CN109384689A - 含氰基乙烯连接链的考布他汀a4类似物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
含氰基乙烯连接链的考布他汀a4类似物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109384689A CN109384689A CN201710683636.4A CN201710683636A CN109384689A CN 109384689 A CN109384689 A CN 109384689A CN 201710683636 A CN201710683636 A CN 201710683636A CN 109384689 A CN109384689 A CN 109384689A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cell
- combretastatin
- cyano
- analog
- cancer cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，涉及药用化合物领域，结构式(I‑IV)所示：对癌细胞有强抑制活性而对正常细胞不产生毒性的为理想的抗癌候选化合物，目前正缺乏此种化合物，基于此原因，本发明制备了I‑IV系列化合物19个，B环(苯环)的对位和间位引入各种烷基、烷氧基或氨基类取代基或将B环(苯环)替换成各种杂环。I系列化合物中，B环(苯环)的对位被乙基、异丙基、二甲氨基或二乙胺基取代时对癌细胞的抑制增殖能力非常强，而对L‑02正常细胞的毒性却很弱，其选择性抗癌活性系数(对L‑02正常细胞和癌细胞的IC50值比值)甚至可超过10000，此四种化合物具有开发成安全、高效抗癌药物的潜力。
Description
技术领域
本发明提供了一种含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，涉及药用化合物领域。本发明的部分衍生物具有选择性抗癌活性，对正常人细胞毒性很低，在抗癌药物研究领域有一定的应用价值。
背景技术
对癌细胞有强抑制活性而对正常细胞不产生毒性的化合物是成为抗癌候选药物的理想结构，目前正缺乏这些化合物。考布他汀A4(Combretastatin A4)是从非洲灌木矮柳树(Combretum Caffrum)的树皮中分离的一种顺式二苯乙烯类天然产物，具有较强的细胞毒性，其抗肿瘤机制主要有抑制微管蛋白聚合，诱导细胞凋亡和对抗肿瘤血管作用等。其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧苯乙烯基)苯酚，化学结构如结构式1所示：
考布他汀A4具有与秋水仙碱相似的结合点，能竞争性抑制微管蛋白与秋水仙碱的结合，从而引起肿瘤细胞的G2/M期被阻断，表现出其细胞毒性。此外，考布他汀A4可诱导细胞凋亡而表现出细胞毒性。再有，考布他汀A4可改变微管和微丝滑架之间的信号而引起内皮细胞形态的变化，从而破坏肿瘤血管，继而影响内皮细胞渗透性和血管抗性，同时也影响血流速度，这时中性粒细胞的浸润能提高考布他汀A4杀伤肿瘤细胞的能力。较多医学研究发现考布他汀A4对胃癌、结肠癌、肝癌等多种恶性肿瘤细胞均有明显的抑制作用。但，经临床研究发现考布他汀A4具有升高血压等心血管毒性，而且对正常细胞也产生抑制作用。
正是基于考布他汀A4是一种已被证实的很有希望的天然抗肿瘤药物前体，人们期望通过对其母体分子进行化学修饰而寻找到更加安全、高效的抗癌药物。本发明经药理学实验证明，当保留考布他汀A4结构A环上的3，4，5三甲氧基的情况下，在其乙烯单元上引入氰基可有效避免乙烯基的异构化(结构式2与结构式3)，而且将其B环(苯环)上引入各种取代基或B环直接替换成杂环结构时较多化合物产生很强的体外抗癌活性，而且有些结构对L-02正常人肝细胞的毒性却很低，可用于选择性抗癌药物，应用前景广阔。但，当A环的3，4，5三甲氧基用4位的甲基结构来替换(结构式4与结构式5)，而且往其B环(苯环)上引入各种取代基或B环直接替换成杂环时，其体外抗癌活性普遍比结构式2与结构式3系列化合物弱，但部分化合物还是表现出对正常细胞L-02不产生毒性的情况下对癌细胞产生一定的抑制增殖活性(MTT活性结果表)。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。通过化学合成得到种类较多的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其中有一些化合物具有对MGC-803、A549、HepG2、AGS、BEL-7402、HCT116、SGC-7901、HeLa等8种人癌细胞有抑制增殖活性，而对L-02人来源正常肝细胞无毒性，即具有选择性抗癌活性。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其结构通式如结构式2所示：
结构式2中，苯环上的R为m-NO2、p-OBn、m-OCH3、p-OCH3、m-CH3、p-CH2CH3、p-CH(CH3)2、p-N(CH3)2、p-N(CH2CH3)2、3，4，5-OCH3(其中p为苯环对位取代，m为苯环间位取代，o为苯环邻位取代)中的任意一种。
进一步的，所述的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其另一种结构通式如结构式3所示：
结构式3中，将结构式2中的B环(苯环)替换成噻吩(-2位连接)、1H-吡咯(-2位连接)和萘(-2位连接)中的任意一种。
再进一步的，所述的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其另一种结构通式如结构式4所示：
结构式4中，苯环上的R为p-CH3、p-CH2CH3、p-H、3，4，5-OCH3(其中p为苯环对位取代)中的任意一种。
