CN109400561A - 达格列净的合成方法 - Google Patents

Abstract

公开了达格列净的合成方法，包括提供微反应器，所述微反应器具有至少4个串联的反应单元，并且将5‑溴‑2‑氯‑4’‑乙氧基二苯甲烷溶液与烷基锂溶液输送入第一反应单元，第一反应单元中的反应温度控制在‑5至‑40℃，反应结束后使反应液流入第二反应单元，同时将三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液输送入第二反应单元，反应结束后使反应液流入第三反应单元，同时将甲醇与甲烷磺酸的混合溶液输送入第三反应单元，反应结束后使反应液流入第四反应单元，同时将三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液输送入第四反应单元。

Description

达格列净的合成方法

技术领域

本发明涉及一种达格列净的合成方法，用本发明方法可有利地降低合成成本。本发明还涉及微反应器在合成达格列净中的用途。

背景技术

达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康研发的首个获得批准的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，分别于2012年1月在欧盟和2014年1月在美国获批上市的用来治疗II型糖尿病药物。

达格列净，中文化学名为：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇，结构式如下：

现有技术公开报道了多种达格列净合成路线，例如：

WO2013152476公开了一种达格列净的合成方法，它以2-氯-4-碘苯甲酸为起始原料，经傅克酰基化、还原得到5-碘-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷6，然后加入i-PrMgCl/LiCl制备相应的格氏中间体，再和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯偶联得到关键中间体3，并在三氟甲磺酸和甲醇溶液中淬灭，然后用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚脱除甲氧基得到粗品达格列净，最后经L-辅氨酸处理得到达格列净纯品4。该方法的优点在于可以将反应温度由-78℃提升到-5℃-0℃左右，反应条件更加温和，对温度和设备要求也相应降低。缺点是制备格氏试剂所使用的异丙基氯化镁和氯化锂具有巨大的危险性，而且，副产物较多(达10.6％)，收率较低(收率：81.1％，纯度77.1％)。其合成路线如下所示：

中国专利CN101628905A报道了另一种达格列净的合成方法，它以5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯为起始原材料，首先5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷在-78℃的低温条件下与丁基锂作用生成苯基锂中间体；随后在-70℃下与葡萄糖酸内酯发生缩合反应，并在三氟甲磺酸和甲醇溶液中淬灭，然后用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚脱除甲氧基得到粗品达格列净。最后粗品与乙酸酐反应得到构型单一的β-型异构体，水解得到纯品达格列净。与WO2013152476公开的方法相比，该路线的收率较高，但一般需要低温(-67℃～-78℃)氮气保护操作，对设备等条件要求严格。其合成路线如下所示：

中国专利CN105061373B公开了一种达格列净的合成方法，其合成路线与中国专利CN101628905A基本相同，但采用间歇式操作，其缺点是在丁基锂参与的锂卤交换步骤中，需要-78℃低温反应1-2小时，能耗较高，且在葡萄糖酸内酯加入时，需要-70℃低温，并且反应持续2-3小时，不仅整体反应时间长，而且需要保持低温。

中国专利CN102627676B公开了一种达格列净的合成方法，其合成路线与中国专利CN101628905A基本相同，它包括称取150g(0.46Mol)的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，然后加入甲苯/四氢呋喃混合液1.15L(V甲苯/四氢呋喃＝2∶1)，降温至-78℃搅拌持续30分钟，然后滴加浓度为2.5mol/L正丁基锂溶液184ml，在-78℃下持续30分钟，锂卤交换反应完全后，将葡萄糖酸内酯(236g，0.51mol)溶于1.1L的甲苯中，加入到反应体系中，该方法同样需要保持低温。

现有的方法要么必须采用-70℃至-80℃的低温反应，要么以低的收率在相对温和的反应温度下进行反应。显然本领域仍需要寻找一种达格列净的合成方法，它可以更温和的反应条件、更高效的反应过程来合成达格列净，同时具有相对高的收率。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种达格列净的合成方法，它可以更温和的反应条件、更高效的反应过程来合成达格列净，同时具有相对高的收率。

因此，本发明的一个方面涉及一种达格列净的合成方法，该方法在微反应器中进行，所述方法包括如下步骤：

提供微反应器，所述微反应器包括至少四个串联的反应单元；

将5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液与烷基锂溶液输送入第一反应单元，第一反应单元中的反应温度控制在-5至-40℃，

