CN109381508A - 用于治疗仔猪腹泻的中兽药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中兽药领域,涉及用于治疗仔猪腹泻的中兽药制剂及其制备方法。本发明所述的制剂,由十大功劳、救必应、老鹳草、铁苋菜、苦参等药材提取、浓缩等工艺而得。本发明的有益效果是:本发明能够有效治疗仔猪腹泻,见效快,无副作用并无耐药性,稳定性强,适合大量生产和大规模使用。
Description
技术领域
本发明属于中兽药领域,涉及用于治疗仔猪腹泻的中兽药制剂及其制备方法。
背景技术
仔猪腹泻是种常见的易发、多发高度接触性的急性肠道传染病,发病严重、死亡率高,集约化养猪场,若预防和防治不力,会造成重大损失。仔猪腹泻常见的有细菌性、病毒性及营养性腹泻。
猪病毒性腹泻是猪流行性腹泻病毒( Porcine epidemic diarrhea virus,PEDV)、猪传染性胃肠炎病毒( Transmissible gastroenteritis virusof swine,TGEV)和猪轮状病毒( Porcine rotarvirus,Po RV) 感染引起的以水样腹泻、脱水、呕吐等为主要症状的急性传染病的统称,给我国养猪业造成了巨大损失。当前临床上对猪病毒性腹泻的防控主要是采用疫苗接种,包括组织灭活疫苗、细胞灭活苗及弱毒疫苗等。当前,传统疫苗存在一定的弊端; 灭活疫苗和亚单位疫苗只能诱发体液免疫; 减毒疫苗虽能诱发全面的免疫,但也存在返毒的风险; 核酸疫苗虽然具有亚单位疫苗的安全性及减毒活疫苗的有效性,但核酸疫苗也存在使宿主致突变、产生抗菌素DNA 抗体等危险。
营养性腹泻主要是饲养管理不当,猪舍潮湿,通风不良,冬未保温,夏无降温,饲料突然更换,饲料中缺少铜、铁、锌、硒等引起消化吸收紊乱,引发腹泻。针对营养性腹泻应严格消毒猪舍、用具及通道等;及时补水和补盐,供给大量的口服补液盐,防止脱水,用肠道抗生素防止继发感染。目前,在治疗上常用的多为化学药物和口服微生物制剂。然而,硫酸黄连素、青霉素、链霉素、土霉素、卡那霉素、磺胺类、呋喃类、喹诺酮类化学药物容易免导致抗药性;口服微生物制剂,如调痢生、双歧杆菌制剂、乳酸菌素片、乳酶生、酵母片等,可以扶持肠道正常菌群,但因肠道菌群的个体差异而不能起到有效的作用,效果不理想。
断奶仔猪细菌性腹泻尤以仔猪白痢为主,是由ETEC引起的仔猪常见肠道传染病,本病常发生于10-30日龄仔猪,临床上以排出乳白色或灰白色粘稠腥臭粪便为特征;多数发病后2~7天死亡;5日龄内仔猪病死率95%~100%。该病流行广,传播快,发病率高,虽死亡率较低,但如不及时治疗或治疗不当,轻者影响仔猪生长发育,严重的会造成僵猪,给养猪业造成巨大损失。目前的治疗方法有抗体制剂治疗、抗生素治疗、口服蛋白酶预防、中药治疗。抗体制剂治疗通常用来自同一猪场的健康猪血清提取免疫球蛋白,对同场仔猪进行被动免疫,能有效增强其抵抗力和免疫力。但是由于人工哺乳时一些仔猪不吃初乳,必须先口服高免血清以预防本病。使这种方法操作相对困难,在猪场不易普及。抗生素治疗:目前常用治疗药物主要有:氨基糖甙类、四环素类、氯霉素类、部分多肽类抗生素以及部分磺胺类和呋喃类药物,但由于大肠杆菌耐药性不断增强,导致抗生素的治疗效果往往不佳,甚至使病情无法得到有效的控制,且治疗费用较贵,同时使细菌耐药性增强的机会也增多。口服蛋白酶预防:口服外源性蛋白酶是新的预防仔猪ETEC腹泻的方法之一,例如,菠萝蛋白酶。此酶具有专性分解受体蛋白的作用,可改变受体附着点,抑制F4阳性ETEC在肠粘膜上的附着,达到预防腹泻的作用。但这种方法的预防效果不是很明显。疫苗预防:目前己研制成功的大肠杆菌基因工程苗有:双价基因工程苗K88-K99、K88-LTB、ST1-LTB,三价基因工程苗K88-K99-987P。应用大肠杆菌双价基因工程苗K88-K99、二价基因工程苗K88-K99-987P可以来预防仔猪大肠杆菌性腹泻,并已取得了明显的效果。但疫苗的使用仍然没能有效控制仔猪白痢的发病。由于大肠杆菌血清型比较多,且抗原多变,因此各猪场分离的致病性大肠杆菌血清型也不一致,使用普通疫苗,往往因菌型差异而不能起到有效的预防作用,免疫效果不理想。
中药治疗:已经有不少用于治疗仔猪大肠杆菌性腹泻的中草药制剂。班国祥等用十大功劳新鲜茎叶,将其切细煮沸,用汤汁来喂仔猪,茎叶渣等拌着饲料喂母猪,来治疗仔猪白痢,以土霉素粉和痢特灵为对照药物,结果十大功劳组的8窝94头仔猪治愈88头,治愈率94%,土霉素粉组的5窝43头仔猪治愈26头,治愈率60%,痢特灵组的4窝43头治愈28头,治愈率65%。林春驿等进行了由黄连、黄柏、苦参、败酱草、白芍、诃子、石榴皮、地榆、苍术、茯苓等10味中药组成的复方散剂防治仔猪白痢试验,结果试验组的发病保护率为87.9%,空白对照组的发病率为42.7,差异极显著(p<0.01),试验组患病仔猪的治愈率和总有效率为89%和94.12%,分别比肌注诺氟沙星治疗仔猪白痢高出21.31%和15.66%。肖文渊等观察了复合止痢散(由乌梅、诃子、苦参、白头翁、石榴皮组成)对234例仔猪白痢的治疗效果,结果用药第3天的治愈率可达58.12%,5天的治愈率为94.02%。利用中药“三黄汤”(黄荃、黄柏、黄连、白头翁、老鹳草等十几种中药)治疗患白痢病的仔猪,能够达到清热解毒、抗菌消炎、收敛、止痢的效果,治愈率达到了98.3%。
目前急需找出能有效地治愈仔猪腹泻的有效药物,而中药治疗的治疗效果可达到或超过常用抗菌药的水平,且不产生抗药性,加上中药的低毒性,因此用中药防治仔猪白痢具有显见的优越性。