更进一步的，所述的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其另一种结构通式如结构式5所示：
结构式5中，将结构式4中的B环(苯环)替换成噻吩(-2位连接)和1H-吡咯(-2位连接)中的任意一种。
制备本发明结构式2系列含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物的方法，如合成路线1所示：
制备本发明结构式3系列含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物的方法，如合成路线2所示：
制备本发明结构式4系列含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物的方法，如合成路线3所示：
制备本发明结构式5系列含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物的方法，如合成路线4所示：
合成步骤如下：
①取3，4，5-三羟基苯甲酸(化合物1)、碳酸钾(K2CO3)和丙酮(CH3COCH3)于500mL烧瓶中，用恒压滴液漏斗缓慢匀速滴加(CH3)2SO4(硫酸二甲酯)，滴完后开始加热回流，采用薄层色谱跟踪反应，待反应完毕冷却至室温，过滤，丙酮洗涤滤渣并合并滤液，无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，减压蒸除溶剂，干燥，得化合物2；
②在氩气保护和冰浴条件下，依次加入LiAlH4(氢化铝锂)与无水四氢呋喃(THF)于100mL三口烧瓶中，搅拌，用注射器滴加3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯(化合物2)的四氢呋喃溶液，撤去冰浴，继续在室温反应，薄层色谱跟踪检测，反应完毕将反应液缓慢倒入200mL冰水中，搅拌，出现絮状沉淀，用稀盐酸溶解沉淀，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯，干燥得化合物3；
③在冰浴和氩气保护下，溶于无水CH2Cl2(二氯甲烷)的3，4，5-三甲氧基苯甲醇(化合物3)于烧瓶中，边搅拌边用注射器缓慢滴加溶于CH2Cl2溶液的PBr3(三溴化磷)，先冰浴反应后转为室温继续反应，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕将反应液倾入50mL冰水中，搅拌，下层为乳白色液体，加碳酸氢钠(NaHCO3)调pH至7，分出水层后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，干燥得化合物4；
④依次将5-溴甲基-1，2，3-三甲氧基苯(化合物4)、三甲基氰硅烷(TMSCN)、四丁基氟化铵(TBAF)与CH3CN(乙腈)于烧瓶中，搅拌，升温至回流4-6h，薄层色谱跟踪至反应完全，冷却至室温，反应液倾入100mL冰水中，搅拌，析出白色固体，过滤，固体用50％甲醇洗涤，干燥得化合物5；
⑤2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(化合物5)与取代芳香醛在甲醇(CH3OH)和甲醇钠(CH3ONa)中反应生成含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物(6a～6j及7a～7c)。
⑥取对甲基苯甲酸(化合物8)、碳酸钾和丙酮于500mL烧瓶中，用恒压滴液漏斗缓慢匀速滴加硫酸二甲酯，滴完后开始加热回流，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕冷却至室温，过滤，丙酮洗涤滤渣并合并滤液，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，干燥，得到化合物9；
⑦在氩气保护和冰浴条件下，依次加入氢化铝锂与无水四氢呋喃于100mL三口烧瓶中，搅拌，用注射器滴加对甲基苯甲酸甲酯(化合物9)的四氢呋喃溶液，撤去冰浴，继续在室温反应，薄层色谱跟踪反应，等反应完毕将反应液缓慢倒入200mL冰水中，搅拌，出现絮状沉淀，用稀盐酸溶解沉淀，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯，干燥得化合物10；
⑧在冰浴和氩气保护下，溶于无水CH2Cl2的对甲基苯甲醇(化合物10)于烧瓶中，边搅拌边用注射器缓慢滴加溶于CH2Cl2溶液的PBr3，先冰浴反应后转为室温继续反应，薄层色谱跟踪检测，反应完全后将反应液倾入50mL冰水中，搅拌，下层为乳白色液体，加碳酸氢钠调pH至7，分出水层后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，干燥得化合物11；
⑨依次将对甲基溴苄(化合物11)、三甲基氰硅烷、四丁基氟化铵与乙腈于反应装置中，搅拌，升温至回流4-6h，薄层色谱跟踪检测，冷却至室温，减压去除溶剂，加入20mL乙酸乙酯，依次用饱和食盐水与蒸馏水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到无色油状液体12；
⑩2-(4-甲基苯基)乙腈(化合物12)与取代芳香醛在甲醇和甲醇钠中反应生成含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物(13a～13d及14a～14b)。
