CN109381654A - 一种参苓白术散的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种参苓白术散的制备方法，它包括如下步骤：a、称取原料药：人参、茯苓、白术、山药、莲子、白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗、甘草；b、除砂仁外，将原料药分成易粉碎物料、难粉碎性物料；c、将各组份原料药粉经普通粉碎机制成10‑100目的药粉；d、将易粉碎物料置振动式药物超微粉碎机中，粉碎，再加入砂仁、难粉碎物料，粉碎，即得参苓白术散。本发明参苓白术散，在粒子设计技术下，通过离子迁移谱及口感评价测试结果显示，改性后的散剂口服顺应性提高，挥发油保留效果良好，并兼具润湿性、含量均匀性、流动性良好等优点。

Description

一种参苓白术散的制备
技术领域
本发明涉及一种参苓白术散的制备方法。
背景技术
中药作为我国独特的卫生资源，在防病治病和养生保健中发挥着重要作用。而中药是一个具有多组分、多途径、多靶点整体作用特点的复杂体系，与化药相比，具有质量不确定性、物质基础和生产工艺复杂性、质量标准和临床疗效间模糊性等，这些特性增加了生产实施QbD的难度，制约了中药制剂现代化的发展。以固体制剂为例，2015版药典收录的丸、散剂等固体制剂约占总中药制剂的60％，其他制剂约占40％。在固体制剂中间体制备过程中，大多存在粉碎困难、混合不均、粒径差别大、易吸潮结块、流动性差、串油串味、挥发性成分易散失、疗效不稳定等缺点，中间体理化性质考察的缺失成为现今中成药产业发展的共性问题。粒子设计技术是从微观角度评价中间体理化性质，选择适宜的手段干涉或调控药物间、药物与辅料间的相互作用，利用微纳米粒子特性，使紊乱复杂的粉末体系形成稳定可控、质量均一的“组份单元”，即从微观理化指标上系统控制和改善中药制剂质量。
参苓白术散是中医传统经典古方，由人参、白术、茯苓、山药、白扁豆、薏苡仁、莲子、砂仁、桔梗、甘草组成，有健脾益气、渗湿止泻等功能，主治脾胃虚弱、纳呆腹胀、便溏脉虚等症状，现临床也使用此方进行糖尿病、手术后的辅助治疗，还可治疗玫瑰糠疹、慢性肾炎、女性尿道综合症，使用广泛。参苓白术散药味较多，原料中含有的成分复杂，有淀粉、挥发油等，流动性差，在生产过程中，粉体的混合均匀性不佳，质量均一性难以保证，严重影响制剂的安全性及有效性；方中白术味苦，甘草口感特殊，导致制备的散剂口服顺应性差；方中砂仁主要成分为挥发油，但挥发油易氧化易挥散，保留率低，影响药物疗效。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种参苓白术散的制备工艺。本发明参苓白术散药味较多，使用粒子设计散使紊乱复杂的粉末体系形成稳定可控、质量均一的“组份单元”，提高药物疗效及患者顺应性，为提高参苓白术散安全稳定性及开发新的临床使用提供依据。
本发明提供了一种参苓白术散的制备方法，它包括如下步骤：
a、称取原料药：人参、茯苓、白术、山药、莲子、白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗、甘草；
b、除砂仁外，将原料药分成易粉碎物料、难粉碎性物料；
c、将各组份原料药粉经普通粉碎机制成10-100目的药粉；
d、将易粉碎物料置振动式药物超微粉碎机中，粉碎，再加入砂仁、难粉碎物料，粉碎，即得参苓白术散。
其中，所述的易粉碎物料为：山药、人参、桔梗、莲子、白扁豆；难粉碎性物料为：甘草、茯苓、白术、薏苡仁。
其中，c步骤所述的药粉的目数为40-60目。
其中，d步骤中以易粉碎物料作为壳粒子包裹在外层，将砂仁和难粉碎药材作为核粒子放在中间，制备壳-核包覆结构。