本发明的有益效果:本发明提供的用于治疗仔猪腹泻的中兽药制剂,对仔猪白痢有良好的效果,不产生抗药性,且无毒副作用。
发明内容
为了实现上述发明目的,本发明提供了用于治疗仔猪腹泻的中兽药制剂,包括以下质量份数的原料药材:十大功劳25-35份、救必应15-35份、老鹳草25-35份、铁苋菜25-35份、苦参25-35份。
其中优选的,包括以下质量份数的原料药材:十大功劳30份、救必应20份、老鹳草30份、铁苋菜30份、苦参30份。
进一步优选的,还包括,广藿香、三棱、井栏边草、野鸡尾、檵木花、三叶委陵菜、韩信草、鬼针草、蔊菜;包括以下质量份数的原料药材:十大功劳25-35份、救必应15-35份、老鹳草25-35份、铁苋菜25-35份、苦参25-35份,广藿香2-12份、三棱2-12份、井栏边草2-12份、野鸡尾1-5份、檵木花1-5份、三叶委陵菜1-5份、韩信草1-5份、鬼针草1-5份、蔊菜1-5份。其中,优选的包括以下重量份数的原料药材:十大功劳30份、救必应20份、老鹳草30份、铁苋菜30份、苦参20份,广藿香10份、三棱4份、井栏边草4份、野鸡尾4份、檵木花2份、三叶委陵菜2份、韩信草2份、鬼针草2份、蔊菜2份。
为了达到上述目的,本发明还提供了所述的治疗仔猪腹泻的中兽药制剂的制备方法,包括以下步骤:
1.①将所述制剂中各药材组分按照上述重量比混合,加入混合药材质量10-15倍的水,进行煎煮处理1.5-2.5小时,滤过,滤渣加8-12倍的水煎煮1-2小时,滤过,合并滤液,将滤液高速离心,取上清液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃),得到的浓缩液备用;
②将浓缩液喷雾干燥(进风温度150-170℃)得提取物粉末备用;
③将喷雾干燥所得的提取物中,加入蔗糖、葡糖糖和少量β-环糊精,调整至100重量份。
2.将所述制剂中各药材组分按照上述重量比混合,加入混合药材质量10-15倍的水,进行煎煮处理1-2小时,滤过,滤渣加8-12倍的水煎煮1-2小时,滤过,合并滤液,将滤液高速离心,取上清液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃),得到的浓缩液,加水调整,总量至100份体积。
本发明的有益效果:本发明提供的用于治疗仔猪腹泻的中兽药制剂,对仔猪细菌性、病毒性及营养性腹泻有良好的效果,不产生抗药性,具有良好的清热解毒,燥湿止痢作用。本发明对猪的精神、运动及饮水无不良影响;对仔猪的采食、无明显影响。本发明的药物对仔猪具有较高的临床用药安全性,不影响仔猪的生长性能,能提高日均增重,并且本发明稳定性高,适合大量生产。
具体实施方式
本发明提供了用于治疗仔猪腹泻的中兽药制剂及其制备方法,包括以下质量份数的原料药材:十大功劳25-35份、救必应15-35份、老鹳草25-35份、铁苋菜25-35份、苦参25-35份,广藿香2-12份、三棱2-12份、井栏边草2-12份、野鸡尾1-5份、檵木花1-5份、三叶委陵菜1-5份、韩信草1-5份、鬼针草1-5份、蔊菜1-5份。
其中,优选的包括以下重量份数的原料药材:十大功劳30份、救必应20份、老鹳草30份、铁苋菜30份、苦参20份,广藿香10份、三棱4份、井栏边草4份、野鸡尾4份、檵木花2份、三叶委陵菜2份、韩信草2份、鬼针草2份、蔊菜2份。
其中,所述仔猪腹泻具体为为细菌性、病毒性及营养性腹泻。
治疗患腹泻的仔猪,需清热解毒、抗菌消炎、收敛、止痢。本发明所述制剂用十大功劳、救必应、老鹳草、铁苋菜、苦参、广藿香、三棱、井栏边草、野鸡尾、檵木花、三叶委陵菜、韩信草、鬼针草、蔊菜亦或具有清热解毒、抗炎的功效,亦或治疗痢疾泄泻。全方配伍合理,标本兼治,能够起到清热解毒、收敛、止痢的目的。各原料药材的药理如下:
十大功劳:苦,寒。归心、小肠、肝、胆、肺、胃、大肠经。具有清热燥湿,解毒止痢的功效。主治肠黄泻痢,湿热黄疸,咽喉肿痛,目赤肝痛,疮毒,湿疹,烧伤。
救必应:苦,寒。归肺、胃、大肠、肝经。具有清热利湿,消肿止痛的功效。主治外感发热,咽喉肿痛,湿热泄泻,风湿痹痛,跌打损伤。
老鹳草:辛、苦,平。归肝、肾、脾经。具有祛风湿,通经络,,止泻痢的功效。主治风寒湿痹,跌打损伤,筋骨疼痛,泄泻,痢疾。
铁苋菜:苦、涩,凉。归心、肺、大肠、小肠经。具有收敛止血,清热解毒的功效。主治便血,泻痢,衄血,尿血,痈肿,湿疹,外伤出血。
苦参:苦,寒。归心、肝、胃、大肠、膀胱经。具有清热燥湿,杀虫去积,利水的功效。主治湿热泻痢,黄疸,水肿,疥癣。
广藿香、三棱、井栏边草、野鸡尾、檵木花、三叶委陵菜、韩信草、鬼针草、蔊菜。
广藿香:辛,微温。归脾、胃、肺经。具有芳香化湿,和中止呕,宣散表邪,行气化滞的功效。主治伤暑,反胃吐食,肚胀,脾受湿困,暑湿泄泻。
三棱:辛、苦,平。归肝、脾经。具有破血行气,消积止痛的功效。主治瘀血作痛,宿草不转,腹胀,秘结。
井栏边草:淡,微苦,寒。清热利湿,凉血止血。用于痢疾,泄泻,淋浊,黄疸,疔疮肿毒,喉痹乳蛾, 瘰疬,痄腮,乳痈,蛇虫咬伤,吐血,便血,外伤出血。
野鸡尾:苦,寒。清热解毒,利湿,止血。用于风热外感,咳嗽咽痛,痢疾泄泻,小便淋痛,湿热黄疸,吐血,咳血,痔血,便血,跌打损伤,烫火伤,疔疮。
檵木花:甘,涩,平。清暑解热,止咳,止血。用于咳嗽,咯血,遗精,烦渴,鼻衄,血痢,泄泻,妇女血崩。
三叶委陵菜:苦、寒。清热解毒,止痛,敛疮止血。用于痢疾泄泻,牙痛,胃痛,腰痛,骨漏,骨痨,口疮疡,跌打损伤,毒蛇咬伤。