含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物的用途：含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物在HCT116、HeLa、BEL-7402、AGS、MGC-803、SGC-7901、A549、HepG2和L-02九种细胞的初步活性筛选中发现部分化合物具有选择性抗癌活性。经MTT测定结果发现，含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物中，A环3，4，5位有三甲氧基结构(结构式2与结构式3系列)，B环(苯环)的4位有甲氧基(6d)时比3位甲氧基(6c)活性普遍强，6d对八种肿瘤细胞的抑制增殖活性明显强于6c，特别是对MGC-803、AGS、BEL-7402和HCT116细胞毒性很强，其中对AGS细胞的IC50值甚至可达到0.050±0.003μmol/L，而6d对L-02正常细胞的IC50值为4.15±4.16μmol/L，具有很强的选择性抗癌活性，其选择性抑制系数为83。虽然3-硝基取代结构(6a)对所有细胞的毒性并非很强，但它对八种癌细胞的毒性远远强于对正常细胞L-02的毒性，具有较好的选择性抑制活性。当B环(苯环)取代基为4-乙基(6f)、4-异丙基(6g)、4-二甲氨基(6h)和4-二乙胺基(6i)时对MGC-803、AGS、BEL-7402和HCT116细胞的抑制增殖活性都普遍很强，而对L-02正常细胞的IC50值均超过100μmol/L，表现出很强的选择性抑制活性，特别是6f对MGC-803细胞、6g对HCT116细胞、6h对AGS、BEL-7402和HCT116细胞、6i对MGC-803和BEL-7402细胞的选择性抑制系数分别超过1000、588、1250、10000、10000、833和3333，具有开发成安全、高效抗癌药物的巨大潜力。其中，6h对BEL-7402和HCT116细胞、6i对BEL-7402细胞的抑制增殖活性强于临床上常用抗癌药物紫杉醇的抑制效果。当，其B环(苯环)用其他杂环替代时(7a-7c)，虽然在部分癌细胞中显示出很强的抑制增殖活性，但对正常细胞的毒性也较强，没有显著的选择性抑制活性。
当A环为甲基结构(结构式4与结构式5系列)时，其活性普遍比结构式2与结构式3系列化合物弱。当B环(苯环)有4-甲基(13a)时对AGS细胞、4-乙基(13b)时对AGS细胞、3，4，5-三甲氧基(13c)时对AGS、BEL-7402和HCT116细胞的毒性较强，而此三种化合物对L-02正常细胞的毒性均很弱，有一定的选择性抑制活性，但其选择性抑制效果远远不如化合物6f-6i。当B环(苯环)被杂环替换时(14a与14b)，其活性远远不如7a与7b，从而可知，A环的3，4，5-三甲氧基结构是活性必要基团。
进一步的，所述的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，特别是6f-6i，可应用于安全、高效的抗癌药物。
具体实施方式
使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面将结合实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1：Z-2-(3，4，5-三甲氧苯基)-3-(3-硝基苯基)丙烯腈6a的制备
中间产物3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(2)的合成
15.641g(0.092mol)3，4，5-三羟基苯甲酸1、碳酸钾26.021g(0.189mol)和100mL丙酮于500mL两口烧瓶中，用恒压滴液漏斗缓慢匀速滴加17mL硫酸二甲酯，约30min滴完，加热，回流4h，薄层色谱跟踪反应，等反应完毕冷却至室温，过滤，丙酮洗涤滤渣并合并滤液，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，干燥，得化合物2；
中间产物3，4，5-三甲氧基苯甲醇(3)的合成
在氩气保护和冰浴条件下，依次加入氢化铝锂1.251g(0.033mol)与20mL无水四氢呋喃于100mL三口烧瓶中，搅拌，用注射器滴加6.786g(0.03mol)化合物2的四氢呋喃溶液20mL，撤去冰浴，继续在室温反应4h，薄层色谱跟踪反应完全，反应液缓慢倒入200mL冰水中，搅拌，出现絮状沉淀，用稀盐酸溶解沉淀，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯，干燥得化合物3。
中间产物5-溴甲基-1，2，3-三甲氧基苯(4)的合成
在氩气保护和冰浴条件下，加入3.682(0.02mol)化合物3的二氯甲烷溶液20mL于100mL三口烧瓶中，搅拌，用注射器滴加5.669g(0.021mol)三溴化磷，继续反应4h，薄层色谱跟踪反应完毕，将反应液倾入50mL冰水中，搅拌，下层为乳白色液体，加碳酸氢钠调pH至7，分出水层后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，干燥得化合物4；
中间产物2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)的合成
依次将2.897g(0.150mol)化合物4、2.231g(0.225mol)三甲基氰硅烷、7.100g(0.225mol)四丁基氟化铵三水化合物与10mL乙腈于50mL三口烧瓶中，搅拌，升温至回流6h，薄层色谱跟踪反应，冷却至室温，反应液倾入100mL冰水中，搅拌，析出白色固体，过滤，固体用50％甲醇洗涤，干燥得化合物5。
Z-2-(3，4，5-三甲氧苯基)-3-(3-硝基苯基)丙烯腈6a的制备
取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.124g(0.01mol)3-硝基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体。收率：45.4％，熔点：174-176℃，IR(KBr)cm-1：2215.83(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.40-8.19(m，2H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，6.90(s，2H)，3.93(d，J＝12.8Hz，6H)，3.91(s，3H).
