CN109369528B - 三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐、其制备方法及应用 - Google Patents
三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐、其制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供三氟甲基取代的环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐及其制备方法，其结构式由下式1表示。制备方法包括在溶剂中，在催化剂存在的条件下，使式25的化合物与三氟甲基化试剂发生加成反应。本申请制得了三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物，且该类化合物总体表现出很高的抗癌活性，对于人体肺腺癌A‑549的体外抗肿瘤作用具有很高的活性，尤其是化合物a、b、c、f、g、s，其可应用于制备抗肿瘤药物，具有极大的开发价值。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物技术领域，尤其是涉及三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐、其制备方法及应用。
背景技术
喹啉类化合物是氮杂环中非常重要的一类化合物，因喹啉本身是一个具有较强活性的环核，将喹啉环引入到化合物中后，多会表现出抗菌、消炎、镇痛、抗病毒及抗肿瘤等活性，许多小分子药物经喹啉环修饰后也可以提高其生理活性，增强药效，使得喹啉类化合物成为了应用较广泛的一类药物。喹啉骨架广泛存在于活性天然生物碱中并表现出非常广阔的生物活性。他们中许多呈现出抗哮喘、抑菌、抗病毒、增强记忆、抗高血压、抗抑郁、抗过敏、抗疟疾和抗肿瘤等性质。其中环戊烯并喹啉骨架引起药物化学家以及合成化学家的关注，例如式A化合物与式B化合物具有优异的抗肿瘤活性，式C化合物以及TAS-103具有antiprotozoal活性。
制备环戊酮并[c]喹啉类化合物，目前已发展了一些方法。比如，通过Pd催化的邻炔基卤代苯与胺的串联反应合成环戊烯并喹啉化合物，如下式，
通过分子内螺环化产物在强碱LiHMS作用下发生重排反应构筑，如下式。以及通过吲哚炔酮在Lewis催化下构筑。
氟是迄今为止所有元素中电负性最强的元素(C:2.5；H:2.1；F:4.0)，含氟化合物具有较高的膜渗透性、抗代谢稳定性及与脂膜的亲和力、热稳定性和化学稳定性等特点，已广泛应用于医药、农药及材料等精细化学品领域。自1957年第一个含氟药物(a-氟化酯酸可的松)被发现以来，超过150个含氟药物被发现。当今市场上超过20％的药物，以及超过30％的农药分子中含有氟原子。对于氟引起有机分子生理活性改变人们一般认为这是由于氟原子的以下独特性质决定的：伪拟效应、诱导效应、阻断效应、亲脂性、氢键效应等。
在有机分子中选择性地引入氟原子或含氟官能团能有效地改变其原有机分子的生理性质，影响药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程。而目前尚未有关于合成含三氟甲基取代的环戊酮并[c]喹啉类化合物的报道。
发明内容
本发明要解决的问题是提供三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐、其制备方法及应用，提高环戊酮并喹啉化合物的药物活性及药效。
为解决上述技术问题，本发明的一个目的是提供一种三氟甲基取代的环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，其结构式由下式1表示：
其中，
X选自氢原子、卤原子、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、酯基、C0-10氨基、C1-6烷羰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷氨羰基、C1-6烷氧羰氧基、C1-6烷氨羰氧基、C1-10α-胺基烷羰氧基，且n为1-4的整数；或X选自-OCH2O、-OCH2CH2O，且n为1或2；
Y选自
C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-10含氮杂环、C1-10含氧杂环、C1-10含硫杂环；Y为C1-6烷基时优选丁烷基，Y为C3-6环烷基时优选环己基，Y为C1-10含硫杂环时优选为噻吩基；
R2选自氢原子、羟基、卤原子、氰基、酯基、氨基、酰胺基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-10羟基、烷基苯基、C1-6烷氧基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰氧基、C1-10含氮杂环、C1-10含氧杂环、C1-10含硫杂环；R2优选为苯环上的对位取代。
R1选自氢原子、C1-6烷基、苯基，R1优选为氢原子，R1优选为氢原子，R1为C1-6烷基时优选甲基。
其中，
卤原子指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤族元素；
C1-6烷基指碳原子数为1-6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；
烷基苯基指被C1-6的直链或支链烷基取代的苯基，比如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、异丙基苯基等；
C1-6烷氧基指有含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，通过氧原子(-O-)与结构连接，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等；