韩信草:辛,微苦,平。清热解毒,散痰止痛,活血散瘀,疏肝。用于胸胁疼痛,肺痈,痢疾,泄泻,带下,便血,呕血。用于毒蛇咬伤,跌打损伤,外伤出血,疔疮。
鬼针草:苦,平。清热解毒,活血祛风,止泻。用于外感,咽喉肿痛,痢疾泄泻,肠痈,风湿痹痛,毒蛇咬伤,跌打损伤。
蔊菜:辛,温。归肺经。具有祛痰定喘,清热利水,凉血解毒的功效。主治肺热咳嗽,水肿,咽喉肿痛,疔疮痈肿。
以下采用实施例来详细说明本发明的具体方式,借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题,并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
实施例1
处方:十大功劳250g、救必应150g、老鹳草250g、铁苋菜250g、苦参250g。
制备方法:①将所述制剂中各药材组分按照上述重量比混合,加入混合药材质量10倍的水,进行煎煮处理1小时,滤过,滤渣加8倍的水煎煮1小时,滤过,合并滤液,将滤液高速离心,取上清液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃),得到的浓缩液备用;②将浓缩液喷雾干燥(进风温度150-170℃)得提取物粉末备用;③将喷雾干燥所得的提取物中,加入蔗糖、葡糖糖和少量β-环糊精,调整至1000g。采用双层包装的形式,直接接触兽药的内包装为药用低密度聚乙烯袋,封口后装入聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋,每袋装100g或1000g。
实施例2
处方:十大功劳350g、救必应250g、老鹳草350g、铁苋菜350g、苦参350g。
制备方法:①将所述制剂中各药材组分按照上述重量比混合,加入混合药材质量15倍的水,进行煎煮处理2小时,滤过,滤渣加12倍的水煎煮2小时,滤过,合并滤液,将滤液高速离心,取上清液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃),得到的浓缩液备用;②将浓缩液喷雾干燥(进风温度150-170℃)得提取物粉末备用;③将喷雾干燥所得的提取物中,加入蔗糖、葡糖糖和少量β-环糊精,调整至1000g。采用双层包装的形式,直接接触兽药的内包装为药用低密度聚乙烯袋,封口后装入聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋,每袋装100g或1000g。
实施例3
处方:十大功劳300g、救必应200g、老鹳草300g、铁苋菜300g、苦参300g。
制备方法:①将所述制剂中各药材组分按照上述重量比混合,加入混合药材质量12倍的水,进行煎煮处理1.5小时,滤过,滤渣加10倍的水煎煮1.5小时,滤过,合并滤液,将滤液高速离心,取上清液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃),得到的浓缩液备用;②将浓缩液喷雾干燥(进风温度150-170℃)得提取物粉末备用;③将喷雾干燥所得的提取物中,加入蔗糖、葡糖糖和少量β-环糊精,调整至1000g。采用双层包装的形式,直接接触兽药的内包装为药用低密度聚乙烯袋,封口后装入聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋,每袋装100g或1000g。
实施例4
处方:十大功劳300g、救必应200g、老鹳草300g、铁苋菜300g、苦参200g,广藿香100g、三棱40g、井栏边草40g、野鸡尾40g、檵木花20g、三叶委陵菜20g、韩信草20g、鬼针草20g、蔊菜20g。
制备方法:①将所述制剂中各药材组分按照上述重量比混合,加入混合药材质量12倍的水,进行煎煮处理1.5小时,滤过,滤渣加10倍的水煎煮1.5小时,滤过,合并滤液,将滤液高速离心,取上清液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃),得到的浓缩液备用;②将浓缩液喷雾干燥(进风温度150-170℃)得提取物粉末备用;③将喷雾干燥所得的提取物中,加入蔗糖、葡糖糖和少量β-环糊精,调整至1000g。采用双层包装的形式,直接接触兽药的内包装为药用低密度聚乙烯袋,封口后装入聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋,每袋装100g或1000g。
实施例5
处方:十大功劳300g、救必应200g、老鹳草300g、铁苋菜300g、苦参200g,广藿香100g、三棱40g、井栏边草40g、野鸡尾40g、檵木花20g、三叶委陵菜20g、韩信草20g、鬼针草20g、蔊菜20g。
制备方法:①将所述制剂中各药材组分按照上述重量比混合,加入混合药材质量12倍的水,进行煎煮处理1.5小时,滤过,滤渣加10倍的水煎煮1.5小时,滤过,合并滤液,将滤液高速离心,取上清液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃),得到的浓缩液备用,加水调整,总量至1000ml,混匀,使用高密度聚乙烯瓶进行分装,每瓶装l00ml 、250ml 或l000ml 。
一、本发明的稳定性试验
试验方法:
① 高温试验
供试品置密封洁净容器中,在60℃条件下放置10天,于0、5、10天取样检测,按稳定性重点考察项目检测。
②高湿试验