反应结束后使反应液流入第二反应单元，同时将三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液输送入第二反应单元，

反应结束后使反应液流入第三反应单元，同时将甲醇与甲烷磺酸的混合溶液输送入第三反应单元，

反应结束后使反应液流入第四反应单元，同时将三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液输送入第四反应单元。

本发明的另一方面涉及微反应器在合成达格列净中的用途，所述微反应器包括至少4个串联反应单元，每个反应单元包括至少两个反应原料入口并且可独立地控制反应温度、流量和停留时间。

附图说明

下面结合附图更详细地说明本发明，附图中：

图1是根据本发明的一个实施方式的具有多个串联反应腔室的微反应器的示意图；

图2是根据本发明的另一个实施方式的具有多个串联反应腔室的微反应器的示意图；并且

图3是根据本发明的一个实施方式使用微反应器合成达格列净的示意图。

具体实施方式

本发明达格列净的合成方法在微反应器中进行。本发明方法包括提供微反应器，所述微反应器具有至少4个串联的反应单元。

本发明中的术语“微反应器(microreactor)”是指尺寸在10-1000μm之间的微型化的化学反应器。

现有技术已知微反应器具有如下特点，即它具有大的换热面积；微反应器具有狭窄的通道，这种狭窄的通道增加了温度梯度，再加上微反应器的比表面积非常大，从而使微反应器具有强的传热能力(在微换热器中，传热系数可达25000W/(m²·K)，比传统换热器的传热系数值至少大一个数量级)。

本发明的发明人发现，在将微反应器用于中国专利CN101628905A报道的达格列净合成方法时，无需使用低至-67℃或更低的低温，从而有利地降低了设备成本和运行成本。本发明的一个发明基础就是基于该发现完成的。在本发明的一个实例中，微反应器可包括，但不限于微通道反应器、毛细管微反应器、降膜式微反应器、微孔阵列和膜分散式微反应器，或者以上两种或更多种微反应器的组合。

在本发明的一个实例中，微反应器中的反应系统是密封的。

本发明中的术语“反应单元”是指发生反应过程的结构。

在本发明的一个实例中，反应单元可包括，但不限于容器、腔室、管道、膜和孔。在本发明的一个实例中，反应单元可由金属、塑料、陶瓷中的一种或多种制成。在本发明的一个实例中，反应单元由不锈钢制成。

在本发明的一个实例中，微反应器包括至少4个反应单元，例如，4-20个，较好4-16个，更好4-12个，最好4-8个，优选4个反应单元。在本发明的一个实例中，微反应器的反应单元是相同的或者是不同的。在本发明的一个实例中，每个反应单元本身包括一个或多个反应模块。在本发明的一个实例中，每个反应单元本身包括一个或多个(例如2-5个)反应模块，所述反应模块是串联的。在本发明的一个实例中，每个反应单元包括至少两个进料口。

在本发明的一个实例中，可独立控制将不同原料加入微反应器的预定反应单元。在本发明的一个实例中，可独立控制每个反应单元的反应温度、流量和停留时间。在本发明的一个实例中，可人工或通过计算机程序自动控制微反应器中的每个反应单元。

本发明方法还包括将5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液与烷基锂溶液输送入第一反应单元的步骤。

在本发明的一个实例中，第一反应单元中的反应温度控制在-5至-40℃，较好控制在-10至-35℃，更好控制在-15至-30℃。

本发明中的术语“5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷”是指具有下式结构的化合物：

在本发明的一个实例中，5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液中的溶剂无特别的限制，只要其不影响最终的合成反应即可。在本发明的一个实例中，所述溶剂选自极性或非极性的有机溶剂，例如C_4-8烷烃(如丁烷、戊烷、己烷等)、苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种。在本发明的一个实例中，溶剂是四氢呋喃和甲苯的混合物。在本发明的一个实例中，四氢呋喃和甲苯的混合物中甲苯与四氢呋喃的体积比为1∶2至3∶1，较好为1∶1至5∶2，优选2∶1。在本发明的一个实例中，5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液中5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的摩尔浓度为0.2-0.5mol/L，较好为0.25-0.45mol/L，优选0.3-0.4mol/L。

在本发明的一个实例中，烷基锂选自C_1-6烷基锂或者硅烷基锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂、三甲基硅甲基锂中的一种或多种。在本发明的一个实例中，烷基锂为正丁基锂。