其中，所述的壳粒子的制备工艺为：取干燥的人参、山药、莲子、白扁豆、薏苡仁、桔梗混合粗粉，过3号筛，于-10℃超微粉碎45min后加入白术、茯苓、砂仁、甘草继续粉碎3-4min，即得。
其中，加入白术、茯苓、砂仁、甘草继续粉碎4min。
本发明参苓白术散，在粒子设计技术下，通过离子迁移谱及口感评价测试结果显示，改性后的散剂口服顺应性提高，挥发油保留效果良好，并兼具润湿性、含量均匀性、流动性良好等优点。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1粉末粒径变化图
图2复合试样扫描电镜图
图3粒径体积累积分布(A普通散、B超微散、C复合散)
图4 3种散剂粒子微观结构(A普通散1000倍；B超微散1500倍；C粒子设计散1500倍)
图5三种散剂IMS伪色谱图(A普通散(从左到右依次为0、1、3、8、17周样品谱图)；B超微散(从左到右依次为0、1、3、8、17周样品谱图)；C粒子设计散(从左到右依次为0、1、3、8、17周样品谱图)；D粒子设计散差异部分放大处理图谱)
图6普通散、超微散、粒子设计散17周后挥发性成分对比图
图7普通散、超微散、粒子设计散初始态与17周后挥发性成分指纹图谱对比图(上部分为3种散剂初始态样品，下部分为17周样品)
图8改性前后白术内酯Ⅰ累积溶出变化图7改性前后白术内酯Ⅱ累积溶出变化
图9改性前后人参皂苷Rg1累积溶出变化图9改性前后人参皂苷Rb1累积溶出变化
具体实施方式
实施例1本发明参苓白术散的制备
复合粒子制备工艺考察
通过前期研究结果及对处方中剩余药材的整理，以粉碎难易程度为重点考察因素，除砂仁外将甘草、茯苓、白术、薏苡仁归为难粉碎药材，山药、人参、桔梗、莲子、白扁豆归为易粉碎药材。将含有挥发油的砂仁和难粉碎药材作为核粒子、易粉碎药材作为壳结构制备壳-核型包覆结构。
分类物料混合粉碎实验
以粗粉作为初始投料粒度，将壳粒子、核粒子按处方比例称取一定量稍作混合后放入超微粉碎机中，在-10℃下粉碎50min，间隔取样测定粒径及接触角，并建立D90(y)-时间(x)的相关方程，确定壳、核粒子粉碎时间。复合时间的确定
按处方比例称取壳粒子及核粒子干燥药材粗粉，按筛选出的粉碎时间先于-10℃将壳粒子粉碎至适宜粒度后再加入核粒子，于混合粉碎3min、6min、9min取样。依法检测粒径、接触角、SEM。
试验结果
壳粒子、核粒子粉碎特征
结果如表1、2图1。
表1壳粒子物料不同粉碎时间粉体粒径测定结果
表2难粉碎物料不同粉碎时间粉体粒径测定结果
表3药材粉碎时间-粒径回归方程
注：经回归方程方差分析：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
粉碎时间越长，粒子粒径越小，通过建立D90-粉碎时间回归方程，可以推断：壳粒子粉碎44.8min时达到最小粒径21.87μm。
根据壳-核粒子成型机理：壳、核粒子粒径比在1:5以上利于包覆结构的成型，故壳粒子宜粉碎45min左右，核粒子宜粉碎5min左右。将易粉碎物料粉碎45min，加入难粉碎物料复合12min，分别于3min、6min、9min时间点采样。复合试样粒径测定
方法同前，结果如表4所示。
表4复合物料不同粉碎时间粉体粒径测定结果
壳粒子粉碎45min后加入核粒子粉碎3min时，粒径D90增加至5倍，随着粉碎时间的延长，粒径逐渐减小，其中D10、D50减小幅度小，D90减小幅度大，可能是由于在粉碎过程中复合粒子成型后被破坏，因此，复合时间不宜过长，3min左右为宜。
复合试样接触角测定
方法同前，结果如表5所示。
表5复合物料不同粉碎时间粉体接触角测定结果
粉碎3min与粉碎6min与壳粒子粉碎45min样品接触角相似，粉碎时间增加，接触角变大，与核粒子相似，推断核粒子经长时间粉碎暴露在表层，故时间不宜过长。
复合试样微观结构