供试品置恒湿设备中,于25℃、RH92.5%±5%条件下[KNO3饱和溶液(25℃,RH92.5%)]放置10天,在0、5、10天取样检测,按稳定性重点考察项目检测,并检测吸湿增重。
③强光照射试验
取实施例4可溶性粉和实施例5合剂,市售包装,置于光橱中,调节照度为4500lx±500lx,放置10天,于0、5、10天取样检测,按稳定性重点考察项目检测。
④加速试验
取实施例4可溶性粉和实施例5合剂,市售包装,置于恒温恒湿箱中,设定温度为40℃、相对湿度为75%的条件下放置6个月,试验期间第1个月、2个月、3个月和6个月末各取样一次,按稳定性重点考察项目进行检测。
⑤长期试验
取实施例4可溶性粉和实施例5合剂,置于室温自然条件下(温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%)放置24个月,分别于第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月和24个月末各取样一次,按稳定性重点考察项目进行检测。
试验结论
本品实施例4可溶性粉和实施例5合剂按市售包装在高温条件下放置10天后,各考察项目(性状、鉴别、外观均匀度、干燥失重、装量、溶解性、含量等)与0天时比较均无明显变化,全部符合质量标准,说明采用的包装形式对高温稳定。本品实施例4可溶性粉和实施例5合剂按上述包装在高湿条件下放置10天后,各考察项目(性状、鉴别、外观均匀度、干燥失重、装量、溶解性、含量等)与0天时比较均无明显变化,全部符合质量标准,说明采用的包装形式对高湿稳定。本品实施例4可溶性粉和实施例5合剂按上述包装在强光照条件下放置10天后,各考察项目(性状、鉴别、外观均匀度、干燥失重、装量、溶解性、含量等)与0天时比较均无明显变化,全部符合质量标准,说明采用的包装形式对光稳定。本品按上述包装在加温加速的条件下(温度40℃±2℃、湿度75%±5%)放置6个月,各考察项目(性状、鉴别、外观均匀度、干燥失重、装量、溶解性、含量等)与0月时比较均无明显变化,全部符合质量标准,质量稳定。本品实施例4可溶性粉和实施例5合剂按上述包装在温度25℃±2℃、相对湿度60℃±10℃条件下放置24个月,各考察项目(性状、鉴别、外观均匀度、干燥失重、装量、溶解性、含量等)与0月时比较均无明显变化,全部符合质量标准,质量稳定。以上初步稳定性实验结果表明,本发明在加速放置6个月、室温自然条件下放置24个月质量稳定。本发明有效期为24个月。本品实施例4可溶性粉和实施例5合剂储藏条件确定为密封,置阴凉干燥处。
二、本发明药物的安全性试验
(1)本发明药物对鼠的经口急性毒性试验
试验:实验设给药组(实施例4、5制备的药物)和对照组,每组将4只小鼠(雌、雄各半),灌胃前停食12 h,不限制饮水禁食12 h 后灌胃给药。取实施例4、5制备的药物药液,灌胃给药1次,灌胃给药体积(为0.2 mLmL/10 g),相当于实施例4、5药物10g/kg b.w.。空白组灌胃灌服等量生理水生理盐水。给药后4h内连续观察,之后每天上下午各观察一次,连续观察7d。结果显示小鼠全部存活,未能测出该受试物LD50 值,提示该受试物毒性很低,依据《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》(国家食品药品监督管理局编.中药、天然药物急性毒性试验技术指导原则GPT2-1[S].2005.)改用最大耐受量给药给药剂量试验。
最大耐受量的剂量的测定:ICR小鼠60只,随机分成3组,即染毒组(两个给药组)和空白对照组,每组20只,雌雄各半,试验前禁食不禁水12 h 。试验组每只小鼠按10 g/kgb.w。灌胃给予实施例4可溶性粉、实施例5合剂溶液3次,每两次间隔时间为3h,每次灌胃体积为0.2 mL/10g,3次合并灌胃剂量达到0.6 mL/10 g(实施例4可溶性粉、实施例5合剂给药剂量达到30g/kg b.w.),对照组给于等体积生理盐水灌胃。给药后4 h 内连续观察,之后每天上下午各观察1 次,连续观察7 d。观察动物精神状态、毛色、自主活动、呼吸、饮食、二便、口鼻分泌物等一般状态,并详细记录动物的中毒表现和特点,毒性反应出现和消失的时间、死亡时间,观察期结束后将所有存活小鼠脱臼处死,进行眼观病理学检查。
结果证明:ICR小鼠单次给药剂量达到10g/kg b.w.剂量的实施例4可溶性粉、实施例5合剂对小鼠没有毒性,三次连续给药剂量合并达到在给予30 g/kg b.w.剂量的实施例4、5药物经口染毒后的7 d内,所有小鼠均存活,且精神、采食、饮水、排便等正常,未出现中毒反应。观察期结束后处死存活小鼠,眼观病理学检查均未发现明显可见的病理变化。结果表明,实施例4可溶性粉、实施例5合剂小鼠经口染毒30g/kg b.w.,相当于大鼠经口染毒13.74 g/kg b.w.,兽药研究技术指导原则汇编(2006-2011年)中“兽药急性毒性试验(LD50测定)指导原则”之附表2“化学物急性毒性剂量分级表”规定口服剂量在5001~15000mg/kgb.w.属实际无毒。
(2)本发明药物对鼠的亚慢性毒性试验
试验:将100只大鼠随机分为5组,每组20只,雌、雄各半,自由采食和饮水,试验前在试验动物房适应3天,灌胃前停食12 h,不限制饮水,控温控湿。以受试药物(实施例4、5制备的药物)17.4g/kg(相当于靶动物猪推荐给药剂量的100倍)为高剂量组,8.7g/kg(相当于靶动物猪推荐给药剂量的50倍)为中剂量组,0.87g/kg(相当于靶动物猪推荐给药剂量的5倍)为低剂量组,各组均按照15ml/kg进行灌胃给药。空白对照组灌等体积的0.9g/ml的生理盐水,连续灌胃4周。继续观察2周。