C1-6卤烷基指有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中氢原子部分或完全由卤原子取代，例如氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基、1-氟乙基，2-氟乙基等；
C0-10氨基指含有0-10个碳原子的直链或支链烷基基团，其中氢原子部分或完全被氨基取代，例如氨基、氨基甲基、氨基乙基、二氨甲基等；
C1-6烷羰基指含1-6个碳的直链或支链烷基基团通过羰基(-CO-)与结构连接，比如甲羰基，乙羰基，丙羰基，1-甲基乙羰基，丁羰基，1-甲基丙羰基，2-甲基丙羰基，1，1-二甲基乙羰基，戊羰基，1-甲基丁羰基，2-甲基丁羰基，3-甲基丁羰基，1，1-二甲基丙羰基，1，2-二甲基丙羰基等；
C1-10烷氧羰基指含1-10个碳的直链或支链烷氧基基团，其通过羰基(-CO-)与结构连接，比如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，1-甲基乙氧羰基，丁氧羰基，1-甲基丙氧羰基，2-甲基丙氧羰基等；
C1-10烷氨羰基指含1-10个碳的直链或支链烷氨基基团，其通过羰基(-CO-)与结构连接，比如甲氨羰基，乙氨羰基，丙氨羰基，1-甲基乙氨羰基，丁氨羰基，1-甲基丙氨羰基，2-甲基丙氨羰基等；
C1-6烷氧羰氧基指含1-6个碳的直链或支链烷氧基基团，通过羰氧基与结构连接，比如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、正丙氧羰氧基、异丙氧羰氧基、正丁氧羰氧基、异丁氧羰氧基、叔丁氧羰氧基、仲丁氧羰氧基等；
C1-6烷氨羰氧基指含1-6个碳的直链或支链烷氨基基团通过羰氧基与结构连接，比如甲氨羰氧基、乙氨羰氧基、正丙氨羰氧基、异丙氨羰氧基、正丁氨羰氧基、异丁氨羰氧基、叔丁氨羰氧基、仲丁氨羰氧基等；
C1-10α-氨基烷羰氧基指含1-10个碳的直链或支链烷氨基基团通过羰氧基与结构连接，氨基位于α-碳上；
C1-10羟基指含1-10个碳的直链或支链烷基，其中氢原子部分或完全由羟基取代；
C3-6环烷基指含3-6个碳的饱和或不饱和环烷基，比如环丙基、环丁基、环己基等；
C1-4烷基羰氧基指含1-4个碳的直链或支链烷基基团通过羰氧基与结构连接，比如甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、异丙基羰氧基、正丁基羰氧基、异丁基羰氧基、仲丁基羰氧基、叔丁基羰氧基等；
C1-10含氮杂环、C1-10含氧杂环、C1-10含硫杂环指含1-10个碳的含氮、氧或硫的饱和或不饱和杂环，例如环氧乙烷、环硫乙烷、呋喃、咪唑、吡啶等。
技术方案中，优选的，n为1。
技术方案中，优选的，X选自氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；其中X为C1-6烷基时优选为甲基，X为C1-6烷氧基时优选为甲氧基。
技术方案中，优选的，Y为
R2选自氢原子、羟基、卤原子、氰基、酯基、氨基、酰胺基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-10羟基、烷基苯基、C1-6烷氧基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰氧基、C1-10含氮杂环、C1-10含氧杂环、C1-10含硫杂环；
更优选的，R2选自氢原子、卤原子、C1-6烷基、烷基苯基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6卤烷基；
其中，R2为C1-6烷基时优选为甲基；
R2为烷基苯基时优选为丙基苯基；
R2为C1-6烷氧基时优选为甲氧基；
R2为氨基时优选为亚氨基；
R2为卤烷基时优选为卤甲基；更优选的，卤甲基为三氟甲基。
技术方案中，优选的，X选自氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基，且Y为
其中C1-6烷基优选为甲基，C1-6烷氧基优选为甲氧基。
技术方案中，优选的，Y选自氢原子、卤原子、C1-6烷基、烷基苯基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6卤烷基，且X为氢原子。其中，C1-6烷基优选为甲基或乙基；其中C1-6烷氧基优选为甲氧基；其中烷基苯基优选为丙基苯基；其中氨基优选为亚氨基；其中C1-6卤烷基优选为卤甲基，更优选的，卤甲基为三氟甲基。
技术方案中，优选的，其结构式选自下式2-24：
技术方案中，优选的，其结构式选自下式2、3、4、7、8、20：
本发明的另一目的是提供一种制备上述三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐的方法，包括在溶剂中，在催化剂存在的条件下，使式25的化合物与三氟甲基化试剂发生加成反应；
优选的，催化剂为AgNO3或CuI，更优选的，催化剂为AgNO3；
优选的，催化剂、式25的化合物与三氟甲基化试剂的摩尔比为0.1-0.3:0.5-2:1-3；
优选的，反应温度为25-200℃；
优选的，反应时间为1-48小时，更优选的，反应时间为10-48小时；
优选的，三氟甲基化试剂为Togni’s reagent I或Togni’s reagent II，Togni’sreagent I的结构式如下式26，Togni’s reagent II的结构式如下式27；