实施例2：Z-3-(4-苄氧基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧苯基)丙烯腈6b的制备
采用实施例1类似合成中间产物的办法，取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.213g(0.O1mol)4-苄氧基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应6h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体即可。收率：35.1％，熔点：92-94℃，IR(KBr)cm-1：2211.97(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52-7.37(m，6H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(s，2H)，5.14(s，2H)，3.93(s，6H)，3.89(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ160.50(s)，153.51(s)，141.31(s)，131.09(s)，130.72-130.36(m)，128.65(s)，128.18(s)，127.45(s)，126.57(s)，125.83(s)，118.45(d，J＝6.8Hz)，115.23(s)，108.71(s)，103.16(s)，90.34(s)，70.10(s)，60.96(s)，56.27(s).
实施例3：Z-3-(3-甲氧基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧苯基)丙烯腈6c的制备
采用实施例1类似合成中间产物的办法，取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.136g(0.01mol)3-甲氧基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体即可。收率：144-146℃，IR(KBr)cm-1：2213.90(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41(d，J＝1.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(s，2H)，3.94(s，6H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H).
实施例4：Z-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧苯基)丙烯腈6d的制备
采用实施例1类似合成中间产物的办法，取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.136g(0.01mol)4-甲氧基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体即可。收率：44.1％，熔点：156-158℃，IR(KBr)cm-1：2206.10(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.03-6.94(m，2H)，6.84(s，2H)，3.93(s，6H)，3.88(s，3H)，3.88(s，3H).
实施例5：Z-3-(3-甲苯基)-2-(3，4，5-三甲氧苯基)丙烯腈6e的制备
采用实施例1类似合成中间产物的办法，取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.01mol3-甲基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体即可。收率：56.5％，熔点：144-146℃，IR(KBr)cm-1：2213.90(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41(d，J＝1.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(s，2H)，3.94(s，6H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H).
实施例6：Z-2-(3，4，5-三甲氧苯基)-3-(4-乙基苯基)丙烯腈6f的制备
采用实施例1类似合成中间产物的办法，取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.134g(0.01mol)4-乙基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体即可。收率：62.8％，熔点：76-78℃，IR(KBr)cm-1：2204.20(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，6.87(s，2H)，3.94(s，6H)，3.89(s，3H)，2.71(q，J＝7.6Hz，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.51(s)，147.31(s)，141.76(s)，138.95(s)，131.11(s)，130.31(s)，129.31(s)，128.46(s)，118.22(s)，110.35(s)，103.30(s)，60.95(s)，56.28(s)，28.83(s)，15.20(s).HRMS(MALDI)：323.1519.
实施例7：Z-2-(3，4，5-三甲氧苯基)-3-(4-异丙基苯基)丙烯腈6g的制备
采用实施例1类似合成中间产物的办法，取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.148g(0.01mol)4-异丙基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应6h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体即可。收率：59.2％，熔点：156-158℃，IR(KBr)cm-1：2211.97(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，6.86(s，2H)，3.94(s，6H)，3.88(d，J＝2.8Hz，3H)，2.98(dd，J＝13.8，7.0Hz，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.51(s)，151.88(s)，141.73(s)，138.96(s)，131.23(s)，130.30(s)，129.34(s)，127.03(s)，118.23(s)，110.34(s)，103.31(s)，60.94(s)，56.27(s)，34.10(s)，23.67(s).HRMS(MALDI)：337.1676.
实施例8：Z-3-(4-二甲氨基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧苯基)丙烯腈6h的制备
采用实施例1类似合成中间产物的办法，取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.149g(0.01mol)4-二甲氨基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应约6h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得黄色固体即可。收率：59.2％，熔点：34.2％，熔点：66-68℃，IR(KBr)cm-1：2206.10(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33(s，1H)，6.83(s，2H)，6.73(d，J＝9.0Hz，2H)，3.93(s，6H)，3.88(d，J＝4.4Hz，3H)，3.07(s，6H).
实施例9：Z-3-(4-二乙氨基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧苯基)丙烯腈6i的制备
采用实施例1类似合成中间产物的办法，取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.205g(0.01mol)4-二乙氨基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应约6h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得黄色固体即可。收率：35.1％，m.p.70-72℃，IR(KBr)cm-1：2211.90(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30(s，1H)，6.82(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，2H)，3.93(s，6H)，3.87(s，3H)，3.43(q，J＝7.1Hz，4H)，1.22(t，J＝7.1Hz，6H).
实施例10：Z-2，3-双(3，4，5-三甲氧苯基)丙烯腈6j的制备
采用实施例1类似合成中间产物的办法，取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.195g(0.01mol)3，4，5-三甲氧基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应约6h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体即可。收率：55.5％，熔点：84-86℃，IR(KBr)cm-1：2208.11(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.18(s，2H)，6.85(s，2H)，3.94(d，J＝1.7Hz，12H)，3.91(d，J＝10.4Hz，6H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.50(s)，153.18(s)，141.58(s)，140.10(s)，139.00(s)，130.11(s)，128.86(s)，118.30(s)，110.30(s)，106.55(s)，103.29(s)，60.93(s)，56.21(d，J＝5.7Hz).HRMS(MALDI)：385.1523.
