CN109369658A - 一种螺[吡咯烷-3,3`-氧化吲哚]环系的合成方法 - Google Patents

一种螺[吡咯烷-3,3`-氧化吲哚]环系的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新型的螺[吡咯烷‑3,3'‑氧化吲哚]环系的合成方法。反应通式如下所示，该方法的反应底物为具有不同取代基的吲哚炔酰胺，催化剂依次为硅胶和三氧化二铝，无需反应介质。反应可通过室温或加热搅拌进行。此反应在硅胶和三氧化二铝催化剂存在的条件下可将吲哚炔酰胺底物经两步反应直接生成一系列含螺[吡咯烷‑3,3'‑氧化吲哚]环系的化合物，具有操作简单、应用范围广、副产物少和反应绿色等特点。

Description

一种螺[吡咯烷-3,3`-氧化吲哚]环系的合成方法
技术领域
本发明涉及一种新型的螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法。具体涉及具有不同取代基的吲哚炔酰胺底物依次在硅胶固相催化、三氧化二铝固相催化的条件下，经两步转化合成螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的方法。
背景技术
螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环体系是许多生物碱的母核，具有抗肿瘤、抗HIV、抗糖尿病、抗菌、抗氧化等一系列生物学活性，其中抗肿瘤作用尤为突出，例如含该母核的天然产物Rychnophyline(1)，Elacomine(2)，Spirotryprostain A(3)，人工合成的化合物4,5,6均具有良好的乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌的抑制活性。
制备螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环体系的方法主要有以下几种：
(1)氧化重排。构建螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环体系广泛采用的方法是四氢 -β-咔啉的氧化重排。四氢-β-咔啉的制备方法是：色氨酸首先发生 Bischler-Napieralski反应，然后经还原得到。用合适的氧化剂与氢氧化物处理四氢-β-咔啉发生氧化重排便可形成螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环体系。(Ber.Dtsch. Chem.Ges.1893,26,1903.)
(2)分子内Mannich反应。1994年，Laronze利用分子内的Mannich反应以色胺-羟吲哚与甲醛为原料，构建了螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环体系，同时实现了天然产物Horsfiline的合成。(Heterocycles,1994,38,725.)
(3)偶极环加成反应。1996年Palmisano用1,3-偶极环加成的方法构建了螺 [吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]体系。亲偶极化合物可以通过5-甲氧基靛红(13)发生 Wittig烯化反应形成。亲偶极化合物与原位生成的N-甲基甲亚胺叶立德反应构建出螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]体系。(Tetrahedron:Asymmetry.1996,7,1.)
(4)自由基环化反应。该反应对于构建螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]体系也是可行的。用于环化反应的前体可以由2-溴-4-甲氧基苯胺和Cbz保护的甘氨酸乙酯制备。用于环化反应的前体在自由基引发剂AIBN和Bu3SnH的条件下进行环化，构建出螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]骨架。(Tetrahedron,2002,58,6311.)
(5)MgI2催化的扩环反应。在催化量的MgI2存在下，高温、THF做溶剂的条件下，螺环[环丙烷-3,3'-氧化吲哚]可以和亚胺进行扩环反应，产生螺[吡咯烷 -3,3'-氧化吲哚]骨架。(Eur.J.Org.Chem.2003,2003,2215.)
(6)其他反应。
2001年，Ila和Junjappa应用自己发展的一种重排反应构建出了螺[吡咯烷 -3,3'-氧化吲哚]骨架，并应用于天然产物Coerulescine和Horsfiline的全合成中。(Org.Lett.2001,3,4193.)
2005年，Karl Anker 以化合物23为底物利用一锅法再进行一步还原，高效率的制备出了螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]骨架，该一锅法共包括四步反应，分别为脱除N-Boc保护、两次硝基的还原、环化反应。(J.Am.Chem.Soc.2005,127, 3670.)