优选的，溶剂为极性溶剂，更优选的，溶剂为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明的再一目的是提供上述三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明具有的优点和积极效果是：本申请制得了三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物，且该类化合物总体表现出很高的抗癌活性，对于人体肺腺癌A-549的体外抗肿瘤作用具有很高的活性，尤其是化合物a、b、c、f、g、s，其可应用于制备抗肿瘤药物，具有极大的开发价值。
具体实施方式
下面结合几个实施例对本发明的具体实施方式做进一步介绍：
以下各实施例中的化合物均通过如下反应方程式制得，所有的原料都是通过下式中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者商购，化合物1的制备方法属于现有技术中公开的，制备中所用的原料通过商购均可获得。
制备方法为：将化合物1(0.2mmol,1.0equiv)加入到CH3CN(3mL)中，随后加入AgNO3(6.8mg,20mol％)，室温反应1～24h后，加入Togni’s reagent II(126.4mg,0.4mmol,2.0equiv)，反应置换Ar气保护，80～150℃反应1～24h，反应结束后，加入饱和NaHCO3(20mL)，EA萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗，干燥旋干得到粗品，用硅胶柱(200-300目)分离(PE:EA＝20:1-5:1)得到产物。
实施例一
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为1-phenyl-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3a)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据上述合成路径或现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为92％，熔点为185.0-187.1℃。定义为化合物a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.67–7.56(m,3H),7.47(d,J＝6.6Hz,2H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.6.13CNMR(100MHz,CDCl3)δ190.42,162.99,162.95,153.65,149.10,142.88,132.25,132.03,130.93,130.31,128.89,128.44,127.02,127.01,124.32,123.72(q,J＝270.4Hz),123.31(q,J＝32.3Hz),122.94,119.16。
HRMS(ESI):理论值C19H11F3NO[M+H]+：326.0787,测试值：326.0786。
实施例二
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为1-(4-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3b)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为85％，熔点为155.0-156.7℃。定义为化合物b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝6.0Hz,3H),7.28(s,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),3.96(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.4.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.50,163.38,163.34,161.27,153.63,149.09,142.84,132.12,130.91,128.96,128.95,128.34,124.60,123.87(q,J＝270.2Hz)123.79,123.07(q,J＝32.0Hz),119.41,118.08,114.25,55.47.
HRMS(ESI):理论值C20H13F3NO2[M+H]+：356.0893,测试值：356.0901。
实施例三
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为1-(p-tolyl)-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3c)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为80％，熔点为192.7-193.1℃。定义为化合物c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.37–7.30(m,3H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),2.53(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.5.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.48,163.45,153.52,149.23,142.77,140.64,132.24,130.81,129.52,128.92,128.38,127.05,124.52,123.78(q,J＝270.5Hz),123.57(q,J＝32.1Hz),123.41,123.09,119.72,21.63.