观察待测粉末状态，将适量待测粉末经喷金处理后置于扫描电镜下，观察其微观结构，结果如图2。
从图中可以看出：复合粉碎3min时，大粒子呈块状，表面被微小颗粒附着，但附着量少，有大量裸露的表面，小粒子多集中在大粒子棱角处，推断可能是复合时间不足，包覆量少；复合粉碎6min时，粒子基本在100μm左右，明显小于3min粒子，表面光滑呈圆球状，无太多小粒子附着，可能是由于粉碎时间过长，表面微小粒子在粉碎过程中磨损，并且充当活性剂“抛光”大粒子表面。
综上所述，选择4min左右作为复合终点较为适宜，即复合粒子制备工艺为：设置振动磨温度为-10℃，壳粒子粉碎45min后加入核粒子复合粉碎4min即得。
制备工艺优化试验
根据前期试验结果，采用L9(34)正交试验优化复合粒子制备工艺，以接触角和含量均匀度为指标进行综合评分，对粉碎温度、壳粒子粉碎时间、复合粒子成型时间3个重要影响因素进行考察，因素水平表如表6所示。
表6正交试验因素水平表
评分分值计算：采用综合评分法进行计算，拟定接触角与含量均匀性权重系数各为0.5(人参皂苷权重系数为0.5，乙酸龙脑酯权重系数为0.5)，综合评分计算公式为：Y＝50％×θ+50％×(50％×RSDRb1+50％×RSD乙)。综合评分前，需对测定结果进行无量纲化处理：
1)接触角无量纲化处理：θ＝(θmax-θmin)/(θx-θ壳)×100％；
2)含量均匀性无量纲化处理：RSD＝(RSDmax-RSDx)/(RSDmax-RSDmin)
×100％。
含量均匀性以人参中人参皂苷Rb1、砂仁中乙酸龙脑酯为检测指标，建立相应方法学，得取样部分指标含量。取样方法参考《药品抽样指导原则》：将粉末堆成圆锥状，从上、中、下、前、后、左、右部位进行取样，再选择3个定点进行取样，每个点平行3次，共16个点。试验结果：
试验结果如表7所示。
表7试验综合评分表
表8直观分析表
表9方差分析表
注：F0.05(2,2)＝19.00
由直观分析和方差分析可知：极差R：A>C>B，即粉碎温度对试验结果有显著影响，复合时间次之，粉碎时间影响最小；A的最佳水平为A3、B的最佳水平为B2、C的最佳水平为C1，即实验的最佳因素水平为：A3C1B2，即粉碎温度为-10℃、粉碎45min、复合4min。
复合粒子的表征
试样制备
复合粒子：按处方比例称取适量干燥的人参、山药、莲子、白扁豆、薏苡仁、桔梗粗粉(过3号筛)投入超微粉碎机中，于-10℃粉碎45min后加入白术、茯苓、砂仁、甘草混合粗粉继续粉碎4min，即得。
壳粒子：取适量干燥的人参、山药、莲子、白扁豆、薏苡仁、桔梗混合粗粉(过3号筛)于-10℃超微粉碎45min后取出，即得。
核粒子：取适量干燥的白术、茯苓、砂仁、甘草混合粗粉-10℃超微粉碎4min后取出，即得。
2本发明优点的试验数据
改性工艺对比试验
药物粒子设计最常用的方法为机械法，常用的有振动磨、球磨机、HYB等超微粉碎及复合设备。与超微粉碎不同，粒子设计技术是在超微粉碎基础上，通过控制粒子加入顺序、加入方式、粉碎时间等微观因素达到宏观改性，粉碎过程即是制备过程，也是复合粒子成型过程。故此部分通过对普通散(药典规定方法制备)、超微散、粒子设计散进行物性及溶出特性的评价，表明粉体改性技术在中药制剂中的适用性。
样品制备
粒子设计散：按处方比例称取适量干燥的人参、山药、莲子、白扁豆、薏苡仁、桔梗粗粉(过3号筛)投入超微粉碎机中，于-10℃粉碎45min后加入白术、茯苓、砂仁、甘草混合粗粉继续粉碎4min，即得。
普通散：将人参、茯苓、白术、白扁豆、山药、薏苡仁、莲子、砂仁、甘草、桔梗10味药材分别粉碎成细粉，过筛混匀，即得。
超微散：先将人参、茯苓、白术、白扁豆、山药、薏苡仁、莲子、砂仁、甘草、桔梗10味药材各药材饮片粉碎成粗粉，按处方比例称取适量置于细胞级超微粉碎机中于-20℃粉碎5min即得。
粒径测定