但是以上方法分别有相应的不足，如底物制备繁琐、所用的试剂昂贵、催化剂对环境污染且不能回收、反应条件苛刻等，因此开发一种催化剂低毒可循环、反应条件温和、成本低廉的方法制备螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系具有重要的意义。
发明内容
本发明涉及一种新型的螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法，该方法经两步转化合成螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明以不同取代基的吲哚炔酰胺为底物，依次在硅胶固相催化、三氧化二铝固相催化的条件下，合成螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]结构。化学反应通式如下所示：
其中：
R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；
R2为C1-C4烷基，苄基或取代苄基，所述取代基为C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤素；
R3为C1-C4磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基，所述取代基为C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、硝基、卤素；
R4为C1-C4烷基，苯基或取代苯基，所述取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素。
进一步地，
R1为H，甲基，甲氧基，卤素；
更进一步地，
R2为甲基，苄基，对甲氧基苄基；
再进一步地，
R3为对甲苯磺酰基，甲磺酰基，对硝基苯磺酰基；
R4为甲基，苯基或取代苯基，所述取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素。
本发明的制备方法如下：
(一)加料
第一步，将吲哚炔酰胺底物溶于二氯甲烷中，溶解，加入固相催化剂，每毫摩尔底物加入3-5g催化剂，充分混合均匀，旋干二氯甲烷，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应。其中，所使用的固相催化剂为硅胶，但不限于各种粒度的硅胶。
第二步，将上一步反应的产物用溶剂从硅胶上洗脱下来，加入固相催化剂，每毫摩尔底物加入5-8g催化剂，混合均匀使底物充分吸附在固相催化剂上，旋干溶剂，淡黄色粉末加热条件下充分搅拌。其中，所使用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的一种，所使用的固相催化剂为中性三氧化二铝。
(二)反应
第一步反应温度为20至30℃，反应时间为3至10h；第二步反应温度为30至 70℃，反应时间为1至5h。以薄层色谱检测反应过程，薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选石油醚/乙酸乙酯或石油醚/丙酮展开体系，其体积比为100/1-1/1。
(三)反应液后处理
待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，将溶剂用旋转蒸发仪蒸出，用硅胶或氧化铝对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到目标产物，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选石油醚/乙酸乙酯(v/v:100/1-1/1) 或石油醚/丙酮(v/v:100/1-1/1)体系。
本发明的优点为，从吲哚炔酰胺底物出发，依次经硅胶固相催化、三氧化二铝固相催化的条件下，两步转化合成螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系。相对于现有的合成技术，其底物制备非常简单，该方法避免了复杂底物的制备和昂贵试剂的使用，该方法最大的特点为无溶剂反应、催化剂可循环使用，最大限度的减少了浪费、降低了成本，减少了环境污染，使得螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的制备过程更为经济、简单。
具体实施方式
联系如下实施例，将更好地理解本发明的优点和制备过程，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1
将底物1(1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入硅胶(3g，200-300目) 充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应5h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，浓缩后加入中性氧化铝(5g),混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末50℃下充分搅拌3h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物2，反应收率为67％。其反应方程式为：
产物2的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+541.1765；1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ＝7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.33–7.27(m,4H), 7.26–7.23(m,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),5.77(d,J ＝9.4Hz,1H),5.37(d,J＝2.5Hz,1H),4.85(s,2H),4.42(d,J＝4.8Hz,1H),3.96(dt, J＝10.3,6.7Hz,1H),3.88(dt,J＝10.3,7.1Hz,1H),3.52(s,3H),3.38(s,1H),2.43 (s,3H),2.22(dt,J＝12.6,7.1Hz,1H),1.86(dt,J＝12.6,6.2Hz,1H),0.46(d,J＝6.2 Hz,3H)。
实施例2
将底物3(1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入硅胶(3g，200-300目) 充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应5h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，浓缩后加入中性氧化铝(5g),混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末50℃下充分搅拌3h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物4，反应收率为39％。其反应方程式为：
产物4的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+545.1268；1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ＝7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.37–7.29(m,4H), 7.27–7.25(m,1H),7.19(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),5.83(d,J ＝9.3Hz,1H),5.51(d,J＝1.9Hz,1H),4.89(q,J＝15.7Hz,2H),4.52(d,J＝4.7Hz, 1H),4.04–3.93(m,1H),3.93–3.83(m,1H),3.34–3.30(m,1H),2.45(s,3H),2.26 (dt,J＝12.3,7.6Hz,1H),1.90(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),0.46(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例3