用于形成烷基锂溶液的溶剂无特别的限制，只要其不影响最终合成反应即可。在本发明的一个实例中，所述溶剂选自非极性溶剂或者极性溶剂，其非限定性例子有，例如苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、甲苯、C_4-8烷烃(如丁烷、戊烷、己烷等)或其两种或更多种的混合物。在本发明的一个实例中，所述烷基锂溶液包括正丁基锂/己烷溶液。在本发明的一个实例中，所述烷基锂溶液的摩尔浓度为1-3mol/L，较好为1.5-2.5mol/L，优选2mol/L。

在本发明的一个实例中，5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷与烷基锂的摩尔比为1∶1至1∶1.5，较好为1∶1.1至1∶1.3，优选1∶1.2。

在本发明的一个实例中，5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液的流量为10-20ml/min，较好为11-18ml/min，更好为12-15ml/min。

在本发明的一个实例中，烷基锂溶液的流量为1-5ml/min，较好为1.5-4ml/min，更好为2-3ml/min。

在本发明的一个实例中，第一反应单元中的反应控制停留时间为20-40s，较好为25-32s，更好为27-30s。

本发明方法还包括在第一反应单元的反应结束后使反应液流入第二反应单元，同时将三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液输送入第二反应单元的步骤。

本发明中的术语“葡萄糖酸内酯”是指具有下式结构的化合物：

本发明中的术语“三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯”是指葡萄糖酸内酯的四个羟基上的H都被三甲基硅基取代的化合物。

本发明三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯本身呈液体状，因此可将其直接通入反应单元，或者也可将其用上面提到的溶剂稀释形成溶液后通入反应单元。

在本发明的一个实例中，三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液的流量为1-4ml/min，较好为1.5-3.5ml/min，更好为2-3ml/min。

在本发明的一个实例中，第二反应单元中的反应温度控制在-5至-40℃，较好控制在-10至-35℃，更好控制在-15至-30℃。

在本发明的一个实例中，第二反应单元中的反应控制停留时间为10-30s，较好为13-25s，更好为18-23s。

本发明方法还包括在第二反应单元的反应结束后使反应液流入第三反应单元，同时将甲醇与甲烷磺酸的混合溶液输送入第三反应单元的步骤。

在本发明中，术语“反应单元的反应结束”在指反应物料在该反应单元流化停留预定的反应时间(即停留时间)后视为反应结束。

在本发明的一个实例中，甲醇与甲烷磺酸的混合溶液中甲醇与甲烷磺酸的体积比为2∶1至7∶1，较好为3∶1至6∶1，更好为4∶1至5∶1。

在本发明的一个实例中，甲醇与甲烷磺酸的混合溶液的流量为1-5ml/min，较好为1.5-4ml/min，更好为2-3ml/min。

在本发明的一个实例中，第三反应单元中的反应温度控制在-5至10℃，较好控制在0至5℃。

在本发明的一个实例中，第三反应单元中的反应控制停留时间为10-30s，较好为15-25s，更好为18-20s。

本发明方法还包括在第三反应单元反应结束后使反应液流入第四反应单元，同时将三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液输送入第四反应单元的步骤。

在本发明的一个实例中，三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液中三氟化硼乙醚与三乙基硅烷的体积比为1∶2至1∶1，优选2∶3。

在本发明的一个实例中，三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液的流量为2-6ml/min，较好为3-5ml/min，更好为3-4ml/min。

在本发明的一个实例中，第四反应单元中的反应温度控制在-5至10℃，较好控制在0至5℃。

在本发明的一个实例中，第四反应单元中的反应控制停留时间为10-20s，较好为11-19s，更好为14-17s。

在本发明的一个实例中，输送入相应反应单元是通过泵进行的。

图1是根据本发明的一个实施方式的具有多个串联反应腔室的微反应器的示意图。如图所示。通过泵1和泵2将A相溶液(溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液)与B相溶液(烷基锂溶液)分别输送入第一反应单元，进行反应；第一步反应的产物流入第二反应单元，同时C相溶液(三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液)通过泵3输送入第二反应单元，进行反应；第二步反应的产物流入第三反应单元，同时D相溶液(甲醇与甲烷磺酸的混合溶液)通过泵4输送入第三反应单元，进行反应；第三步反应的产物流入第四反应单元，同时E相溶液(三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液)通过泵5输送入第四反应单元，进行反应；最后，将最终产物排出到储存罐中。