方法同前，3种散剂粉体粒径测定结果如表10、图3所示。
表10 3种散剂粉体粒径测定结果
经方差分析，3组数据间不具有显著性差异。药材经超微粉碎后，水分、油性成分从细胞中迁出，在药材中某些表活物质作用下，产生乳化，均匀混合而达到“均质态”，粒子间形成稳定或半稳定的粒子团。从图可以看出：粒子设计散和超微散的均匀度优于普通散，且粒子设计散最优。
外观形态及微观结构
结果如图4所示。
普通散呈黄褐色，气味浓郁、粒子设计散成乳白色，没有强烈的清香，质地疏松、超微散色泽介于两者间，可闻到浓郁的清香。从微观结构上看：普通散中圆球状与块状粒子共存，粒子间内聚效应和包覆效应不明显，因为在此种工艺下，仅是粒子间的混合，没有创造更多的吸附模型条件；超微散大粒子表面有小粒子附着，圆球状的大粒子未被打碎，小粒子内聚力强，片状与块状粒子被包覆部分多；粒子设计散多呈块状，球状颗粒已被破坏，表面可清晰的看到有微小粒子的附着。
流动性测定
方法同前，结果如表11所示。
表11 3种散剂粒子休止角测定结果
经改性后，粉体流动性增强，便于生产及使用。
含量均匀性
方法同前，测定结果如表12所示
表12 3种散剂粒子含量均匀性测定结果
普通散中乙酸龙脑酯：RSD1＝1.88％，人参皂苷RSD2＝6.85％，综合得分：0.5*RSD1+0.5*RSD2＝4.37％；粒子设计散中乙酸龙脑酯：RSD1＝2.24％，人参皂苷RSD2＝3.51％，综合得分：0.5*RSD1+0.5*RSD2＝2.87％；超微散中乙酸龙脑酯：RSD1＝3.91％，人参皂苷RSD2＝5.44％，综合得分：0.5*RSD1+0.5*RSD2＝4.67％。从结果来看，三种工艺获得的颗粒含量均匀度都在5％以内，符合工业生产的要求。其中，复合粒子的评分最高，均匀性最好。
挥发性成分保留率
实验使用GC-IMS对放置于室温环境下的3种散剂中挥发性成分进行了分析研究。GC-IMS兼具GC高分离度及IMS高灵敏度、低检出限(可低至ppbv级别)的特点，适合于成分复杂样品的分析。
样品处理：直接称取样品粉末0.5g，置于20mL顶空进样瓶中，90℃孵育10min后进样。
系统条件：分析时间：40min；色谱柱类型：FS-SE-54-CB-0.5 15mID：0.53mm；柱温：45℃；载气/漂移气：N2；IMS温度：60℃。
自动顶空进样单元：进样体积：200μL；孵育时间：10min；孵育温度：90℃；进样针温度：95℃；孵化转速：500rpm。
将制备好的3种散剂常温不避光放置，于0、1、3、8、17周分别取样测试，检测并分析其中挥发性成分变化情况。
以IMS伪色谱图对三种散剂放置不同时间后挥发性成分的变化做平行
对比，结果如图5所示。
伪色谱图整个谱图背景为蓝色，横坐标1.0处红色竖线为RIP峰(反应离子峰，经归一化处理)，RIP峰两侧的每一个点代表一种挥发性有机物。颜色代表物质的浓度，白色表示浓度较低，红色表示浓度较高，颜色越深表示浓度越大，黄框区域内为随时间变化浓度变化较大的化合物。由谱图可以看出3种散剂中挥发性有机物随保留时间的延长，总体浓度均逐渐降低，尤其0-3周内降低速度极快，3-17周间基本稳定，略有降低。其中，对于大部分化合物，粒子设计散中的下降缓慢，普通散中的下降迅速。将3种散剂放置17周后的样品直接通过二维俯视图进行对比，很难看出3种工艺样品在储存17周后挥发性有机物含量差异，因此选取原样作为参比，扣除背景后进行差异比对，结果如图6所示。
差异图中的红色代表该物质浓度比参比中高，而蓝色代表该物质浓度比参比中低。从上面的差异对比图中很容易看出，除个别物质外，超微粉碎和粒子设计两种工艺都有效抑制了大部分挥发性有机物浓度的下降，尤其是粒子设计的效果更好。为了更加量化地进行对比，选取图中的挥发性有机物信号峰，并选择需要对比的样品，通过系统自动生成指纹图谱进行比对，如图7所示。