将底物5(1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入硅胶(3g，200-300目) 充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应5h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，浓缩后加入中性氧化铝(5g),混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末50℃下充分搅拌3h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物6，反应收率为33％。其反应方程式为：
产物6的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+591.0907；1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ＝7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.34–7.28(m,5H), 7.27–7.23(m,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.82(d,J＝9.3Hz,1H),5.72(d,J＝ 1.9Hz,1H),4.89(q,J＝15.8Hz,2H),4.52(d,J＝4.8Hz,1H),3.99–3.95(m,1H), 3.90(dt,J＝10.5,7.3Hz,1H),3.33–3.30(m,1H),2.47(s,3H),2.25(dt,J＝12.5, 7.4Hz,1H),1.89(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),0.46(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例4
将底物7(1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入硅胶(3g，200-300目) 充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应5h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，浓缩后加入中性氧化铝(5g),混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末50℃下充分搅拌3h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物8，反应收率为68％。其反应方程式为：
产物8的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+525.1821；1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ＝7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.35–7.28(m,4H), 7.26–7.24(m,1H),6.72(s,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),5.75(d,J＝9.3Hz,1H), 5.62(d,J＝7.6Hz,1H),4.90–4.82(m,2H),4.39(d,J＝4.8Hz,1H),3.95(dt,J＝ 10.1,6.9Hz,1H),3.83(dt,J＝10.1,7.3Hz,1H),3.39(s,1H),2.46(s,3H),2.22– 2.14(m,4H),1.82(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),0.45(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例5
将底物9(1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入硅胶(3g，200-300目) 充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应5h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，浓缩后加入中性氧化铝(5g),混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末50℃下充分搅拌3h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物10，反应收率为71％。其反应方程式为：
产物10的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+541.1744；1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ＝7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝4.4Hz, 4H),7.27–7.23(m,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.20(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),5.74 (d,J＝9.3Hz,1H),5.70(d,J＝8.3Hz,1H),4.91–4.82(m,2H),4.40(d,J＝4.6Hz, 1H),3.94(dt,J＝10.2,6.9Hz,1H),3.83(dt,J＝10.2,7.3Hz,1H),3.63(s,3H),3.37 –3.34(m,1H),2.46(s,3H),2.17(dt,J＝12.6,7.3Hz,1H),1.82(dt,J＝12.6,6.4Hz, 1H),0.47(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例6
将底物11(1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入硅胶(3g，200-300 目)充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应5h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，浓缩后加入中性氧化铝(5g),混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末50℃下充分搅拌3h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物12，反应收率为64％。其反应方程式为：
产物12的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+511.1660；1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.33–7.28(m,4H), 7.27–7.22(m,1H),7.11(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(td,J ＝7.5,1.1Hz,1H),5.75(t,J＝7.5Hz,2H),4.88(s,2H),4.43(d,J＝4.8Hz,1H), 3.99–3.95(m,1H),3.85(dt,J＝10.2,7.2Hz,1H),3.37–3.34(m,1H),2.46(s,3H), 2.22(dt,J＝12.5,7.2Hz,1H),1.89–1.85(m,1H),0.41(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例7