图2是根据本发明的另一个实施方式的具有多个串联反应腔室的微反应器的示意图。图中通过泵1和泵2将A相溶液(溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液)与B相溶液(烷基锂溶液)分别输送入第一反应单元，经过第一反应单元的2个串联模块；第一步反应的产物流入第二反应单元，同时C相溶液(三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液)通过泵3输送入第二反应单元，经过第二反应单元的2个串联模块；第二步反应的产物流入第三反应单元，同时D相溶液(甲醇与甲烷磺酸的混合溶液)通过泵4输送入第三反应单元，经过第三反应单元的2个串联模块；第三步反应的产物流入第四反应单元，同时E相溶液(三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液)通过泵5输送入第四反应单元，经过第四反应单元的2个串联模块；最后，将最终产物排出到储存罐中。

图3是根据本发明的一个实施方式使用微反应器合成达格列净的示意图。图中将5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液(A相)与烷基锂溶液(B相)输送入第一反应单元，反应结束后使反应液流入第二反应单元，将三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液(C相)输送入第二反应单元，反应结束后使反应液流入第三反应单元，将甲醇与甲烷磺酸的混合溶液(D相)输送入第三反应单元，反应结束后使反应液流入第四反应单元，将三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液(E相)输送入第四反应单元。

本发明还涉及微反应器在合成达格列净中的用途，所述微反应器包括至少4个串联反应单元，每个反应单元包括至少两个反应原料入口并且可独立地控制反应温度、流量和停留时间。本发明利用微反应器，实现更温和的反应条件下合成达格列净，极大地缩短了反应时间，从源头上减少三废，并实现较高的转化率和收率，从而有利地降低了达格列净的生产成本。

在本发明的一个实例中，使用包括多步串联反应单元的微反应器连续合成达格列净的方法包括：

称取5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，然后加入甲苯/四氢呋喃混合液，混匀后以12-15ml/min的流量泵入微反应器的第一反应单元，同时将烷基锂溶液以2-3ml/min的流量泵入第一反应单元进行充分混合发生锂卤交换反应，停留时间为27-30s，反应温度控制在-15至-30℃，待反应液流出第一反应单元后，同时将三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液以2-3ml/min的流量流入微反应器的第二反应单元进行内酯缩合反应，该步反应的停留时间为18-23s，控制第二反应单元的反应温度控制在-15至-30℃；并且

配制甲醇和甲烷磺酸的混合液，用泵以2-3ml/min的流量将其输送入微反应器第三反应单元，与从第二反应单元流出的反应液进行混合反应，该步反应的停留时间为18-20s，该反应单元控制的反应温度为0至5℃，待反应料液从第三反应单元中流出后，同时将配置好的三氟化硼乙醚和三乙基硅烷混合液以3-4ml/min的流量泵入第四反应单元中，该反应单元的停留时间为14-17s，控制第四反应单元温度为0至5℃，由第四反应单元流出的料液析晶，经抽滤得到达格列净粗品。

有益效果

1)本发明借助微反应器实现了达格列净的多步串联连续合成工艺。该合成反应可以不用在传统反应工艺的低温下进行，可以将反应温度提升约30-70℃，大大降低了能耗；另外整个反应系统密封性良好，避免了烷基锂接触空气而发生的潜在危险，只需反应初始置换一次氮气后不用再进行重复置换操作，可以实现连续生产，大大简化了操作工序；微通道反应小试成功后，可以直接进行工业化放大，没有放大效应，大幅缩短研发周期。

2)本发明控制第一反应单元、第二反应反元、第三反应单元和第四反应单元中的温度，从而控制各反应的选择性，如果温度过高，反应剧烈，副产物较多；如果温度过低，反应速率低，有可能转化不完全。同时，本发明还控制各反应单元中反应物的停留时间和流量，使反应充分且刚好转化完全，而且避免反应完的中间体在反应单元内继续停留进而引起其他副反应。

3)本发明借助微反应器制备达格列净，实现了整个反应过程的缩合、醚化、脱保护多步串联，可以减少溶剂用量，大幅提高生产效率并降低生产成本。整个反应过程，从进料到反应换热可以实现完全的自动控制。反应结束后，经液相色谱检测，转化率达到99％以上，收率达到84％以上。