实施例11：Z-3-(噻吩-2-基)-2-(3，4，5-三甲氧苯基)丙烯腈7a的制备
采用实施例1类似合成中间产物的办法，取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.112g(0.01mol)噻吩-2-甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应约4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体即可。收率：57.8％，熔点：102-104℃，IR(KBr)cm-1：2206.18(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(dd，J＝3.8，2.9Hz，2H)，7.55(d，J＝3.1Hz，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.25(s，1H)，7.22(s，1H)，7.15(dd，J＝5.1，3.8Hz，1H)，2.39(s，3H).
实施例12：Z-3-(1H-吡咯-2-基)-2-(3，4，5-三甲氧苯基)丙烯腈7b的制备
采用实施例1类似合成中间产物的办法，取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.094g(0.01mol)1H-吡咯-2-甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应约4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体即可。收率：47.6％，熔点：128-130℃，IR(KBr)cm-1：2210.90(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝4.1Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.39-7.27(m，1H)，6.95(s，2H)，3.93(s，6H)，3.89(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.49(s)，152.06(s)，149.92(s)，140.39(s)，136.75(s)，129.37(s)，124.13(s)，123.77(s)，117.31(s)，114.61(s)，103.60(s)，60.91(s)，56.24(s).
实施例13：Z-3-(萘-2-基)-2-(3，4，5-三甲氧苯基)丙烯腈7c的制备
采用实施例1类似合成中间产物的办法，取0.193g(0.01mol)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈(5)、0.156g(0.01mol)2-萘甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应约5h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体即可。收率：40.6％，熔点：118-120℃，IR(KBr)cm-1：2213.90(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.05(d，J＝7.2Hz，1H)，7.95(td，J＝9.5，4.0Hz，3H)，7.59(s，3H)，6.96(s，2H)，3.96(s，6H)，3.92(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ153.64(s)，139.80(s)，133.49(s)，131.48(s)，131.11(s)，130.71(s)，129.78(s)，128.95(s)，126.98(d，J＝7.3Hz)，126.42(s)，125.52(s)，123.34(s)，117.70(s)，115.24(s)，103.62(s)，61.00(s)，56.35(s).117.31(s)，114.61(s)，103.60(s)，60.91(s)，56.24(s).
实施例14：Z-2，3-二(对甲苯基)丙烯腈13a的制备
中间产物对甲基苯甲酸甲酯(9)的合成
13.621g(0.100mol)对甲基苯甲酸8、碳酸钾13.621g(0.100mol)和100mL丙酮于250mL两口烧瓶中，用恒压滴液漏斗缓慢匀速滴加8mL硫酸二甲酯，约30min滴完，加热回流4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕冷却至室温，过滤，丙酮洗涤滤渣并合并滤液，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，干燥，得到化合物9。
中间产物对甲基苯甲醇(10)的合成
在氩气保护和冰浴条件下，依次加入氢化铝锂1.251g(0.033mol)与20mL无水四氢呋喃于100mL三口烧瓶中，搅拌，用注射器滴加4.516g(0.03mol)化合物9的四氢呋喃溶液20mL，撤去冰浴，继续在室温反应4h，薄层色谱跟踪检测，等反应完毕将反应液缓慢倒入200mL冰水中，搅拌，出现絮状沉淀，用稀盐酸溶解沉淀，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯，干燥得化合物10。
中间产物对甲基溴苄(11)的合成
在氩气保护和冰浴条件下，加入2.160g(0.02mol)化合物10的二氯甲烷溶液20mL于100mL三口烧瓶中，搅拌，用注射器滴加5.669g(0.021mol)三溴化磷，继续反应4h，薄层色谱跟踪，待反应结束后将反应液倒入100mL蒸馏水中，用饱和碳酸钠调节pH值至中性并依次用饱和食盐水与蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物11。
中间产物2-(对甲基苯基)乙腈(12)的合成
依次将2.557g(0.150mol)化合物11、2.231g(0.225mol)三甲基氰硅烷、7.100g(0.225mol)四丁基氟化铵三水化合物与10mL乙腈于烧瓶中，搅拌，升温至回流6h，薄层色谱跟踪反应完全，冷却至室温，加入20ml乙酸乙酯，依次用饱和食盐水与蒸馏水进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，减压蒸除溶剂，得到无色油状液体12。
Z-2，3-二(对甲苯基)丙烯腈13a的制备
取0.117g(0.01mol)2-(对甲基苯基)乙腈(12)、0.120g(0.01mol)4-甲基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应约4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体。收率：80.3％，熔点：68-70℃，IR(KBr)cm-1：2215.83(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.28(d，J＝3.3Hz，2H)，15.07.23(s，2H)，2.39(t，J＝8.5Hz，6H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ141.20(s)，140.79(s)，139.07(s)，131.77(s)，131.09(s)，129.60(d，J＝5.3Hz)，129.14(s)，125.69(s)，118.26(s)，110.31(s)，21.47(s)，21.13(s).