将底物13(1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入硅胶(3g，200-300 目)充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应5h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，浓缩后加入中性氧化铝(5g),混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末50℃下充分搅拌3h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物14，反应收率为75％。其反应方程式为：
产物14的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+541.1768；1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ＝7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.7Hz, 2H),7.11(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),6.91–6.82(m,3H),6.65(td,J＝7.8,1.1Hz,1H), 5.74(d,J＝9.4Hz,1H),5.72(d,J＝7.0Hz,1H),4.84–4.77(m,2H),4.41(d,J＝ 4.7Hz,1H),3.98–3.94(m,1H),3.84(dt,J＝10.2,7.5Hz,1H),3.69(s,3H),3.35– 3.22(m,1H),2.46(s,3H),2.20(dt,J＝12.4,7.5Hz,1H),1.86–1.82(m,1H),0.40 (d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例8
将底物15(1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入硅胶(3g，200-300 目)充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应5h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，浓缩后加入中性氧化铝(5g),混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末50℃下充分搅拌3h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物16，反应收率为57％。其反应方程式为：
产物16的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+435.1343；1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ＝7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(td,J＝7.7,1.1 Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.69(td,J＝7.3Hz,1.1,1H),5.74(d,J＝7.3Hz, 1H),5.69(d,J＝9.2Hz,1H),4.42(d,J＝4.9Hz,1H),3.96–3.92(m,1H),3.83(dt, J＝10.2,7.3Hz,1H),3.30–3.26(m,1H),3.12(s,3H),2.47(s,3H),2.16(dt,J＝ 12.4,7.3Hz,1H),1.84–1.80(m,1H),0.41(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例9
将底物17(1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入硅胶(3g，200-300 目)充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应5h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，浓缩后加入中性氧化铝(5g),混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末50℃下充分搅拌3h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物18，反应收率为45％。其反应方程式为：
产物18的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+542.1358；1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ＝8.46(d,J＝8.9Hz,2H),8.23(d,J＝8.9Hz,2H),7.32–7.28(m,2H), 7.27–7.23(m,3H),7.16(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.82(td, J＝7.3,1.1Hz,1H),6.49(d,J＝7.3Hz,1H),5.77(d,J＝9.4Hz,1H),4.82(s,2H), 4.45(s,1H),4.05–3.95(m,2H),3.31–3.27(m,1H),2.18(dt,J＝12.8,6.5Hz,1H), 2.05(dt,J＝12.8,7.2Hz,1H),0.48(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例10
将底物19(1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入硅胶(3g，200-300 目)充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应5h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，浓缩后加入中性氧化铝(5g),混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末50℃下充分搅拌3h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物20，反应收率为59％。其反应方程式为：
产物20的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+435.1347；1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ＝7.37–7.32(m,5H),(m,2H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.8 Hz,1H),5.54(d,J＝9.5Hz,1H),4.94(s,2H),4.43(d,J＝4.7Hz,1H),3.89(dt,J＝ 8.9,7.0Hz,1H),3.84–3.80(m,1H),3.35–3.29(m,1H),3.14(s,3H),2.33–2.20 (m,2H),0.57(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例11
将底物21(1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入硅胶(3g，200-300 目)充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应5h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，浓缩后加入中性氧化铝(5g),混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末50℃下充分搅拌3h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物22，反应收率为41％。其反应方程式为：