HRMS(ESI):理论值C20H13F3NO[M+H]+：340.0944,测试值：340.0943。
实施例四
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为1-(m-tolyl)-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3d)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为79％，熔点为187.5-188.0℃。定义为化合物d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),7.25(s,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),2.47(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.5.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.53,163.26,153.59,149.24,142.83,138.80,132.24,131.93,131.05,130.86,128.76,128.67,128.41,127.40,124.89,123.74(q,J＝270.4Hz),123.14(q,J＝32.2Hz),122.66,119.68,21.52
HRMS(ESI):理论值C20H13F3NO[M+H]+：340.0944,测试值：340.0943。
实施例五
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
定义为化合物e。
实施例六
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为1-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3f)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为90％，熔点为178.6-179.8℃。定义为化合物f。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.80–7.74(m,1H),7.37(d,J＝1.0Hz,1H),7.35(d,J＝3.5Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.5(3F),-109.1(1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.1,163.8(d,J＝249.9Hz),162.0(d,J＝3.8Hz),153.7,148.8,143.0,132.3,131.1,129.3(d,J＝8.9Hz),128.6,127.9(d,J＝3.6Hz),124.1,123.8(q,J＝32.5Hz),122.9,120.9(q,J＝270.5Hz),119.1(d,J＝1.2Hz),116.4(d,J＝22.0Hz)。
HRMS(ESI):理论值C19H10F4NO[M+H]+：344.0693；found,测试值：344.0682。
实施例七
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为1-(4-chlorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3g)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为89％，熔点为181.8-182.7℃。定义为化合物g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.5.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.03,161.71,153.63,148.68,142.95,136.67,132.41,131.09,130.34,129.35,129.17,128.69,128.58,124.03,123.76(q,J＝32.6Hz),122.82,122.24,120.89(q,J＝270.6Hz),119.07.
HRMS(ESI):理论值C19H10ClF3NO[M+H]+：360.0398,测试值：360.0390。
实施例八
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为1-(4-bromophenyl)-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3h)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为83％，熔点为194.8-196.3℃。定义为化合物h。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.78–7.73(m,2H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.37(t,J＝5.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.5.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.97,161.66,161.62,153.67,148.58,142.95,132.36,132.27,131.12,130.87,128.74,128.68,125.12,124.85,124.01,123.73(q,J＝32.4Hz),122.81,123.60(q,J＝270.7Hz),119.06.
HRMS(ESI):理论值C19H10BrF3NO[M+H]+：403.9892；测试值：403.9890。
实施例九
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为2-(trifluoromethyl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3i)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为50％，熔点为172.0-176.0℃。定义为化合物i。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(t,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.43–7.32(m,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.5,-62.8.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.78,160.98,153.65,148.56,143.04,135.81,132.53,132.49(q,J＝32.8Hz),131.63(q,J＝141.2Hz),131.19,128.87,127.68,127.44(q,J＝268.9Hz),126.06,124.99,124.09(q,J＝32.4Hz),123.74,122.75,118.95,118.08(q,J＝270.3Hz).
HRMS(ESI):理论值C20H10F6NO[M+H]+：394.0661；测试值：394.0657。
实施例十
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为1-(4'-propyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3j)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为68％，熔点为171.8-172.5℃。定义为化合物j。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝6.7Hz,2H),7.74(t,J＝7.0Hz,1H),7.67(d,J＝6.6Hz,2H),7.53(d,J＝6.7Hz,2H),7.34(d,J＝6.2Hz,3H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),2.68(t,J＝6.5Hz,2H),1.71(dd,J＝13.4,6.6Hz,2H),1.00(t,J＝6.0Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.4.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.40,163.05,153.65,149.05,143.07,142.88,136.95,132.27,130.94,130.40,129.24,128.48,127.69,127.09,126.96,124.50,123.67(q,J＝32.1Hz),122.98,121.1(q,J＝270.4Hz),119.25,37.73,24.55,13.84.
HRMS(ESI):理论值C28H21F3NO[M+H]+：444.1570；测试值：444.1562。
实施例十一
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为1-(thiophen-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3k)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为45％，熔点为162.3-164.0℃。定义为化合物k。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(dd,J＝7.0,1.3Hz,1H),7.74(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.30(d,J＝4.7Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.8.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.45,174.03,154.74,151.47,146.50,140.57,130.20,128.69,127.26,127.05,126.34,125.76,123.21(q,J＝32.2Hz),122.05,120.45,115.88(q,J＝270.7Hz),116.64.
HRMS(ESI):理论值C17H9F3NOS[M+H]+：332.0351；测试值：332.0353。
实施例十二
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
定义为化合物l。
实施例十三
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
定义为化合物m。
实施例十四
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为8-methoxy-1-phenyl-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3n)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为72％，熔点为181.6-182.5℃。定义为化合物n。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.03(t,J＝9.6Hz,1H),7.68–7.54(m,3H),7.50(dd,J＝7.7,1.6Hz,2H),7.37(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),6.23(d,J＝2.7Hz,1H),3.32(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.6.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.66,163.15,158.82,150.43,146.39,140.33,132.49,132.05,130.00,128.95,126.97,126.95,126.20,124.13,123.79(q,J＝270.1Hz),123.19(q,J＝32.3Hz),119.73,119.47,100.73,54.91.
