CN109369410A - 一种溴硝醇代谢物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种溴硝醇代谢物的合成方法，包括如下步骤：首先在甲醇溶液中投入金属钠得到化合物Ⅰ；化合物Ⅰ先与多聚甲醛反应，产物与硝基甲烷反应得到中间体Ⅱ；然后中间体Ⅱ溶于甲基叔丁基醚，加入酸性盐溶液得到代谢物2‑硝基‑1,3‑丙二醇Ⅲ。最后通过质谱法和核磁共振分析的方法对溴硝醇代谢物的纯度进行鉴定。其优点表现在：(1)原料来源广泛、较易获得。(2)制备方法的工艺条件都是经过多次实验，最终筛选得出的结果，具有操作简单、得率高的优点。(3)合成方法步骤少、操作简单、反应条件温和，不仅提高了生产效率，而且降低了生产能耗，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物代谢物的制备方法技术领域，具体地说，是一种溴硝醇代谢物的合成方法。
背景技术
溴硝醇(Bronopol)，又称溴硝丙二醇，化学名为2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇，能够有效的治疗植物的真菌和细菌性疾病，特别是酵母菌和霉菌引起的疾病。1984年,含有溴硝丙二醇作为活性成分的农药产品在美国注册，最初是用作杀菌剂、杀黏菌剂和防腐剂，而后在欧盟国家被禁用。国内在1986年用于治疗水稻的恶苗病，目前在我国仍作为卫生杀虫剂使用。溴硝醇纯品为白色结晶粉末，熔点130℃，易溶于水、乙醇、丙二醇，难溶于氯仿、丙酮、苯等。上世纪90年代以来，溴硝醇在饲料防腐，空调循环水抑菌，油田水抑菌和粘泥防止及车船消毒等方面推广应用，需求量迅速增长。
溴硝醇的合成方法我国现有的研究已经很多,主要方法1：硝基甲烷与甲醛在甲醇水中缩合成中间体硝基丙二醇，而后与溴素发生溴化反应得到产品。2：硝基甲烷与溴素进行溴化反应得到中间体一溴硝基甲烷，单纯的中间体直接与甲醛缩合得到产品。除此之外还有一些产品提纯的研究。
溴硝醇作为中低毒性物质，其高效液相检测方法已经建立，但残留量尚未被农药残留联席会议(JMPR)制定。经研究表明，目前溴硝醇在动物体内代谢并只产生一种代谢物，为2-硝基-1,3-丙二醇，但目前国内并没有这种溴硝醇主要代谢物合成方法的相关研究。
中国专利申请：CN104926661A公开了一种溴硝醇的合成方法，采用硝基甲烷与甲醛在碱性条件下缩合生成2-硝基丙二醇，然后溴化的路线合成溴硝醇，其特点是以氯气原位氧化反应液中的溴化钠产生溴，代替直接向2-硝基丙二醇盐中加入溴素的方式合成溴硝醇。该方法不使用易挥发和强腐蚀性的溴素原料，合成反应条件平稳、反应过程容易控制，合成收率提高。
中国专利申请：CN101200430A公开了一种溴硝醇的改进合成方法，向硝基甲烷或2－硝基丙二醇的氢氧化钠溶液中滴加约为理论量50％的溴素，先使50％－55％原料溴化生成溴硝基甲烷或2－溴－2－硝基丙二醇，然后在－5－20℃和常压下向反应液中通入氯气，使副产溴化钠转化为溴素，生成的溴素将全部原料溴化，得到的溴硝醇产品中2－氯－2－硝基丙二醇杂质含量0.06％－0.2％。该方法溴素消耗约为传统方法的50％，避免了副产溴化钠浓缩回收时硝基化合物爆炸，生产成本大大降低。产品可用作化妆品、农药、医药和水处理方面广谱杀菌剂。但是关于本发明一种溴硝醇代谢物的合成方法目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种溴硝醇代谢物的合成方法。
本发明的再一的目的是针对现有技术的不足，提供对溴硝醇代谢物的鉴定，证明由上述合成方法合成的是2-硝基-1,3-丙二醇。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种溴硝醇代谢物的合成方法，所需原料是：甲醇、金属钠、多聚甲醛、硝基甲烷、甲基叔丁基醚、酸性盐溶液，包含以下合成步骤：