口感评价
采用口尝感官评价法对普通散、超微散、粒子设计散进行口感的评价。操作如下：招募20名健康非过敏体质志愿者，男女各半，年龄20-25岁，无肠胃及口腔疾病，无吸烟及不良癖好。在评价前，对志愿者进行培训。将苦味分为5个等级，如表所示。选择盐酸小檗碱作为苦味的阳性参比药，分别配置0、0.01、0.05、0.1、0.5mg/mL浓度溶液对应苦度Ⅰ～Ⅴ，相应取值分别为1.0、2.0、3.0、4.0、5.0。进行评价时，每位志愿者口含50mg样品并做漱口动作，使样品充分接触到舌的苦味感受区，15s后用纯净水漱口至口腔无异物及异味感，并记录苦度，30min后进行下一个样品的测定，为提高志愿者对苦味的辨识度，采用排序法给药。对所有评价结果进行统计分析，总分K＝1×N1+2×N2+3×N3+4×N4+5×N5(其中N1+N2+N3+N4+N5＝20)，总分越低，即苦味越小。
表13苦味等级及对应分值
评分结果如下表所示。
表14苦味评价打分结果
经20为志愿者对改性前后参苓白术散口感的评价，结果表明，粒子设计散的口感优于普通散及超微散，口感得到较好的改善。
溶出度测定
根据《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》，选用桨法测定，量取250mL0.2％SDS溶液作为溶出介质，经脱气处理后加入溶出杯，放置于恒温(37±1)℃环境下，精密称取待测样品12g，控制转速100r/min，于5、10、25、40、60、90、120、150、180min定位吸取4mL溶液，同时补足等温等体积的溶剂，取出溶液经微孔滤膜过滤后注入液相色谱-质谱联用仪中进行检测。结果见表15-8，图8、图9所示。
表15改性前后白术内酯Ⅰ累积溶出率
表16改性前后白术内酯Ⅱ累积溶出率
表17改性前后人参皂苷Rg1累积溶出率
表18改性前后人参皂苷Rb1累积溶出率
粒子设计散及超微散中各指标成分溶出速度较普通散都有所增加，其中人参皂苷Rg1及人参皂苷Rb1 25min内达到了总溶出的90％以上，白术内酯Ⅰ累计溶出量皆在20％以上，分别高出普通散0.3倍及0.48倍。

Claims (6)

1.一种参苓白术散的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
a、称取原料药：人参、茯苓、白术、山药、莲子、白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗、甘草；
b、除砂仁外，将原料药分成易粉碎物料、难粉碎性物料；
c、将各组份原料药粉经普通粉碎机制成10-100目的药粉；
d、将易粉碎物料置振动式药物超微粉碎机中，粉碎，再加入砂仁、难粉碎物料，粉碎，即得参苓白术散。
2.根据权利要求1所述的参苓白术散的制备工艺，其特征在于：所述的易粉碎物料为：山药、人参、桔梗、莲子、白扁豆；难粉碎性物料为：甘草、茯苓、白术、薏苡仁。
3.根据权利要求1或2所述的参苓白术散的制备工艺，其特征在于：c步骤所述的药粉的目数为40-60目。
4.根据权利要求1或2所述的参苓白术散的制备工艺，其特征在于：d步骤中以易粉碎物料作为壳粒子包裹在外层，将砂仁和难粉碎药材作为核粒子放在中间，制备壳-核包覆结构。
5.根据权利要求4所述的参苓白术散的制备工艺，其特征在于：所述的壳粒子的制备工艺为：取干燥的人参、山药、莲子、白扁豆、薏苡仁、桔梗混合粗粉，过3号筛，于-10℃超微粉碎45min后加入白术、茯苓、砂仁、甘草继续粉碎3-4min，即得。
6.根据权利要求5所述的参苓白术散的制备工艺，其特征在于：加入白术、茯苓、砂仁、甘草继续粉碎4min。
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