试验结果表明受试大鼠精神、皮毛、行为表现、饮食、二便等一般行为表现各项指标均正常,无中毒及死亡情况。受试大鼠的血液学指标、血液生化指标、脏器指数以及高剂量组和对照组大鼠主要器官组织病理学检查均未发现异常,表明实施例4、5药物有较高的临床用药安全性,无亚慢性毒性。
三、本发明药物的物主要药效学试验
受试药物:实施例4得到的药物。
对照药物:阿司匹林肠溶片,25 mg×100片×1瓶,批号1601240,青岛黄海制药有限责任公司生产。
白头翁口服液,规格为200mL/瓶,每1mL相当于原生药1g,批号201508001,保定冀中药业有限公司生产。
黏菌素标准品,规格200mg/瓶,批号130327-200906,中国药品生物制品鉴定所生产。
实验动物:昆明小鼠,6-8周龄,体重18~22g,雌雄各半。青岛市实验动物和动物实验中心提供,动物生产许可证号:SCCK(鲁)20140001;大鼠饲料由青岛市实验动物和动物实验中心提供,许可证号:京饲证(2014)06054。实验室环境:室温:20~25℃,湿度:60%~70%。
试验方法
(1)抗炎试验
昆明小鼠50只,雌雄各半,分为5组,即实施例4高剂量(1.8g/kg b.w.)组、中剂量(0.9g/kg b.w.)组、低剂量(0.45g/kg b.w.)组、阿司匹林(0.2g/kg b.w.)组和对照组(对照组给予同体积生理盐水),每组10只组。均按试验剂量灌胃给药,连续给药5d,给药体积为20 mL/kg,末次给药后60 min,各组动物以微量加样器在右耳均匀涂布二甲苯0.02mL/只致炎,左耳不作任何处理。4h后,将小鼠颈椎脱臼处死,沿耳廓基线剪下双耳,用电动打耳器在同一部位打下圆耳片,用分析天平称重。以左右耳片重量之差为肿胀度,并按下列公式计算抑制率。将对照组与给药组的肿胀程度进行统计学处理。
抑制率(%)=(对照组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/对照组平均肿胀度。
判定标准:右耳肿胀明显,且与左耳片重比较差异显著,则造模成功。
(2)体外抑菌实验
牛津杯法取浓度107CFU/mL 的大肠杆菌O9:K88ac菌液1mL 加入25 mL冷却至 50℃以下的LB 琼脂培养基中,混匀倒入平皿中,将浓度 5g/mL、2.5g/mL、1.25g/mL三种浓度 的实施例4药物和1mg/mL黏菌素各 200 µl 分别加入到4个牛津杯中,黏菌素为阳性对照。将平皿置于 37℃恒温箱中培养,24 h 后取出观察,测量抑菌圈。
将实施例4药物用二倍稀释法配成系列浓度的供试药液,分别加入 96 孔培养板的第2~11孔,每孔100μL,再将培养至对数生长期的大肠杆菌O9:K88ac菌悬液稀释至浓度为1×107cfu/mL,每孔加入100μL菌液(为了避免培养过程中水分蒸发不均造成的影响,第1孔和第12孔不加药,仅加入200μL无菌水),37℃培养24h,继续培养30min后取出观察各孔细菌生长情况,其中浑浊的说明有细菌生长,澄清透明的则说明在该孔相应的药物浓度下对细菌生长代谢有抑制作用,能抑制细菌生长的最低药物浓度即为最小抑菌浓度值(MIC值)。
(3)腹泻试验
昆明小鼠50只,雌雄各半,随机分为5组,即实施例4药物高剂量(1.8g/kg b.w.)组、中剂量(0.9g/kg b.w.)组、低剂量(0.45 g/kg b.w.)组、白头翁口服液(13.5g/kg b.w.)组和对照组。对照组给予同体积生理盐水。每组10只小鼠,雌雄各半,均采用灌胃给药,连续给药5d,给药体积为20 mL/kg。末次给药30min后,每组幼鼠给予番泻叶汁(1g生药/mL药液)10ml/kg灌胃,之后将单只幼鼠放入洁净的白色鼠笼内,正常给食饮水,观察5h,记录每只幼鼠排便情况,比较幼鼠体重和组间幼鼠的腹泻指数(腹泻指数判断标准如表1所示)。
判定标准:对照组小鼠腹泻明显,则造模成功。
表1 腹泻指数判断标准:
程度 | 粪便的表现形状 | 评分 |
正常 | 正常、圆柱形 | 0 |
轻微腹泻 | 稀软、有形 | 1 |
中度腹泻 | 粘稠、不成形、水份含量高 | 2 |
严重腹泻 | 液态、不成形、水样稀粪 | 3 |
(4)炭墨推进试验
清洁级昆明小鼠30只,雌雄各半,分为5组,即实施例4高剂量(1.8g/kg b.w.)组、中剂量(0.9g/kg b.w.)组、低剂量(0.45 g/kg b.w.)组、白头翁口服液(13.5g/kg b.w.)组和对照组。对照组给予同体积生理盐水。每组6只小鼠,均采用灌胃给药,连续给药5d,给药体积为20 mL/kg。 末次给药0.5h后,给予番泻叶每组幼鼠给予番泻叶汁(1g生药/mL药液) 10g/kg灌胃。再过0.5h后各组幼鼠均给予0.2ml炭素墨汁,25min后脱颈椎处死,剖腹取胃幽门一回盲部部分,铺直后测量小肠总长度及幽门至墨汁前沿的距离,计算小肠推进率。
小肠推进率=幽门至墨汁前沿的距离/小肠总长度
判定标准:对照组小鼠腹泻明显,则造模成功。
结果
(1)抗炎实验
表2 抗炎实验结果(x±SD,n=10)
组别 | 试验动物数(只) | 剂量(g/kg) | 肿胀度(mg) | 抑制率(%) |
对照组 | 6 | 等容积生理盐水 | 18.83±6.21 | —— |
阿司匹林组 | 6 | 0.2 | 13.22±10.09 | 30 |
实施例4低剂量组 | 6 | 1.8 | 19.12±12.18 | -1 |