实施例15：Z-2-(4-甲苯基)-3-(4-乙苯基)丙烯腈13b的制备
采用实施例14类似合成中间产物的办法，取0.117g(0.01mol)2-(对甲苯基)乙腈(12)、0.134g(0.01mol)4-乙基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应约4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体。收率：58.3％，熔点：112-114℃，IR(KBr)cm-1：2215.83(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59-7.54(m，2H)，7.48(s，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(s，2H)，2.70(d，J＝7.6Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例16：Z-2-(4-甲苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯腈13c的制备
采用实施例14类似合成中间产物的办法，取0.117g(0.01mol)2-(对甲苯基)乙腈(12)、0.195g(0.01mol)3，4，5-三甲氧基苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应约6h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体。收率：46.9％，熔点：135-137℃，IR(KBr)cm-1：2221.97(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61-7.50(m，2H)，7.41(d，J＝4.4Hz，1H)，7.25(d，J＝4.9Hz，2H)，7.15(dd，J＝13.7，4.7Hz，2H)，3.92(t，J＝4.1Hz，9H)，2.39(d，J＝4.2Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.20(s)，141.05(s)，139.21(s)，131.64(s)，129.73(s)，129.41(d，J＝40.3Hz)，125.71(s)，118.37(s)，110.37(s)，106.54(s)，60.94(s)，56.19(s)，21.14(s).HRMS(MALDI)309.1364.
实施例17：Z-3-苯基-2-(4-甲苯基)丙烯腈13d的制备
采用实施例14类似合成中间产物的办法，取0.117g(0.01mol)2-(对甲苯基)乙腈(12)、0.108g(0.01mol)苯甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应约4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体。收率：58.3％，熔点：145-147℃，IR(KBr)cm-1：2215.83(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.9Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.28(s，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，3.87(s，3H).
实施例18：Z-2-(4-甲苯基)-3-(噻吩-2-基)丙烯腈14a的制备
采用实施例14类似合成中间产物的办法，取0.117g(0.01mol)2-(对甲苯基)乙腈(12)、0.1112g(0.01mol)噻吩-2-甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应约4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体。收率：57.8％，熔点：128-130℃，IR(KBr)cm-1：2206.18(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(dd，J＝3.8，2.9Hz，2H)，7.55(d，J＝3.1Hz，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.25(s，1H)，7.22(s，1H)，7.15(dd，J＝5.1，3.8Hz，1H)，2.39(s，3H).
实施例19：Z-3-(1H-吡咯-2-基)-2-(4-甲苯基)丙烯腈14b的制备
采用实施例14类似合成中间产物的办法，取0.117g(0.01mol)2-(对甲苯基)乙腈(12)、0.940g(0.01mol)1H-吡咯-2-甲醛与20mL甲醇至50mL三口烧瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲醇钠0.027g(0.005mol)，恒温反应约4h，薄层色谱跟踪反应，待反应完毕后冷却至室温，过滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶得浅黄色固体。收率：50.0％，熔点：102-104℃，IR(KBr)cm-1：2210.90(C≡N).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝0.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66(s，1H)，7.63(d，J＝2.7Hz，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.28(t，J＝2.7Hz，2H)，2.40(s，3H).
实施例20：生物活性实验
实验步骤如下：
①将含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物、对照药紫杉醇(taxol)用DMSO(二甲基亚砜)配成最终浓度1000倍的储备液，在无菌环境中避光冷冻保存，临用前将储备液用相应培养基稀释至1000倍的供试液，备用。含0.1％DMSO的培养基组为空白对照组；
②实验前将人结肠癌细胞HCT116、人肝癌细胞BEL-7402、人胃癌细胞AGS、人胃癌早期分化细胞SGC-7901、人胃癌晚期分化细胞MGC-803和人正常肝细胞L-02用RPMI-1640培养基(含10％FBS和1％青霉素链霉素双抗)进行培养，人子宫癌细胞HeLa、人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549用DMEM培养基(含10％FBS和1％青霉素链霉素双抗)进行培养；
③取对数生长期的HCT116、AGS、SGC-7901、MGC-803、HepG2、HeLa、A549、BEL-7402和L-02以每孔8000-10000个细胞接种于96孔板；
④培养隔夜后换成不同浓度的上述供试液，继续培养48小时后弃去培养基，每孔加入0.1g/L MTT溶液后继续培养4h后弃去培养基，用DMSO充分溶解所生成的甲瓒后在492nm波长处测其吸光度值，按下列公式计算抑制率。
抑制率％＝[(1-实验组吸光度值)/空白对照组吸光度值]X 100％
根据抑制率值再计算供试化合物对细胞的半数抑制浓度(IC50)，所有实验在相同条件下重复进行3次以上，最终结果以mean±SD表示。
对于本发明，含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物和taxol的IC50值(μmol/L)与在100μmol/L浓度下的抑制率(％)如下表所示：
注：《-》表示其抑制率为零；
表中所有数据均为平均值±SD值：
单位标为％，表示在化合物浓度为100μmol/L时的细胞增殖抑制率，单位标为μmol/L，表示IC50值.