HRMS(ESI):理论值C20H13F3NO2[M+H]+：356.0893,测试值：356.0901。
实施例十五
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为9-methyl-1-phenyl-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3o)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为38％，熔点为177.5-178.1℃。定义为化合物o。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(s,1H),1.55(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-56.2.13CNMR(100MHz,CDCl3)δ190.30,171.12,165.49,154.92,150.36,145.14,141.94,135.26,133.58,131.71,131.64,130.65,128.55,128.51,127.82,127.80,124.45,121.30(q,J＝270.8Hz),122.21(q,J＝31.9Hz),23.61.
HRMS(ESI):理论值C20H13F3NO[M+H]+：340.0944,测试值：340.0940。
实施例十六
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为8-methyl-1-phenyl-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3p)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为69％，熔点为199.8-201.2℃。定义为化合物p。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.68–7.53(m,4H),7.47(d,J＝7.9,2H),6.72(s,1H),2.21(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.6 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.66,163.13,152.46,148.02,142.02,138.62,134.67,132.19,130.44,130.15,128.76,128.59,127.88,127.06,123.87(q,J＝270.5Hz),123.10(q,J＝32.1Hz),123.05,119.72,119.22,21.96.
HRMS(ESI):理论值C20H13F3NO[M+H]+：340.0944,测试值：340.0943。
实施例十七
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为7-methyl-1-phenyl-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3q)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为63％，熔点为167.0-168.9℃。定义为化合物q。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.09(s,1H),7.63–7.55(m,3H),7.44(d,J＝6.5Hz,2H),7.18(d,J＝9.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),2.52(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.5.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.15,161.75,150.47,148.02,142.33,141.99,132.38,131.06,129.64,129.51,128.26,128.08,126.34,126.21,126.15,122.84(q,J＝270.8Hz),122.74(q,J＝33,3Hz),120.85,117.97,21.88.
HRMS(ESI):理论值C20H13F3NO[M+H]+：340.0944,测试值：340.0945。
实施例十八
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为6-methyl-1-phenyl-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3r)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为57％，熔点为169.9-171.0℃。定义为化合物r。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,4H),7.45(dd,J＝7.8,1.5Hz,2H),7.19(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),2.81(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.5.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.69,163.34,152.87,148.96,141.51,138.85,132.26,132.20,128.83,128.69,128.16,126.99,126.96,123.25(q,J＝32.1Hz),122.98,122.24,121.06(q,J＝270.4Hz),118.91,118.89,19.05.
HRMS(ESI):理论值C20H13F3NO[M+H]+：340.0944,测试值：340.0943。
实施例十九
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为8-fluoro-1-phenyl-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3s)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为80％，熔点为168.6-169.7℃。定义为化合物s。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.42(dd,J＝9.4,5.4Hz,1H),7.69–7.57(m,4H),7.46(d,J＝7.0Hz,2H),6.64(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.6(3F),-107.4(1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.2,162.8(q,J＝4.0Hz),161.1(d,J＝252.4Hz),150.9,148.6(d,J＝7.0Hz),142.1(d,J＝2.5Hz),133.4(d,J＝9.5Hz),131.3,130.6,129.1,126.9(d,J＝1.4Hz),123.6(d,J＝10.9Hz),123.1(q,J＝32.4Hz),122.9(d,J＝26.7Hz),120.9(q,J＝270.4Hz),119.6,107.7(d,J＝24.7Hz).
HRMS(ESI):理论值C19H9F4NNaO[M+Na]+：366.0512；测试值：366.0512。
实施例二十
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为8-chloro-1-phenyl-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3t)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为86％，熔点为173.8-175.1℃。定义为化合物t。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.27(d,J＝9.1Hz,1H),7.73(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝12.2,4.7Hz,3H),7.46(d,J＝6.8Hz,2H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.7.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.0,162.7,162.6,151.9,148.3,142.9,134.7,133.2,132.3,131.4,130.6,129.1,126.96,126.95,123.4,123.6(q,J＝270.4Hz),122.9(q,J＝32.4Hz),119.7,119.6.
HRMS(ESI):理论值C19H10ClF3NO[M+H]+：360.0398；测试值：360.0390。
实施例二十一
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为8-bromo-1-phenyl-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3u)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为79％，熔点为158.1-159.7℃。定义为化合物u。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.08(d,J＝9.1Hz,1H),7.81(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.69–7.59(m,3H),7.46(d,J＝6.7Hz,2H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.7.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.02,162.67,162.63,152.13,148.04,143.15,135.55,132.37,131.41,130.59,129.04,128.88,127.80,126.99,125.22(q,J＝270.2Hz),123.20(q,J＝32.5Hz),122.27,119.65,119.57.
