-03 2022-03-29 帕利昂制药有限公司 重组人唾液酸酶、唾液酸酶融合蛋白及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017290884A1 (en) 2019-01-31
US20220169724A1 (en) 2022-06-02
EP3478315A4 (en) 2020-03-25
EP3478315A1 (en) 2019-05-08
CA3026588A1 (en) 2018-01-04
JP2019527204A (ja) 2019-09-26
US20190300606A1 (en) 2019-10-03
WO2018006066A1 (en) 2018-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10487150B2 (en) SIRP alpha-antibody fusion proteins
CN109414490A (zh) 抑制性免疫受体抑制方法和组合物
AU2020264334B2 (en) Targeted therapy for small cell lung cancer
US11312787B2 (en) Antibodies and vaccines for use in treating ROR1 cancers and inhibiting metastasis
US10633450B2 (en) Methods for enhancing anti-tumor antibody therapy
CN109641038A (zh) 靶向细胞表面编辑的共轭物
CN108473578A (zh) 治疗癌症的抗pd-1抗体和双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合
CN109715666A (zh) 癌症治疗方法和使用结合糖基化pd-l1的抗体的组合的疗法
Leonard et al. Nonclinical safety evaluation of VX15/2503, a humanized IgG4 anti-SEMA4D antibody
Daniels et al. An antibody-based multifaceted approach targeting the human transferrin receptor for the treatment of B-cell malignancies
US20220380474A1 (en) Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
Whipple et al. Analyses of the in vivo trafficking of stoichiometric doses of an anti-complement receptor 1/2 monoclonal antibody infused intravenously in mice
TW201739768A (zh) 新穎抗tnfrsf21抗體及使用方法
RU2800803C2 (ru) СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ИММУНОКОНЪЮГАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ АНТИТЕЛО К CD79b
Lindorfer How Do mAbs Make Use of Complement to Kill Cancer Cells? The Role of Ca2+
WO2023212632A2 (en) Anti-nucleophosmin 1 antibody and antibody conjugate combination therapies
CN115956088A (zh) 包括抗-CD19抗体和阻断SIRPα-CD47先天免疫检查点的多肽的抗肿瘤组合疗法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190301