经MTT测定结果发现，含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物中，A环3，4，5位有三甲氧基结构(结构式2与结构式3系列)，B环(苯环)的4位有甲氧基(6d)时比3位甲氧基(6c)活性普遍强，6d对八种肿瘤细胞的抑制增殖活性明显强于6c，特别是对MGC-803、AGS、BEL-7402和HCT116细胞毒性很强，其中对AGS细胞的IC50值甚至可达到0.050±0.003μmol/L，而6d对L-02正常细胞的IC50值为4.15±4.16μmol/L，具有很强的选择性抗癌活性，其选择性抑制系数为83。虽然3-硝基取代结构(6a)对所有细胞的毒性并非很强，但它对八种癌细胞的毒性远远强于对正常细胞L-02的毒性，具有较好的选择性抑制活性。当B环(苯环)取代基为4-乙基(6f)、4-异丙基(6g)、4-二甲氨基(6h)和4-二乙胺基(6i)时对MGC-803、AGS、BEL-7402和HCT116细胞的抑制增殖活性都普遍很强，而对L-02正常细胞的IC50值均超过100μmol/L，表现出很强的选择性抑制活性，特别是6f对MGC-803细胞、6g对HCT116细胞、6h对AGS、BEL-7402和HCT116细胞、6i对MGC-803和BEL-7402细胞的选择性抑制系数分别超过1000、588、1250、10000、10000、833和3333，具有开发成安全、高效抗癌药物的巨大潜力。其中，6h对BEL-7402和HCT116细胞、6i对BEL-7402细胞的抑制增殖活性强于临床上常用抗癌药物紫杉醇的抑制效果。当，其B环(苯环)用其他杂环替代时(7a-7c)，虽然在部分癌细胞中显示出很强的抑制增殖活性，但对正常细胞的毒性也较强，没有显著的选择性抑制活性。
当A环为甲基结构(结构式4与结构式5系列)时，其活性普遍比结构式2与结构式3系列化合物弱。当B环(苯环)有4-甲基(13a)时对AGS细胞、4-乙基(13b)时对AGS细胞、3，4，5-三甲氧基(13c)时对AGS、BEL-7402和HCT116细胞的毒性较强，而此三种化合物对L-02正常细胞的毒性均很弱，有一定的选择性抑制活性，但其选择性抑制效果远远不如化合物6f-6i。当B环(苯环)被杂环替换时(14a与14b)，其活性远远不如7a与7b，从而可知，A环的3，4，5-三甲氧基结构是活性必要基团。
进一步的，所述的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，特别是6f-6i，可应用于安全、高效的抗癌药物。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制。尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，而这些修改或者替换并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (11)
1.含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其特征在于，结构通式如下：
I中，苯环上的R为m-NO2、p-OBn、m-OCH3、p-OCH3、m-CH3、p-CH2CH3、p-CH(CH3)2、p-N(CH3)2、p-N(CH2CH3)2、3，4，5-OCH3(其中p为苯环对位取代，m为苯环间位取代，o为苯环邻位取代)中的任意一种。
2.含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其特征在于，另一种结构式为：
II中，将结构式I中的B环(苯环)替换成噻吩(-2位连接)、1H-吡咯(-2位连接)和萘(-2位连接)中的任意一种。
3.含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其特征在于，又另一种结构式为：
III中，苯环上的R为p-CH3、p-CH2CH3、3，4，5-OCH3、p-H(其中p为苯环对位取代)中的任意一种。
4.含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其特征在于，再另一种结构式为：
IV中，将结构式III中的B环(苯环)替换成噻吩(-2位连接)和1H-吡咯(-2位连接)中的任意一种。
5.一种如权利要求1至4中任意一项所述的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物的用途。
6.如权利要求5所述的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其特征在于，应用于抗癌药物。
7.如权利要求5所述的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其特征在于，结构通式I中R为p-OCH3、p-CH2CH3、p-CH(CH3)2、p-N(CH3)2、p-N(CH2CH3)2、3，4，5-OCH3(其中p为苯环对位取代)，结构通式II中R为噻吩2-基、1H-吡咯-2-基、萘-2-基，结构通式III中R为p-CH3、p-CH2CH3、3，4，5-OCH3(其中p为苯环对位取代)，结构通式IV中R为1H-吡咯-2-基的化合物在MGC-803、AGS、BEL-7402和HCT116等人癌细胞中显示出较强的抗癌活性，而对L-02正常人肝细胞毒性很低，具有较强的选择性抗癌活性。
8.如权利要求5所述的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其特征在于，结构通式I中R为p-CH2CH3的化合物在对L-02正常细胞与MGC-803细胞的IC50值之比大于1000，对MGC-803癌细胞具有很强的选择性抗癌活性，具有安全、高效的MGC-803癌细胞抑制药的潜力。
9.如权利要求5所述的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其特征在于，结构通式I中R为p-CH(CH3)2的化合物在对L-02正常细胞与HCT116细胞的IC50值之比大于588，对HCT116癌细胞具有很强的选择性抗癌活性，具有安全、高效的HCT116癌细胞抑制药的潜力。
10.如权利要求5所述的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其特征在于，结构通式I中R为p-N(CH3)2的化合物在对L-02正常细胞与AGS细胞、对L-02正常细胞与BEL-7402细胞、对L-02正常细胞与HCT116细胞的IC50值之比分别大于1250、10000和10000，对人来源AGS癌细胞、BEL-7402癌细胞和HCT116癌细胞具有很强的选择性抗癌活性，具有安全、高效的AGS癌细胞、BEL-7402癌细胞或HCT116癌细胞抑制药的潜力。
11.如权利要求5所述的含氰基乙烯连接链的考布他汀A4类似物，其特征在于，结构通式I中R为p-N(CH2CH3)2的化合物在对L-02正常细胞与MGC-803癌细胞、对L-02正常细胞与BEL-7402癌细胞的IC50值之比分别大于833和3333，对人来源MGC-803癌细胞和BEL-7402癌细胞具有很强的选择性抗癌活性，具有安全、高效的MGC-803癌细胞或BEL-7402癌细胞抑制药的潜力。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710683636.4A CN109384689A (zh) | 2017-08-04 | 2017-08-04 | 含氰基乙烯连接链的考布他汀a4类似物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710683636.4A CN109384689A (zh) | 2017-08-04 | 2017-08-04 | 含氰基乙烯连接链的考布他汀a4类似物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109384689A true CN109384689A (zh) | 2019-02-26 |