(1)在甲醇溶液中投入金属钠得到化合物(Ⅰ)；
(2)化合物(Ⅰ)先与多聚甲醛反应，反应后的产物与硝基甲烷反应得到中间体(Ⅱ)；
(3)中间体(Ⅱ)溶于甲基叔丁基醚，再加入酸性盐溶液得到溴硝醇代谢物2-硝基-1,3- 丙二醇(Ⅲ)。
反应方程式如下：
作为本发明的一个优选实施方案，所述合成方法包括以下步骤：
(1)在20份甲醇溶液中投入0.26份金属钠得到化合物(Ⅰ)；
(2)化合物(Ⅰ)先与0.6份多聚甲醛反应，然后反应后的产物与0.61份硝基甲烷反应得到中间体(Ⅱ)；
(3)中间体(Ⅱ)溶于18份甲基叔丁基醚，再加入1份酸性盐溶液得到溴硝醇代谢物2-硝基-1,3-丙二醇(Ⅲ)。
作为本发明的一个优选实施方案，所述步骤(1)所需甲醇溶液需要在5℃冰盐浴控温条件下进行预处理；步骤(1)中甲醇与金属钠反应所需温度为40℃。
作为本发明的一个优选实施方案，所述步骤(2)进行之前需要先将步骤(1)得到的产物冷却到5℃，再加入多聚甲醛；滴加硝基甲烷前需将温度冷却到0℃；步骤(2)反应的温度是5℃
作为本发明的一个优选实施方案，所述步骤(3)反应温度为40-45℃。
作为本发明的一个优选实施方案，所述酸性盐溶液为水杨酸溶液。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
对由上述合成方法制得的溴硝醇代谢物进行鉴定，证明合成产物是2-硝基-1,3-丙二醇。
作为本发明的一个优选实施方案，所述溴硝醇代谢物的鉴定方法是质谱法和核磁共振分析法，所述质谱法操作步骤为：取样品溶解，进入负离子赛默飞LCQFleet离子阱液质联用仪进行检测分析；所述核磁共振分析法操作步骤为：取样品溶解到氘代二甲亚砜中，超声5分钟，进入布鲁克400M核磁共振仪器，氢谱扫谱次数64次。
本发明优点在于：
1、本发明所需原料来源广泛、较容易获得，可大大减轻了相关工作人员的负担。
2、本发明反应进行的温度温和，较易控制，有很强的可操作性。
3、本发明合成方法步骤少、操作简单、产物得率高，不仅提高了生产效率，而且降低了生产能耗。
4、本发明还包括利用质谱法和核磁共振分析法对溴硝醇代谢物的纯度进行鉴定，进行质谱分析和核磁共振分析所选用的质谱分析仪(MS)、核磁共振氢谱仪(HNMR)均为本领域常规使用的仪器，操作容易进行，具有很好的应用前景。
附图说明
附图1是溴硝醇代谢物2-硝基-1，3-丙二醇的质谱分析图。
附图2是溴硝醇代谢物2-硝基-1，3-丙二醇的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明一种溴硝醇代谢物的合成方法。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1溴硝醇代谢物的合成方法(一)
溴硝醇代谢物合成方法步骤如下：
(1)在100mL三口瓶中加入20mL甲醇，开启搅拌，冰盐浴控温到5℃，加入0.26g(11.3mmol)金属钠，等氢气释放完毕，缓慢升温到40℃保温3h，得到化合物(Ⅰ)；
(2)将化合物(Ⅰ)冷却到5℃后加入0.6g(20mmol)多聚甲醛，然后冷却到0℃开始滴加0.61g(10mmol)硝基甲烷的甲醇溶液40ml，滴加过程中控制温度不超过5℃，滴加完毕后在5℃条件下进行保温反应24h，过滤，固体用冷甲醇10ml洗涤两次，真空(25-30℃ /10mmHg)烘干，得到1.8g中间体(Ⅱ)；
(3)将1.8g中间体(Ⅱ)溶解到18mL甲基叔丁基醚中，边搅拌边滴加1g水杨酸溶解到10ml甲基叔丁醚的溶液，搅拌4h后加热到40℃反应1h，然后冷却到室温，过滤，滤液回收甲基叔丁基醚到2mL，然后放置冰箱冷却到-10℃，得到固体过滤，烘干得到产品0.4g，以金属钠计算三步合计收率为30％。