4)该方法与传统釜式生产相比，反应条件温和，收率高，操作简便，安全环保，经济效益好，易于工业化生产。

下面通过实施例进一步说明本发明。

实施例

1.产品的分析方法

HPLC归一化法：色谱柱Agilent HC-C₁₈柱(4.6mm×250mm，5um)；流动相A：乙腈∶甲酸(199∶1)，B：0.05％甲酸溶液，梯度洗脱(0→5min，A 25％→45％；5→20min，A 45％→90％；20→30min，A 90％)；检测波长225nm；柱温35℃；流速1.0ml/min。

2.微反应器

微反应器采用豪迈316L材质微通道反应器，单片持液量8ml。

实施例1

准确称取65.12g(0.2Mol)原料A(5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，下同)，然后加入甲苯/四氢呋喃混合液(V_{甲苯/四氢呋喃}＝2∶1)，定容至500ml，混匀后以13ml/min的流量泵入微反应器的第一反应单元，同时将浓度为2.0mol/L正丁基锂溶液以3ml/min的流量泵入第一反应单元进行充分混合发生锂卤交换反应，停留时间为30秒，反应温度控制在-25℃，待反应液流出第一反应单元后，同时将原料C(三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯，下同)以2ml/min的流量流入微反应器的第二反应单元进行内酯缩合反应，该步反应的停留时间为24秒，控制第二反应单元的反应温度为-25℃。

准确配制300ml甲醇和甲烷磺酸的混合液(V_{甲醇/甲烷磺酸}＝4∶1)，用泵以3ml/min的流量将其输送入微反应器第三反应单元，与从第二反应单元流出的反应液进行混合反应，该步反应的停留时间为20秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，待反应料液从第三反应单元中流出后，同时将配置好的三氟化硼乙醚和三乙基硅烷混合液以3ml/min的流量泵入第四反应单元中，该反应单元的停留时间为17秒，控制第四反应单元温度为0℃，由第四反应单元流出的料液连续收集100ml，最后加入到200ml正庚烷中搅拌析晶，在0℃环境中保温1小时，经抽滤得到达格列净粗品。

取少量达格列净粗品进行液相色谱分析，原料A的转化率高达99.7％，总收率为87％。

实施例2

准确称取65.12g(0.2Mol)原料A，然后加入甲苯/四氢呋喃混合液(V_{甲苯/四氢呋喃}＝2∶1)，定容至500ml，混匀后以14ml/min的流量泵入微反应器的第一反应单元，同时将浓度为2.0mol/L正丁基锂溶液以3.4ml/min的流量泵入第一反应单元进行充分混合发生锂卤交换反应，停留时间为27秒，反应温度控制在-25℃，待反应液流出第一反应单元后，同时将原料C以2.2ml/min的流量流入微反应器的第二反应单元进行内酯缩合反应，该步反应的停留时间为22秒，控制第二反应单元的反应温度为-25℃。

准确配制300ml甲醇和甲烷磺酸的混合液(V_{甲醇/甲烷磺酸}＝4∶1)，用泵以3.5ml/min的流量将其输送入微反应器第三反应单元，与从第二反应单元流出的反应液进行混合反应，该步反应的停留时间为19秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，待反应料液从第三反应单元中流出后，同时将配置好的三氟化硼乙醚和三乙基硅烷混合液以3.5ml/min的流量泵入第四反应单元中，该反应单元的停留时间为15秒，控制第四反应单元温度为0℃，由第四反应单元流出的料液连续收集100ml，最后加入到200ml正庚烷中搅拌析晶，在0℃环境中保温1小时，经抽滤得到达格列净粗品。

取少量达格列净粗品进行液相色谱分析，原料A的转化率高达99.5％，总收率为85.1％。

实施例3

准确称取65.12g(0.2Mol)原料A，然后加入甲苯/四氢呋喃混合液(V_{甲苯/四氢呋喃}＝2∶1)，定容至500ml，混匀后以14ml/min的流量泵入微反应器的第一反应单元，同时将浓度为2.0mol/L正丁基锂溶液以3.4ml/min的流量泵入第一反应单元进行充分混合发生锂卤交换反应，停留时间为27秒，反应温度控制在-28℃，待反应液流出第一反应单元后，同时将原料C以2.5ml/min的流量流入微反应器的第二反应单元进行内酯缩合反应，该步反应的停留时间为21秒，控制第二反应单元的反应温度为-28℃。