实施例4中剂量组 | 6 | 0.9 | 13.60±7.64 | 20 |
实施例4高剂量组 | 6 | 0.45 | 16.86±8.62 | 11 |
注:*表示与对照组比较差异显著(P<0.05)。下同
由表2可知,实施例4药物中剂量组与对照组相比差异不显著,无统计学意义(P>0.05),但中剂量的实施例4药物能够减小肿胀度;实施例4药物中剂量组及阿司匹林组相比都能使小鼠的致炎肿胀度减小,中剂量的实施例4药物的抗炎效果仅次于阿司匹林。
(2)抑菌试验
表3 不同浓度的实施例4的抑菌作用
菌株 | 实施例4的浓度(g/mL) | 阳性对照 | ||
5 | 2.5 | 1.25 | ||
大肠杆菌O9:K88ac | 17.06mm | 10.06mm | 9.43mm | 16.37mm |
表4 不同浓度的实施例4的MIC实验结果
药物 | 药液浓度(mg/mL) | |||||||
125 | 62.5 | 31.25 | 15.63 | 7.82 | 3.91 | 1.96 | 0.98 | |
实施例4药物 | - | - | - | - | - | - | - | + |
注:“-”表示无细菌生长;“+”表示有细菌生长
由表3、表4可知,实施例4药物对大肠杆菌O9:K88ac有抑菌作用,药物浓度与抑菌效果成正相关。由表4可知实施例4药物的最低抑菌浓度为1.96mg/mL(MIC值),在这个浓度下药敏程度为低敏。
(3)腹泻实验结果
由表5可知,实施例4药物中剂量组与对照组相比较评分更低,但不显著无统计学意义(P>0.05),也就是说中剂量的实施例4药物可以有效地抑制腹泻;实施例4药物中剂量组及白头翁口服液都能使小鼠的腹泻指数明显减小,而中剂量的实施例4药物的比白头翁口服液效果抑制腹泻的效果更好。
表5 腹泻指数评分(x±SD,n=10)
组别 | 试验动物数(只) | 剂量(g/kg) | 评分 |
对照组 | 6 | 等容积生理盐水 | 1.9±0.7 |
白头翁口服液组 | 6 | 0.2 | 1.7±0.6 |
实施例4低剂量组 | 6 | 1.8 | 1.9±0.6 |
实施例4中剂量组 | 6 | 0.9 | 1.6±0.5 |
实施例4高剂量组 | 6 | 0.45 | 1.9±0.5 |
(4)炭墨推进试验
由表6可知,实施例4药物中剂量组与对照组推进率差异显著(P<0.05),说明中剂量的实施例4药物能够有效的抑制肠蠕动;实施例4中剂量组及白头翁口服液组都能使小鼠的推进率减小,而中剂量的实施例4药物比白头翁口服液抑制肠蠕动效果更好。
表6 炭墨推进长度均值和推进率(x±SD,n=10)
组别 | 试验动物数(只) | 剂量(g/kg) | 推进长度均值(cm) | 小肠推进率(%) |
对照组 | 6 | 等容积生理盐水 | 28.0±3.3 | 60 |
白头翁口服液组 | 6 | 0.2 | 22.0±5.7 | 47 |
实施例4低剂量组 | 6 | 1.8 | 26.5±6.8 | 56 |
实施例4中剂量组 | 6 | 0.9 | 19.6±4.6* | 42 |
实施例4高剂量组 | 6 | 0.45 | 29.2±4.3 | 62 |
综上所述,中剂量的实施例4能够抑制二甲苯引起的小鼠耳肿;对小鼠腹泻有抑制作用;对番泻叶引起的小鼠的肠蠕动有显著的抑制作用(P<0.05);对导致仔猪患仔猪白痢的大肠杆菌O9:K88ac,有很好的抑菌作用。综上证明实施例4药物具有抗炎、抑制腹泻、抑制肠蠕动和抑制大肠杆菌O9:K88ac的作用,可以进一步开展研究工作。
四、本发明药物的治疗治疗
受试药物:实施例3、4、5得到的药物。
对照药物:白头翁口服液,由石家庄市永昌兽药有限公司生产,规格:每1mL含原生药1g,产品规格:200mL/瓶;批号:16070801。
试验动物:PIC仔猪,5~40日龄,体重5~18kg,雌雄均有,经驻场兽医师根据临床症状、中兽医辨证和病原分离鉴定进行评价,确诊为湿热泻痢的100头仔猪;清洁级昆明种小白鼠若干,体重18~22g,雌雄各半,购自重庆实岽生物技术有限公司。实验动物许可证号:SCXK-(军)2012-0003,NO:0020969。饲养在通风良好,室温在20~25℃的环境下,自由饮水和采食。
大肠杆菌标准抗O因子血清,中国兽医药品监查所,批号:O45 2009.04;O1382010.10;O139 2008.3.27;O119 2013.04.08;O141 2014.07.24;O101 2006.12;O1142008.03.27;O9 2013.04.10;O8 2014.07.01;O64 2016.02。
试验方法
(1)自然病例选择标准
a、纳入标准:以临床症状出现精神萎靡,食欲不振,被毛杂乱,喜饮水,大便稀溏、腥臭,次数多,腹胀,小便赤黄,肛门发红等症状,辨证为湿热泻痢,详见表7。且未经过其它药物治疗,经实验室诊断确诊为致病性大肠杆菌感染引起的湿热泻痢,作为试验对象。
表7 仔猪湿热泻痢症候评分标准
观察项目 | 症状 | 评分 |
粪便形态 | 正常 | 0分 |
大便不成形 | 1分 | |
大便稀溏 | 2分 | |
大便如水样 | 3分 | |
粪便臭味 | 正常 | 0分 |
大便有臭味 | 1分 | |
大便色白有秽臭 | 2分 | |
大便色白有恶臭 | 3分 | |
肛门异常 | 无 | 0分 |
肛门粪污 | 1分 | |
肛门松弛 | 2分 | |
肛门发红 | 3分 | |