实施例2溴硝醇代谢物的合成方法(二)
溴硝醇代谢物合成方法步骤如下：
(1)在100mL三口瓶中加入22mL甲醇，开启搅拌，冰盐浴控温到8℃，加入0.36g金属钠，等氢气释放完毕，缓慢升温到43℃保温3h，得到化合物(Ⅰ)；
(2)将化合物(Ⅰ)冷却到8℃后加入0.8g多聚甲醛，然后冷却到2℃开始滴加0.81g硝基甲烷的甲醇溶液40ml，滴加过程中控制温度不超过8℃，滴加完毕后在8℃条件下进行保温反应24h，过滤，固体用冷甲醇10ml洗涤两次，真空(25-30℃/10mmHg)烘干，得到 1.6g中间体(Ⅱ)；
(3)将1.6g中间体(Ⅱ)溶解到20mL甲基叔丁基醚中，边搅拌边滴加1.2g水杨酸溶解到12ml甲基叔丁醚的溶液，搅拌4h后加热到50℃反应1h，然后冷却到室温，过滤，滤液回收甲基叔丁基醚到2mL，然后放置冰箱冷却到-10℃，得到固体过滤，烘干得到产品 0.3g，以金属钠计算三步合计收率为28％。
实施例3溴硝醇代谢物的合成方法(三)
溴硝醇代谢物合成方法步骤如下：
在100mL三口瓶中加入18mL甲醇，开启搅拌，冰盐浴控温到3℃，加入0.16g金属钠，等氢气释放完毕，缓慢升温到38℃保温3h，得到化合物(Ⅰ)；
(2)将化合物(Ⅰ)冷却到3℃后加入0.4g多聚甲醛，然后冷却到-2℃开始滴加0.51g硝基甲烷的甲醇溶液40ml，滴加过程中控制温度不超过3℃，滴加完毕后在3℃条件下进行保温反应24h，过滤，固体用冷甲醇10ml洗涤两次，真空(25-30℃/10mmHg)烘干，得到 1.5g中间体(Ⅱ)；
(3)将1.5g中间体(Ⅱ)溶解到16mL甲基叔丁基醚中，边搅拌边滴加0.8g水杨酸溶解到8ml甲基叔丁醚的溶液，搅拌4h后加热到30℃反应1h，然后冷却到室温，过滤，滤液回收甲基叔丁基醚到2mL，然后放置冰箱冷却到-10℃，得到固体过滤，烘干得到产品 0.2g，以金属钠计算三步合计收率为27％。
实施例4溴硝醇代谢物的合成方法(四)
溴硝醇代谢物合成方法步骤如下：
(1)在100mL三口瓶中加入20mL甲醇，开启搅拌，冰盐浴控温到5℃，加入0.26g(11.3mmol)金属钠，等氢气释放完毕，缓慢升温到40℃保温3h，得到化合物(Ⅰ)；
(2)将化合物(Ⅰ)冷却到5℃后加入0.6g(20mmol)多聚甲醛，然后冷却到0℃开始滴加0.61g(10mmol)硝基甲烷的甲醇溶液40ml，滴加过程中控制温度不超过5℃，滴加完毕后在5℃条件下进行保温反应24h，过滤，固体用冷甲醇10ml洗涤两次，真空(25-30℃ /10mmHg)烘干，得到1.8g中间体(Ⅱ)；
(3)将1.8g中间体(Ⅱ)溶解到18mL二氯甲烷中，边搅拌边滴加1g水杨酸溶解到10ml二氯甲烷的溶液，搅拌4h后加热到40℃反应1h，然后冷却到室温，过滤，滤液回收二氯甲烷到2mL，然后放置冰箱冷却到-10℃，得到固体过滤，烘干得到产品0.4g，以金属钠计算三步合计收率为26％。
实施例5溴硝醇代谢物的合成方法(五)
溴硝醇代谢物合成方法步骤如下：
(1)在100mL三口瓶中加入20mL甲醇，开启搅拌，冰盐浴控温到5℃，加入0.26g(11.3mmol)金属钠，等氢气释放完毕，缓慢升温到40℃保温3h，得到化合物(Ⅰ)；
(2)将化合物(Ⅰ)冷却到5℃后加入0.6g(20mmol)多聚甲醛，然后冷却到0℃开始滴加0.61g(10mmol)硝基甲烷的甲醇溶液40ml，滴加过程中控制温度不超过5℃，滴加完毕后在5℃条件下进行保温反应24h，过滤，固体用冷甲醇10ml洗涤两次，真空(25-30℃/10mmHg)烘干，得到1.8g中间体(Ⅱ)；