产物22的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+553.2134；1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ＝7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝7.5Hz, 2H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.24(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.0Hz,1H), 6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(td,J＝7.3,1.0Hz,1H),5.80(d,J＝7.3Hz,1H),5.64 (d,J＝9.7Hz,1H),4.91(d,J＝15.6Hz,1H),4.84(d,J＝15.6Hz,1H),4.19(d,J＝ 5.2Hz,1H),4.03–4.00(m,1H),3.92–3.82(m,1H),3.13–3.08(m,1H),2.45(s, 3H),2.26(dt,J＝12.4,7.7Hz,1H),1.91–1.83(m,1H),1.01–0.90(m,1H),0.70– 0.62(m,1H),0.61–0.51(m,2H),0.45(t,J＝7.3Hz,3H),0.36–0.27(m,1H),0.26 –0.18(m,1H)。
实施例12
将底物23(1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入硅胶(3g，200-300 目)充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应5h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，浓缩后加入中性氧化铝(5g),混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末50℃下充分搅拌3h，待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物24，反应收率为38％。其反应方程式为：
产物24的波谱数据为：HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+587.1965；1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ＝7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.28–7.24(m,2H), 7.22–7.16(m,4H),7.06–7.03(m,3H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(t,J＝7.4Hz, 1H),6.40(d,J＝7.0Hz,2H),5.85(d,J＝9.6Hz,1H),5.82(d,J＝7.4Hz,1H),4.88 (d,J＝15.8Hz,1H),4.80(d,J＝15.8Hz,1H),4.39(d,J＝6.1Hz,1H),3.97(dt,J＝ 10.3,7.0Hz,1H),3.89(dt,J＝10.3,7.0Hz,1H),3.38(s,1H),2.46(s,3H),2.30(dd, J＝13.6,9.0Hz,1H),2.22(dt,J＝13.6,7.0Hz,1H),1.91–1.83(m,1H),1.80(dd,J ＝13.6,3.8Hz,1H)。

Claims (10)

1.一种螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法，其特征在于：以不同取代基的吲哚炔酰胺为底物，依次在硅胶固相催化、三氧化二铝固相催化的条件下，合成螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]结构，化学反应如下所示：
R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；
R2为C1-C4烷基，苄基或取代苄基，所述取代基为C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤素；
R3为C1-C4磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素；
R4为C1-C4烷基，苯基或取代苯基，所述取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素。
2.根据权利要求1所述的螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法，其特征在于：R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素。
3.根据权利要求1所述的螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法，其特征在于：R2为C1-C4烷基，苄基或取代苄基，所述取代基为C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤素。
4.根据权利要求1所述的螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法，其特征在于：R3为C1-C4磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素。
5.根据权利要求1所述的螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法，其特征在于：R4为C1-C4烷基，苯基或取代苯基，所述取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素。
6.根据权利要求1所述的螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(一)加料
第一步，将吲哚炔酰胺底物溶于二氯甲烷中，溶解，加入固相催化剂，充分混合均匀，旋干溶剂，淡黄色粉末室温下充分搅拌反应，其中，所使用的固相催化剂为硅胶；
第二步，将上一步反应的产物用溶剂从硅胶上洗脱下来，加入固相催化剂，混合均匀使底物充分吸附在氧化铝上，旋干溶剂，淡黄色粉末加热条件下充分搅拌。其中，所使用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的一种，固相催化剂为中性三氧化二铝；
(二)反应
以薄层色谱检测反应过程；
(三)反应液后处理
待反应结束后，用乙酸乙酯将产物洗脱下来，将溶剂用旋转蒸发仪蒸出，用硅胶或氧化铝对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到目标产物。
7.根据权利要求6所述的螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法，其特征在于：步骤(一)中，第一步反应温度为20至30℃，反应时间为3至10h；第二步反应温度为30至70℃，反应时间为1至5h。
8.根据权利要求6所述的螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法，其特征在于：步骤(二)中，薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，优选为石油醚/乙酸乙酯或石油醚/丙酮展开体系，其体积比为100/1-1/1。
9.根据权利要求6所述的螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法，其特征在于：步骤(三)中产物的柱层析的展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选石油醚/乙酸乙酯(v/v:100/1-1/1)或石油醚/丙酮(v/v:100/1-1/1)体系。
10.根据权利要求6所述的螺[吡咯烷-3,3'-氧化吲哚]环系的合成方法，其特征在于：第一步所使用的催化剂为硅胶，用量为每毫摩尔底物使用3-5g，第二步所使用的催化剂为氧化铝，用量为每毫摩尔底物使用5-8g。
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