准确配制300ml甲醇和甲烷磺酸的混合液(V_{甲醇/甲烷磺酸}＝4∶1)，用泵以3.5ml/min的流量将其输送入微反应器第三反应单元，与从第二反应单元流出的反应液进行混合反应，该步反应的停留时间为18秒，该反应单元控制的反应温度为4℃，待反应料液从第三反应单元中流出后，同时将配置好的三氟化硼乙醚和三乙基硅烷混合液以3.5ml/min的流量泵入第四反应单元中，该反应单元的停留时间为14秒，控制第四反应单元温度为4℃，由第四反应单元流出的料液连续收集100ml，最后加入到200ml正庚烷中搅拌析晶，在0℃环境中保温1小时，经抽滤得到达格列净粗品。

取少量达格列净粗品进行液相色谱分析，原料A的转化率高达99.0％，总收率为84.7％。

实施例4

准确称取65.12g(0.2Mol)原料A，然后加入甲苯/四氢呋喃混合液(V_{甲苯/四氢呋喃}＝2∶1)，定容至500ml，混匀后以14ml/min的流量泵入微反应器的第一反应单元，同时将浓度为2.0mol/L正丁基锂溶液以3.4ml/min的流量泵入第一反应单元进行充分混合发生锂卤交换反应，停留时间为27秒，反应温度控制在-15℃，待反应液流出第一反应单元后，同时将原料C以2.2ml/min的流量流入微反应器的第二反应单元进行内酯缩合反应，该步反应的停留时间为22秒，控制第二反应单元的反应温度为-15℃。

准确配制300ml甲醇和甲烷磺酸的混合液(V_{甲醇/甲烷磺酸}＝4∶1)，用泵以3.5ml/min的流量将其输送入微反应器第三反应单元，与从第二反应单元流出的反应液进行混合反应，该步反应的停留时间为19秒，该反应单元控制的反应温度为5℃，待反应料液从第三反应单元中流出后，同时将配置好的三氟化硼乙醚和三乙基硅烷混合液以3.5ml/min的流量泵入第四反应单元中，该反应单元的停留时间为15秒，控制第四反应单元温度为5℃，由第四反应单元流出的料液连续收集100ml，最后加入到200ml正庚烷中搅拌析晶，在0℃环境中保温1小时，经抽滤得到达格列净粗品。

取少量达格列净粗品进行液相色谱分析，原料A的转化率99.9％，总收率为87.6％。

Claims (10)

1.一种达格列净的合成方法，包括：

提供微反应器，所述微反应器具有至少4个串联的反应单元；并且

将5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液与烷基锂溶液输送入第一反应单元，第一反应单元中的反应温度控制在-5至-40℃，

反应结束后使反应液流入第二反应单元，同时将三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液输送入第二反应单元，

反应结束后使反应液流入第三反应单元，同时将甲醇与甲烷磺酸的混合溶液输送入第三反应单元，

反应结束后使反应液流入第四反应单元，同时将三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液输送入第四反应单元。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一反应单元中的反应温度控制在-10至-35℃，较好控制在-15至-30℃。

3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液的流量为10-20ml/min，较好为11-18ml/min，更好为12-15ml/min；烷基锂溶液的流量为1-5ml/min，较好为1.5-4ml/min，更好为2-3ml/min；并且第一反应单元中的反应控制停留时间为20-40s，较好为25-32s，更好为27-30s。

4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，第二反应单元中的反应温度控制在-5至-40℃，较好控制在-10至-35℃，更好控制在-15至-30℃。

5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液的流量为1-4ml/min，较好为1.5-3.5ml/min，更好为2-3ml/min；并且第二反应单元中的反应控制停留时间为10-30s，较好为13-25s，更好为18-23s。

6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，甲醇与甲烷磺酸的混合溶液的流量为1-5ml/min，较好为1.5-4ml/min，更好为2-3ml/min；并且第三反应单元中的反应控制停留时间为10-30s，较好为15-25s，更好为18-20s。

7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液的流量为2-6ml/min，较好为3-5ml/min，更好为3-4ml/min；并且第四反应单元中的反应控制停留时间为10-20s，较好为11-19s，更好为14-17s。

8.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，第三反应单元中的反应温度控制在-5至10℃，较好控制在0至5℃；第四反应单元中的反应温度控制在-5至10℃，较好控制在0至5℃。

9.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，每个反应单元包括2-5个串联的反应模块。

10.微反应器在合成达格列净中的用途，所述微反应器包括至少4个串联反应单元，每个反应单元包括至少两个反应原料入口并且可独立地控制反应温度、流量和停留时间。