腹胀食少 | 无 | 0分 |
有 | 1分 | |
舌苔黄腻 | 无 | 0分 |
有 | 1分 |
b、排除标准:(1)病猪发热时间在24h以上,并经过其它抗生素或抗菌药治疗者;(2)试验前发现有其他消化系统疾病和呼吸系统异常表现者;(3)不能明确判断病因或疾病严重程度者;(4)顺从性差而不能按试验方案治疗者;(5)非大肠杆菌感染引起者。
c、试验脱落标准:(1)进入试验后发现不符合纳入标准者;(2)试验期间违反方案使用其它治疗药物者;(3)试验期间出现严重不良反应者;(4)发生意外死亡的试验仔猪。
(2)临床症状观察
试验期间观察试验猪精神状态、采食、粪便形态、舌苔及肛门变化等临床表现,并做记录。
(3)病原菌的分离鉴定
酒精棉擦拭仔猪肛门周边,无菌棉拭子肛门内采样,置于带胶塞的灭菌管中,编号。在营养琼脂平板和麦康凯平板上划线分离培养,观察菌落形态,挑取单个菌落再次接种到麦康凯培养基上,培养24h,观察形态,同时进行革兰氏染色镜检。从麦康凯平板上挑取单个菌落各1~2个分别接种于营养琼脂平板,37℃培养24h后,挑取单个菌落进行三糖铁,硫化氢,氰化钾,尿素,葡萄糖,蔗糖,麦芽糖,乳糖,甘露醇,枸橼酸,肌醇,氰化钾,VP细菌生化试验,参照国家行业标准判断。
普通肉汤培养物置于121℃下高压2h,制成高压抗原,与大肠杆菌O抗原血清进行玻板凝集试验,以“++”为被检抗原的血清型。
(4)小鼠致病性试验
取健康昆明种小白鼠若干,随机分为试验组与对照组,每组3只,对照组小鼠腹腔注射无菌营养肉汤0.2 mL,将分离所得的菌液调整浓度至1×109 CFU/mL,试验组小鼠注射菌悬液0.2 mL,观察临床症状及死亡数量。
(5)分组处理与给药方案
将诊断为湿热泻痢的自然病例仔猪200头,随机分为实施例3、4、5和白头翁口服液组,每组50头。每次收集病例需在5头以上。受试药物,将药物进行溶解,分组及处理方法见表8。
表8 试验分组及处理方法
组别 | 仔猪数(头) | 处理办法 |
实施例3 | 50 | 按0.1g/kg体重灌喂给药,每天2次,连用3天,观察4天。 |
实施例4 | 50 | 按0.1g/kg体重灌喂给药,每天2次,连用3天,观察4天。 |
实施例5 | 50 | 按0.1ml/kg体重灌喂给药,每天2次,连用3天,观察4天。 |
白头翁口服液组 | 50 | 按1mL/kg体重灌喂给药,每天2次,连用3天,观察4天。 |
(6)疗效标准及综合评分标准
观察仔猪的精神食欲状态、排便情况,腹泻症状有无复发,并对其症候进行积分,计算各组仔猪的治疗效果,具体疗效判定标准详见表9。
表9 疗效判定标准
疗效 | 症状 | 症候积分 |
痊愈 | 症状消失或者基本消失 | 症候积分减少≥95% |
显效 | 症状明显好转 | 症候积分减少≥70%,<95% |
有效 | 症状均有好转 | 症候积分减少≥35%,<70% |
无效 | 症状无明显改善,甚至加重 | 症候积分减少<35% |
各组治愈率、有效率、显效率、无效率的计算公式为:治愈率=(治愈头数÷试验头数)×100%;有效率=(有效头数÷试验头数)×100%;显效率=(显效头数÷试验头数)×100%;无效率=(无效头数÷试验头数)×100%。
(7)数据分析与处理
采用SPSS20.0统计软件进行数据处理。采用χ2检验,以P<0.05有统计学意义。
试验结果
(1)猪场环境检测结果及发病猪的临床症状
2016年8月25日~2016年9月25日在重庆日泉农牧有限公司峰高标准化猪场进行试验,环境温度为30~35℃,湿度79~90%,自然发病仔猪主要表现为精神状态不佳甚至沉郁,被毛杂乱无光泽,采食量减少,食欲不振,大便稀溏或泻粪如浆,口渴喜饮,腥臭难闻,或带粘液,或伴有发热,肛门红肿,周围有稀便附着等症状,临床辨证为湿热泻痢。
(2)细菌的分离鉴定结果
发病猪每头采粪便样1份,收集样品100份,将样品进行分离培养,在麦康凯培养基上呈现圆形、中等大小的桃红色菌落,革兰氏染色镜检,可见两端钝圆,单个散在的短杆菌,共分离出80株菌。生化鉴定结果显示:三糖铁(+),硫化氢(-),氰化钾(-),尿素(-),判断均为致病性大肠杆菌。
(3)湿热泻痢仔猪的治疗效果
治愈仔猪临床表现为:精神状态良好,采食量增多,运动增加,大便成形、次数少,肛门及舌苔状态与正常仔猪一致,体态恢复,肛门周围无粪便污染。实施例3、4、5组治愈率分别为84%、82%、82%,显效率、有效率均为100%;白头翁口服液组治愈率为82%,显效率、有效率均为100%;实施例3、4、5组治愈率、显效率和有效率与白头翁口服液组比较差异均不显著(P>0.05),结果详见表10。
表10湿热泻痢(自然病例)仔猪治疗效果
分组 | 样本数(头) | 治愈数(头) | 显效数(头) | 有效数(头) | 无效数(头) | 治愈率(%) | 显效率(%) | 有效率(%) | 无效率(%) |
实施例3 | 50 | 42 | 50 | 50 | 0 | 84 | 100 | 100 | 0 |
实施例4 | 50 | 41 | 50 | 50 | 0 | 82 | 100 | 100 | 0 |
实施例5 | 50 | 41 | 50 | 50 | 0 | 82 | 100 | 100 | 0 |
白头翁口服液组 | 50 | 41 | 50 | 50 | 0 | 82 | 100 | 100 | 0 |
注:同列数据上标大写字母不同者表示组间差异极显著(P<0.01),小写字母不同者表示组间差异显著(P<0.05)。
(4)细菌的血清型鉴定结果
采用大肠杆菌“O”抗原标准血清将分离到的80株大肠杆菌进行血清型鉴定。由表11可知,80株大肠杆菌经过O抗原单因子血清鉴定,鉴定出10种血清型,O9、O101、O119为优势血清型,占菌株总数的85%。
表11 80株致病性大肠杆菌O抗原血清型鉴定
血清型 | O8 | O9 | O45 | O64 | O101 | O114 | O119 | O138 | O139 | O141 |
菌株数 | 4/80 | 30/80 | 2/80 | 2/80 | 22/80 | 1/80 | 16/80 | 1/80 | 1/80 | 1/80 |
百分率(%) | 5 | 37.5 | 2.5 | 2.5 | 27.5 | 1.25 | 20 | 1.25 | 1.25 | 1.25 |
(5)大肠杆菌小鼠致病性试验结果
小鼠致病性试验结果显示:10h后小鼠开始出现精神沉郁,拉稀便,肛门周围有稀便粘着,72h后小鼠出现死亡,共计有60株大肠杆菌能致小鼠死亡。对照组小鼠临床表现正常,无死亡。
综上,实施例3、4、5能有效地治疗自然发病的湿热泻痢仔猪,临床使用方案为:0.1g/kg或0.1ml/kg体重剂量,溶水灌服,2次/d,连用3天。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.用于治疗仔猪腹泻的中兽药制剂,其特征在于,包括:十大功劳、救必应、老鹳草、铁苋菜、苦参等。
2.根据权利要求1所述的中兽药制剂,其特征在于,各原料药材的重量份数分别为十大功劳25-35份、救必应15-35份、老鹳草25-35份、铁苋菜25-35份、苦参25-35份。
3.根据权利要求1所述的中兽药制剂,其特征在于,各原料药材的重量份数分别为十大功劳30份、救必应20份、老鹳草30份、铁苋菜30份、苦参30份。
4.根据权利要求1至3所述的中兽药制剂,其特征在于,还包括广藿香、三棱、井栏边草、野鸡尾、檵木花、三叶委陵菜、韩信草、鬼针草、蔊菜。
5.根据权利要求1至4所述的中兽药制剂,其特征在于,各原料药材的重量份数分别为十大功劳25-35份、救必应15-35份、老鹳草25-35份、铁苋菜25-35份、苦参25-35份,广藿香2-12份、三棱2-12份、井栏边草2-12份、野鸡尾1-5份、檵木花1-5份、三叶委陵菜1-5份、韩信草1-5份、鬼针草1-5份、蔊菜1-5份。
6.根据权利要求1至5所述的中兽药制剂,其特征在于,各原料药材的重量份数分别为十大功劳30份、救必应20份、老鹳草30份、铁苋菜30份、苦参20份,广藿香10份、三棱4份、井栏边草4份、野鸡尾4份、檵木花2份、三叶委陵菜2份、韩信草2份、鬼针草2份、蔊菜2份。
7.根据权利要求1至6所述的中兽药制剂,其特征在于:所述仔猪腹泻为细菌性、病毒性及营养性腹泻。
8.根据权利要求1至6所述中兽药制剂的制备方法,其特征在于:
①将所述制剂中各药材组分按照上述重量比混合,加入混合药材质量10-15倍的水,进行煎煮处理1-2小时,滤过,滤渣加8-12倍的水煎煮1-2小时,滤过,合并滤液,将滤液高速离心,取上清液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃),得到的浓缩液备用;
②将浓缩液喷雾干燥(进风温度180±5℃,出风温度100±5℃)得提取物粉末备用;
③将喷雾干燥所得的提取物中,加入蔗糖、葡糖糖和少量β-环糊精,调整至100重量份,得可溶性粉剂。
9.根据权利要求1至6所述中兽药制剂的制备方法,其特征在于:
①将所述制剂中各药材组分按照上述重量比混合,加入混合药材质量10-15倍的水,进行煎煮处理1-2小时,滤过,滤渣加8-12倍的水煎煮1-2小时,滤过,合并滤液,将滤液高速离心,取上清液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃),得到的浓缩液备用;
②将浓缩液喷雾干燥(进风温度180±5℃,出风温度100±5℃)得提取物粉末备用;
③将上述细粉糊精、甜菊素,混匀,装入胶囊,得胶囊剂。
10.根据权利要求1至6所述中兽药制剂的制备方法,其特征在于:
将所述制剂中各药材组分按照上述重量比混合,加入混合药材质量10-15倍的水,进行煎煮处理1-2小时,滤过,滤渣加8-12倍的水煎煮1-2小时,滤过,合并滤液,将滤液高速离心,取上清液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃),得到的浓缩液,加水调整,总量至100体积份,得合剂。
11.根据权利要求1至6所述中兽药制剂的制备方法,其特征在于:
①将所述制剂中各药材组分按照上述重量比混合,加入混合药材质量10-15倍的水,进行煎煮处理1-2小时,滤过,滤渣加8-12倍的水煎煮1-2小时,滤过,合并滤液,将滤液高速离心,取上清液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃),得到的浓缩液备用;
②将浓缩液喷雾干燥(进风温度180±5℃,出风温度100±5℃)得提取物粉末备用;
③将上述细粉及淀粉、糊精、甘露醇、甜菊素配制成约140重量份,混合均匀;混合细粉加85%乙醇制成颗粒,干燥,整理,得颗粒剂。
12.根据权利要求1至6所述中兽药制剂的制备方法,其特征在于:
将权利要求项11下的颗粒加硬脂酸镁压制成片。
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