(3)将1.8g中间体(Ⅱ)溶解到18mL乙酸乙酯中，边搅拌边滴加1g水杨酸溶解到10ml乙酸乙酯的溶液，搅拌4h后加热到40℃反应1h，然后冷却到室温，过滤，滤液回收乙酸乙酯到2mL，然后放置冰箱冷却到-10℃，得到固体过滤，烘干得到产品0.4g，以金属钠计算三步合计收率为25％。
实施例6溴硝醇代谢物纯度进行鉴定方法(六)
质谱法：取5mg实施例1所制得的产品溶解，进入负离子赛默飞LCQFleet离子阱液质联用仪进行检测分析。
分析结果如图1所示，目标分子的分子量为121，合成得到的样品在负离子质谱图谱中数据为120，在负离子质谱中出现的数据为分子量M-1，所以可以得到样品的分子量为121，这与目标分子的分子量一样。
核磁共振分析法：取样品5mg溶解到5mL氘代二甲亚砜中，超声5分钟，进入布鲁克400M核磁共振仪器，氢谱扫谱次数64次。
分析结果如图2所示，5.21ppm为两个氢三重峰为分子结构中一组与羟基相连的亚甲基化学位移值，5.10ppm为两个氢三重峰为另一组与羟基相连的亚甲基化学位移值，4.6ppm 处的一个氢多重峰为与硝基和两组亚甲基相连的次甲基化学位移值，化学位移值与化学专业软件chemdraw模拟数据都有些偏差，估计是因为氘代试剂的不同引起。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种溴硝醇代谢物的合成方法，所需原料是：甲醇、金属钠、多聚甲醛、硝基甲烷、甲基叔丁基醚、酸性盐溶液，其特征在于，包含以下合成步骤：
(1)在甲醇溶液中投入金属钠得到化合物(Ⅰ)；
(2)化合物(Ⅰ)先与多聚甲醛反应，反应后的产物与硝基甲烷反应得到中间体(Ⅱ)；
(3)中间体(Ⅱ)溶于甲基叔丁基醚，再加入酸性盐溶液得到溴硝醇代谢物2-硝基-1,3-丙二醇(Ⅲ)。
反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述溴硝醇代谢物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)在20份甲醇溶液中投入0.26份金属钠得到化合物(Ⅰ)；
(2)化合物(Ⅰ)先与0.6份多聚甲醛反应，然后反应后的产物与0.61份硝基甲烷反应得到中间体(Ⅱ)；
(3)中间体(Ⅱ)溶于18份甲基叔丁基醚，再加入1份酸性盐溶液得到溴硝醇代谢物2-硝基-1,3-丙二醇(Ⅲ)。
3.根据权利要求1所述溴硝醇代谢物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)所需甲醇溶液需要在5℃冰盐浴控温条件下进行预处理；步骤(1)中甲醇与金属钠反应所需温度为40℃。
4.根据权利要求1所述溴硝醇代谢物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)进行之前需要先将步骤(1)得到的产物冷却到5℃，再加入多聚甲醛；滴加硝基甲烷前需将温度冷却到0℃；步骤(2)反应的温度是5℃。
5.根据权利要求1所述溴硝醇代谢物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)反应温度为40-45℃。
6.根据权利要求1所述溴硝醇代谢物的合成方法，其特征在于，所述酸性盐溶液为水杨酸溶液。
7.根据权利要求1所述溴硝醇代谢物的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括对溴硝醇代谢物的鉴定，证明合成产物是2-硝基-1,3-丙二醇。
8.根据权利要求7所述溴硝醇代谢物的合成方法，其特征在于，所述溴硝醇代谢物的鉴定方法是质谱法和核磁共振分析法。
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