HRMS(ESI):理论值C19H10BrF3NO[M+H]+：403.9892；测试值：403.9890。
实施例二十二
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，为1,4-diphenyl-2-(trifluoromethyl)-3H-cyclopenta[c]quinolin-3-one(3v)，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
产物为黄色固态，收率为32％，熔点为233.1-235.0℃。定义为化合物v。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(d,J＝3.3Hz,2H),7.76–7.70(m,1H),7.64–7.58(m,4H),7.54(d,J＝3.5Hz,3H),7.48(d,J＝6.5Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.7.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.73,160.55,153.99,151.86,150.21,135.66,131.53,131.23,129.84,129.11,128.78,127.85,127.73,127.05,126.89,126.79,126.02,124.28,123.17,121.99(q,J＝31.9Hz),121.14,119.99(q,J＝270.5Hz),115.50.
HRMS(ESI):理论值C25H14F3NO[M+H]+：402.1100；测试值：402.1103.
实施例二十三
本实施例所述的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，结构式如下式：
本实施例中，化合物1为
其为市售可购买到的化合物，且本领域技术人员根据现有技术文献中的方法也可以自行制备得到。
定义为化合物w。
抗癌活性测定
对上述几个实施例中得到的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物进行抗癌活性测定。
测试方法
用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法对A-549人肺腺癌细胞进行体外抑制肿瘤细胞生长活性测定。
磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法的具体操作如下：根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以90μL/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24h，再加药10μL/孔，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞凋零孔；肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养72小时，然后倾去培养液，用10％冷三氯乙酸固定细胞，4℃放置1h后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥，然后加入由1％冰醋酸配制的SRB 4mg/mL溶液100μL/孔，室温中染色15min，去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入150μL/孔的Tris溶液，酶标仪520nm波长下测定A值；按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率：
肿瘤抑制率＝(A540对照孔-A540给药孔)/A540对照孔×100％。
测试结果
对上述几个实施例中得到的三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物进行抗癌活性测定的结果如下表：
由测试结果可以看出，上述一系列三氟甲基取代环戊酮并喹啉化合物总体表现出很高的抗癌活性，对于人体肺腺癌A-549的体外抗肿瘤作用具有很高的活性，尤其是化合物a、b、c、f、g、s。
以上对本发明的几个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (4)
1.一种制备三氟甲基取代的环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐的方法，其特征在于：包括在溶剂中，在催化剂存在的条件下，使下式25的化合物与三氟甲基化试剂发生加成反应；
所述催化剂为AgNO3或CuI；
所述催化剂、式25的化合物与三氟甲基化试剂的摩尔比为0.1-0.3:0.5-2:1-3；
反应温度为25-200℃；
反应时间为1-48小时；
三氟甲基化试剂为Togni’s reagent I或Togni’s reagent II，Togni’s reagent I的结构式如下式26，Togni’s reagent II的结构式如下式27；
所述溶剂为极性溶剂；
制得的三氟甲基取代的环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐，其结构式由下式1表示：
其中，
X选自氢原子、卤原子、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、酯基、C1-6烷羰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷氨羰基、C1-6烷氧羰氧基、C1-6烷氨羰氧基，且n为1-4的整数；
Y选自
C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-10含氮杂环、C1-10含氧杂环、C1-10含硫杂环；
R2选自氢原子、羟基、卤原子、氰基、酯基、氨基、酰胺基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、烷基苯基、C1-6烷氧基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰氧基、C1-10含氮杂环、C1-10含氧杂环、C1-10含硫杂环；
R1选自氢原子、C1-6烷基、苯基。
2.根据权利要求1所述的制备三氟甲基取代的环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐的方法，其特征在于：所述催化剂为AgNO3。
3.根据权利要求1所述的制备三氟甲基取代的环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐的方法，其特征在于：反应时间为10-48小时。
4.根据权利要求1所述的制备三氟甲基取代的环戊酮并喹啉化合物及药学上可接受的盐的方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
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| 基于吲哚-炔酮构建含CF3氮杂环化合物的研究;薛丽;《中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》;20200215;第E079-56页，正文第23-26页 * |
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