Family
ID=65415161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710683636.4A Pending CN109384689A (zh) | 2017-08-04 | 2017-08-04 | 含氰基乙烯连接链的考布他汀a4类似物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109384689A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015153635A1 (en) * | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Disubstituted triazole analogs |
| CN105503652A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-20 | 延边大学 | 含氰基白藜芦醇类似物及其制备方法和用途 |
| US20170152257A1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-01 | China Medical University | Phenanthroindolizidine and phenanthroquinolizidine alkaloid having a hydroxyl group on the phenanthrene ring thereof, preparation method and use thereof |
-
2017
- 2017-08-04 CN CN201710683636.4A patent/CN109384689A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015153635A1 (en) * | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Disubstituted triazole analogs |
| US20170152257A1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-01 | China Medical University | Phenanthroindolizidine and phenanthroquinolizidine alkaloid having a hydroxyl group on the phenanthrene ring thereof, preparation method and use thereof |
| CN105503652A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-20 | 延边大学 | 含氰基白藜芦醇类似物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (8)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102993148B (zh) | 槲皮素衍生物或其类似物及其应用 | |
| CN108610348A (zh) | 一种含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物及其制备与应用 | |
| WO2014008838A1 (zh) | 芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111269104B (zh) | 一种查尔酮类似物及其应用 | |
| CN103222970A (zh) | 不对称单羰基姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN102731493B (zh) | 一类抗肿瘤含苯并噻唑杂环结构的化合物及其应用 | |
| CN103483275B (zh) | Nsaid类抗炎止痛药物和egfr激酶抑制剂的偶联化合物及其合成方法和应用 | |
| CN101781308A (zh) | 紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物及其制备方法、用途 | |
| CN109384689A (zh) | 含氰基乙烯连接链的考布他汀a4类似物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN106699717A (zh) | A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物及其抗肿瘤作用 | |
| CN101570524B (zh) | 取代的穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102731454A (zh) | 去氢木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN104771392A (zh) | 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用 | |
| CN105367575B (zh) | 一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN104672136B (zh) | 1‑取代菲基‑n‑烷基(酰基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102516066B (zh) | Ostopanic acid类似物及制备方法及用途 | |
| CN112920149A (zh) | 一种手性二氢吡喃环衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108863798B (zh) | 紫草宁苯甲酰丙烯酸羧酸酯类衍生物的合成及生物活性评价 | |
| CN103382196B (zh) | (e)-1-（8-苯并吡喃基)-2-丙烯-1-酮及其类似物以及它们的用途 | |
| CN115403483B (zh) | 含二苯乙烯或二苯甲酮骨架的ca-4衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN110078717B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的双苯并呋喃—苯并咪唑盐类化合物及其制备方法 | |
| CN103923078A (zh) | 3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)类化合物及其用途 | |
| CN108503561A (zh) | 含氰基和卤素的考布他汀a4类似物的制备与用途 | |
| CN108047271A (zh) | 一种槲皮素二聚体衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN105503692B (zh) | 一种α‑拉帕醇类似物及其合成方法和作为抗肿瘤药物的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190226 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |