CN109331027A - 用于减轻炎性疼痛或相关病症的包含唑来膦酸或相关化合物的组合物 - Google Patents

用于减轻炎性疼痛或相关病症的包含唑来膦酸或相关化合物的组合物 Download PDF

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CN109331027A CN201811173434.6A CN201811173434A CN109331027A CN 109331027 A CN109331027 A CN 109331027A CN 201811173434 A CN201811173434 A CN 201811173434A CN 109331027 A CN109331027 A CN 109331027A
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Abstract

本发明涉及用于减轻炎性疼痛或相关病症的包含唑来膦酸或相关化合物的组合物。本发明公开了可用于治疗或缓解疼痛或相关病症的双膦酸盐类化合物例如唑来膦酸的口服剂型。尽管可使用所述双膦酸盐类化合物生物利用率增强的口服剂型，但使用下述包含双膦酸盐类化合物例如唑来膦酸的口服剂型也可为有效的，其中所述双膦酸盐的生物利用率未增强或基本上未增强。

Description

用于减轻炎性疼痛或相关病症的包含唑来膦酸或相关化合物 的组合物
本申请是申请号为201380025570.X的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2013/040939的中国国家阶段申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年5月14日提交的美国临时申请61/646,538；2012年5月15日提交的美国临时申请61/647,478；2012年6月1日提交的美国临时申请61/654,292；2012年6月1日提交的美国临时申请61/654,383；2012年6月5日提交的美国临时申请61/655,527；2012年6月5日提交的美国临时申请61/655,541；2013年2月7日提交的美国临时申请61/762,225；2013年2月14日提交的美国临时申请61/764,563；2013年2月21日提交的美国临时申请61/767,647；2013年2月21日提交的美国临时申请61/767,676；和2013年3月20日提交的美国临时申请61/803,721的权益，这些临时申请以全文引用的方式并入本文。
背景技术
双膦酸盐类化合物是有效的破骨细胞活性抑制剂，在临床上用于治疗骨相关病症，例如骨质疏松症和骨的佩吉特氏病(Paget’s disease)；和癌症相关病症，包括多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移。它们通常具有低口服生物利用率。
发明内容
已发现双膦酸盐类化合物(例如唑来膦酸)的口服剂型可用于治疗或缓解疼痛或相关病症。尽管可使用双膦酸盐类化合物生物利用率增强的口服剂型，但使用下述包含双膦酸盐类化合物(例如唑来膦酸)的口服剂型也可为有效的，其中双膦酸盐的生物利用率未增强或基本上未增强。
一些实施方案包括一种减轻炎性疼痛的方法，所述方法包括将包含唑来膦酸的口服剂型施用给需要其的哺乳动物，其中所述哺乳动物在施用所述剂型后超过3小时经历显著的疼痛减轻。
一些实施方案包括一种减轻与关节炎相关的疼痛的方法，所述方法包括将包含唑来膦酸的口服剂型施用给需要其的人类。
一些实施方案包括一种治疗复杂区域性疼痛综合征的方法，所述方法包括将包含唑来膦酸的口服剂型施用给需要其的哺乳动物。
一些实施方案包括一种包含唑来膦酸的口服剂型，其中唑来膦酸的口服生物利用率基本上未增强。例如，在一些实施方案中，在剂型中的口服生物利用率为约0.01％至约4％。
一些实施方案包括一种医药产品，其包含不止一个单位的本文所述的口服剂型。在一些实施方案中，每单位的所述口服剂型包含约1mg至约50mg唑来膦酸。
一些实施方案包括一种减轻炎性疼痛的方法，所述方法包括将包含唑来膦酸的口服剂型施用给需要其的哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物接受约800mg/m2或更少的唑来膦酸月总剂量。
在一些实施方案中，基于哺乳动物的体表面积计，所述剂型包含约10mg/m2至约20mg/m2。
一些实施方案包括一种减轻炎性疼痛的方法，所述方法包括将唑来膦酸经口服施用给需要其的哺乳动物。
在一些实施方案中，基于哺乳动物的体表面积计，每月施用约300mg/m2至约600mg/m2的唑来膦酸。
在一些实施方案中，基于哺乳动物的体表面积计，每月施用约50mg/m2至约600mg/m2的唑来膦酸。
附图说明
图1为使用三种不同剂量的唑来膦酸时炎性疼痛大鼠模型中疼痛受压阈值的图线。在给药后指示的天数，在基线(BL)处和各个时间点处进行测量。
图2A为示出两种不同剂量的唑来膦酸在关节炎疼痛大鼠模型中的关节炎疼痛逆转的图。
图2B为示出两种不同剂量的唑来膦酸在关节炎疼痛大鼠模型中的疼痛阈值的图。
图3为汇总媒介物和唑来膦酸治疗的大鼠在复杂区域性疼痛综合征大鼠模型中的结果的图。
图4示出媒介物和唑来膦酸治疗的大鼠在复杂区域性疼痛综合征大鼠模型中的后爪疼痛阈值。
图5示出媒介物和唑来膦酸治疗的大鼠在复杂区域性疼痛综合征大鼠模型中的荷重。
图6示出媒介物和唑来膦酸治疗的大鼠在复杂区域性疼痛综合征大鼠模型中的爪厚度变化。
图7示出四水唑来膦酸二钠与唑来膦酸二酸形式相比的水溶性。
具体实施方式
双膦酸盐类化合物，例如帕米膦酸盐或帕米膦酸、奈立膦酸盐或奈立膦酸、奥帕膦酸盐或奥帕膦酸、阿仑膦酸盐或阿仑膦酸、英卡膦酸盐或英卡膦酸、伊班膦酸盐或伊班膦酸、利塞膦酸盐或利塞膦酸、唑来膦酸盐或唑来膦酸、依替膦酸盐或依替膦酸、氯膦酸盐或氯膦酸、替鲁膦酸盐或替鲁膦酸等，可用于大量医疗用途，例如治疗不良病症或疾病，包括减轻疼痛。这在许多情况下可通过施用口服剂型来实现。一般而言，将包含双膦酸盐(例如唑来膦酸)的口服剂型经口服施用给哺乳动物例如人类至少一次，以治疗疾病或病症或减轻疼痛。
术语“治疗”广义上包括任何类型的治疗活动(包括诊断、治愈、缓解或预防人或其它动物的疾病)或以其它方式影响人或其它动物的身体结构或任何机能的任何活动。
双膦酸盐(例如唑来膦酸)的口服剂型可用于治疗或减轻任何类型的疼痛，所述疼痛包括但不限于炎性疼痛、关节炎疼痛、复杂区域性疼痛综合征、腰尻痛、肌肉骨骼痛、神经性疼痛、慢性疼痛、癌症相关疼痛、急性疼痛、术后疼痛等。在一些情况下，疼痛减轻可为姑息性的，或提供疼痛减轻而与与疾病或病症的改善或疾病或病症的基础原因无关。例如，尽管基础疾病可能不会改善或可能继续发展，但罹患疾病的个体可经历疼痛减轻。
在一些实施方案中，在接受治疗的哺乳动物未罹患骨转移。在一些实施方案中，在接受治疗的哺乳动物未罹患癌症。在一些实施方案中，在接受治疗的哺乳动物未罹患骨质疏松症。
例如，唑来膦酸或另一种双膦酸盐可经口服施用以减轻肌肉骨骼痛，包括下腰痛以及与以下各项相关的疼痛：类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎、侵蚀性骨关节炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节性风湿病、关节周围疾病、中轴性脊柱关节炎(包括强直性脊椎炎)、佩吉特氏病、纤维性结构不良、SAPHO综合征、暂时性髋骨关节炎、椎骨粉碎性骨折、骨质疏松症等。
在一些实施方案中，唑来膦酸或另一种双膦酸盐还可经口服施用以减轻神经性疼痛，包括糖尿病性周围神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、单一神经根病、幻肢痛和中枢性疼痛。其它神经性疼痛的原因包括癌症相关疼痛、腰神经根受压、脊髓损伤、中风后疼痛、中央多发性硬化症疼痛、HIV相关神经病变以及放射疗法或化学疗法相关的神经病变。
在一些实施方案中，唑来膦酸或另一种双膦酸盐可经口服施用以减轻炎性疼痛，包括肌肉骨骼痛、关节炎疼痛和复杂区域性疼痛综合征。
肌肉骨骼痛的实例包括下腰痛，以及与以下各项相关的疼痛：椎骨粉碎性骨折、纤维性结构不良、成骨不全症、骨的佩吉特氏病、暂时性骨质疏松症和暂时性髋骨质疏松症。
关节炎是指可与疼痛相关的炎性关节疾病。关节炎疼痛的实例包括与以下各项相关的疼痛：骨关节炎、侵蚀性骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节性风湿病、关节周围疾病、神经性关节病(包括夏科氏足(Charcot’s foot))、中轴性脊柱关节炎(包括强直性脊椎炎)和SAPHO综合征。
在一些实施方案中，唑来膦酸或另一种双膦酸盐可经口服施用以减轻复杂区域性疼痛综合征例如复杂区域性疼痛综合征I型(CRPS-I)、复杂区域性疼痛综合征II型(CRPS-II)、CRPS-NOS、或另一种类型的CRPS。CRPS为一种类型的炎性疼痛。CRPS也可具有神经性病变成分。
复杂区域性疼痛综合征是一种虚弱疼痛综合征。其特征在于肢体的严重疼痛，伴随有浮肿、自主性变化、运动性变化和感觉变化。
对于使用口服唑来膦酸以减轻与炎性病症相关的疼痛而言，疼痛减轻可为短期的，例如施用剂型后几小时的时段，和/或疼痛减轻可为长期的，例如口服施用唑来膦酸后持续几天、几周或甚至几个月。在一些实施方案中，哺乳动物(例如人类)在施用包含唑来膦酸的口服剂型后的至少约3小时、至少约6小时、至少约12小时、至少约24小时、至少约48小时、至少约1周、至少约2周、至少约3周经历显著的疼痛减轻。在一些实施方案中，哺乳动物(例如人类)在施用包含唑来膦酸的口服剂型后的约3小时至约2周、约3小时至约3周、约3小时至约24小时、约6小时至约2周或约6小时至约24小时、约3天至约2周、约6天至约2周的时间的至少一部分期间经历显著的疼痛减轻。
唑来膦酸或另一种双膦酸盐还可经口服施用以减轻癌症相关疼痛，包括与多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移相关的疼痛。在一些实施方案中，唑来膦酸用于治疗并非癌症相关疼痛的疼痛。例如，唑来膦酸可用于治疗与以下各项不相关的疼痛：多发性骨髓瘤、实体瘤骨转移、恶性高钙血症、骨巨细胞瘤、血癌或白血病或实体瘤或癌症。
除了减轻疼痛之外，口服施用唑来膦酸或另一种双膦酸盐还可用于治疗包括或不包括疼痛成分的疾病或病症。例如，唑来膦酸或另一种双膦酸盐可用于治疗上文列出的任何疼痛病症或病症类型，包括不单纯减轻这些病症的疼痛的治疗和以治疗病症而不发生疼痛减轻的方式进行的治疗。除了唑来膦酸或另一种双膦酸盐可提供或不可提供的任何疼痛减轻之外，唑来膦酸或另一种双膦酸盐可用于治疗诸如以下的疾病或病症：代谢疾病或病症；炎性疾病或病症，包括与疼痛不相关的炎性疾病或病症；癌症疾病或病症；神经疾病或病症；等等。
在一些实施方案中，口服施用唑来膦酸或另一种双膦酸盐还可用于治疗复杂区域性疼痛综合征、类风湿性关节炎、骨关节炎、侵蚀性骨关节炎、中轴性脊柱关节炎(包括强直性脊椎炎)、急性椎骨粉碎性骨折、纤维性结构不良、SAPHO综合征、骨质疏松症、暂时性骨质疏松症或暂时性髋骨质疏松症。
在一些实施方案中，口服施用唑来膦酸或另一种双膦酸盐还可用于治疗恶性高钙血症、多发性骨髓瘤、实体瘤骨转移、骨的佩吉特氏病、骨巨细胞瘤、血癌或白血病或实体瘤或癌症。
唑来膦酸具有下面示出的结构，其也被称作唑来膦酸盐。
除非另外指明，通过结构、名称或任何其它方式对本文中化合物(例如唑来膦酸)的提及包括：可药用的盐，例如二钠盐；替代性的固体形式，例如多晶型物、溶剂合物、水合物等；互变异构体；或在如本文所述使用化合物的条件下可迅速转化成本文所述化合物的任何其它化学物质。
在一些实施方案中，唑来膦酸以包含盐形式(例如唑来膦酸二价阴离子盐)的剂型施用。在一些实施方案中，唑来膦酸以包含唑来膦酸二钠盐形式的剂型施用。在一些实施方案中，唑来膦酸以钠盐形式(例如一钠盐、二钠盐、三钠盐盐等)施用。在一些情况下，使用二钠盐可为有利的。例如，二钠盐与二酸形式相比更溶于水。因此，在一些工艺中，二钠盐与二酸形式相比更易于处理。另外，钠盐与二酸形式相比可具有更高的生物利用率和/或在口服时可被更迅速地吸收。
在一些实施方案中，唑来膦酸呈具有水溶性的形式，这意指水中溶解度大于1％(w/v)、为约5％(w/v)至约50％(w/v)、为约5％(w/v)至约20％(w/v)、为约10％(w/v)至约15％(w/v)或为约12％(w/v)至约13％(w/v)。
唑来膦酸或另一种双膦酸盐可与药物载体组合，所述药物载体基于所选施用途径和例如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学),2005中所述的标准药学实践进行选择，该文献的公开内容据此以全文引用的方式并入本文。可例如通过化合物的溶解度和化学性质、所选施用途径和标准药学实践来确定活性成分与载体的相对比例。
唑来膦酸或另一种双膦酸盐可通过可导致(多种)活性剂与患者身体内的一个或多个所需作用位点接触的任何方式来施用。所述化合物可通过能够与药物联合使用的任何常规方式进行施用，作为单独的治疗剂或者治疗剂的组合施用。例如，它们可作为药物组合物中唯一的活性剂来施用，或它们可与其它治疗活性成分联合使用。
唑来膦酸或另一种双膦酸盐可以以适于所选施用途径(如经口、经直肠或肠胃外)的多种形式施用给人类患者。在这方面，肠胃外施用包括但不限于通过以下途径进行施用：经肺部、鞘内、静脉内、肌内、皮下、眼内、滑膜内、经上皮(包括透皮、舌下和经口腔)；经局部；通过吹入法的鼻腔吸入；和经直肠全身。
唑来膦酸或另一种双膦酸盐的有效量将根据主治医师所知的各种因素而变化，例如待治疗病症的严重性、施用途径、配方和剂型、所用双膦酸盐类化合物的物理特性以及个体患者的年龄、体重和反应。
唑来膦酸或另一种双膦酸盐在治疗性组合物中的量可变化。例如，一些液体组合物可包含约0.0001％(w/v)至约50％(w/v)、约0.01％(w/v)至约20％(w/v)、约0.01％至约10％(w/v)、约0.001％(w/v)至约1％(w/v)、约0.1％(w/v)至约0.5％(w/v)、约1％(w/v)至约3％(w/v)、约3％(w/v)至约5％(w/v)、约5％(w/v)至约7％(w/v)、约7％(w/v)至约10％(w/v)、约10％(w/v)至约15％(w/v)、约15％(w/v)至约20％(w/v)、约20％(w/v)至约30％(w/v)、约30％(w/v)至约40％(w/v)或约40％(w/v)至约50％(w/v)的唑来膦酸。
一些固体组合物可包含至少约5％(w/w)、至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％、约10％(w/w)至约30％(w/w)、约10％(w/w)至约20％(w/w)、约20％(w/w)至约30％(w/w)、约30％(w/w)至约50％(w/w)、约30％(w/w)至约40％(w/w)、约40％(w/w)至约50％(w/w)、约50％(w/w)至约80％(w/w)、约50％(w/w)至约60％(w/w)、约70％(w/w)至约75％(w/w)、约70％(w/w)至约80％(w/w)或约80％(w/w)至约90％(w/w)的唑来膦酸。
可使用任何适当量的唑来膦酸。一些固体或液体口服剂型或口服剂型单位(本文中统称为“口服剂型”)可包含约0.005mg至约20mg、约0.1mg至约10mg、约0.5mg至约10mg、约0.2mg至约5mg、约1mg至约500mg、约1mg至约50mg、约10mg至约250mg、约100mg至约300mg、约20mg至约200mg、约20mg至约150mg、约30mg至约100mg、约1mg至约1,000mg、约10mg至约50mg、约10mg至约300mg、约10mg至约150mg、约10mg至约100mg、约40mg至约150mg、约10mg至约600mg、约40mg至约600mg、约40mg至约2000mg、约40mg至约800mg,约25mg至约800mg、约30mg至约800mg、约10mg至约500mg、约50mg至约150mg、约50mg、约100mg、约50mg至约500mg、约100mg至约2000mg、约300mg至约1500mg、约200mg至约1000mg、约100mg至约500mg或约150mg唑来膦酸或在这些值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何量的唑来膦酸。在一些实施方案中，口服唑来膦酸可以每天一次、每周一次、每月一次、每两个月或三个月一次、一年一次或一年两次进行施用。
在一些实施方案中，口服剂型可包含约10mg/m2至约20mg/m2、约15mg/m2至约20mg/m2、约18mg/m2、约80mg/m2至约150mg/m2、约90mg/m2至约150mg/m2、约100mg/m2至约150mg/m2的唑来膦酸或在这些值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何量的唑来膦酸。所有以mg/m2表示的剂量范围或量均基于哺乳动物的体表面积计。
在一些实施方案中，唑来膦酸的日口服剂量为约0.005mg至约20mg、约0.1mg至约10mg、约0.5mg至约10mg、约0.2mg至约5mg或唑来膦酸在这些值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何量。在一些实施方案中，唑来膦酸的日口服剂量小于约35mg/m2、小于约30mg/m2、小于约25mg/m2、约1mg/m2至约35mg/m2、约1mg/m2至约30mg/m2、约1.5mg/m2至约25mg/m2、约1.8mg/m2至约20mg/m2、约10mg/m2至约20mg/m2,约10mg/m2至约30mg/m2,约15mg/m2至约20mg/m2、约18mg/m2或唑来膦酸在这些值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何量。
在一些实施方案中，唑来膦酸的周口服剂量为约1mg至约1000mg、约1mg至约500mg、约10mg至约250mg、约100mg至约300mg、约10mg至约100mg、约10mg至约150mg、约10mg至约100mg、约10mg至约300mg、约20mg至约150mg或约30mg至约100mg。在一些实施方案中，唑来膦酸的周口服剂量小于约250mg/m2、小于约200mg/m2、小于约175mg/m2、约6mg/m2至约250mg/m2、约10mg/m2至约210mg/m2、约10mg/m2至约170mg/m2、约4mg/m2至约140mg/m2、约100mg/m2至约140mg/m2、约126mg/m2或唑来膦酸在这些值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何量。周口服剂量可以单次剂量给予、周内给予一次或周内以2、3、4、5、6或7个单独计量给予。
在一些实施方案中，唑来膦酸的月剂量或在一个月的时段内施用的唑来膦酸的量为约5000mg或更少、约4000mg或更少、约3000mg或更少、约2000mg或更少、约1000mg或更少、约700mg或更少、约600mg或更少、约1mg至约4,000mg、约1mg至约1,000mg、约10mg至约1000mg、约50mg至约1000mg、约10mg至约600mg,约40mg至约600mg、约50mg至约600mg或约100mg至约600mg、约40mg至约2000mg、约40mg至约800mg、约50mg至约800mg或约100mg至约800mg、约40mg至约1000mg、约50mg至约1000mg或约100mg至约1000mg或在这些值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何月剂量。在一些实施方案中，唑来膦酸的月口服剂量小于约1000mg/m2、小于约800mg/m2、小于约600mg/m2、约10mg/m2至约1000mg/m2、约50mg/m2至约800mg/m2、约70mg/m2至约700mg/m2、约100mg/m2至约700mg/m2、约100mg/m2至约600mg/m2、约50mg/m2至约200mg/m2、约300mg/m2至约600mg/m2、约450mg/m2至约600mg/m2、约300mg/m2至约1000mg/m2、约400mg/m2至约1000mg/m2、约500mg/m2至约1000mg/m2、约400mg/m2至约700mg/m2、约500mg/m2至约600mg/m2、约540mg/m2或唑来膦酸在这些值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何量。月剂量可以单次剂量给予或在月内以两个或更多个单独剂量施用。在一些实施方案中，月剂量以2或3个周剂量施用。在一些实施方案中，月剂量以4或5个周剂量施用。在一些实施方案中，月剂量以28至31日剂量施用。在一些实施方案中，月剂量在月内以5至10个单独剂量施用。月剂量可施用仅1个月或可重复施用2个或更多个月。
可联合肠胃外(例如静脉内)施用约0.1mg至约10mg唑来膦酸或其盐来施用口服唑来膦酸或其二钠盐。在一些实施方案中，联合肠胃外(例如静脉内)施用1mg唑来膦酸来经口服施用约50mg、约100mg或约150mg唑来膦酸二钠盐。在一些实施方案中，唑来膦酸的肠胃外剂量为约0.25mg至约25mg、约0.25mg至约10mg或约0.5mg至约7.5mg。
剂型中唑来膦酸的口服生物利用率可变化。一些剂型可具有经添加以增强生物利用率的成分。然而，生物利用率增强对于使口服剂型有效而言并非必需。在一些实施方案中，剂型基本上不含生物利用率增强剂。在一些实施方案中，口服剂型可具有约0.01％至约10％、约0.1％至约7％、约0.1％至约5％等的唑来膦酸口服生物利用率。不采用增强生物利用率的成分或其它方法，唑来膦酸在口服剂型中通常具有低生物利用率。在一些实施方案中，唑来膦酸的口服生物利用率未增强或基本上未增强。例如，唑来膦酸的口服生物利用率可为约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.2％至约2％、约0.2％至约1.5％、约0.3％至约1.5％、约0.3％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.3％至约0.5％、约0.5％至约1％、约0.6％至约0.7％、约0.7％至约0.8％、约0.8％至约0.9％、约0.9％、约1％至约1.1％、约1.1％至约1.2％、约1.2％至约1.3％、约1.3％至约1.4％、约1.4％至约1.5％、约1.5％至约1.6％、约1.6％至约1.8％或约1.8％至约2％。
一个实施方案为一种包含唑来膦酸的药物组合物，其中剂型中唑来膦酸的口服生物利用率为约0.01％至约10％。
在一些实施方案中，剂型中唑来膦酸的口服生物利用率为约0.01％至约5％。
在一些实施方案中，剂型中唑来膦酸的口服生物利用率为约0.1％至约7％。
在一些实施方案中，剂型中唑来膦酸的口服生物利用率为约0.1％至约5％。
在一些实施方案中，剂型中唑来膦酸的口服生物利用率为约0.1％至约3％。
在一些实施方案中，剂型中唑来膦酸的口服生物利用率为约0.1％至约2％。
在一些实施方案中，剂型中唑来膦酸的口服生物利用率为约0.2％至约2％。
在一些实施方案中，剂型中唑来膦酸的口服生物利用率为约0.2％至约1.5％。
在一些实施方案中，剂型中唑来膦酸的口服生物利用率为约0.3％至约1.5％。
在一些实施方案中，剂型中唑来膦酸的口服生物利用率为约0.3％至约1.0％。
在一些实施方案中，口服剂型包含约10mg至约300mg唑来膦酸，并且每天施用一次，连续施用约2至约15天。此方案可每月重复一次、每两个月重复一次、每三个月重复一次、每四个月重复一次、每五个月重复一次、每六个月重复一次、每年重复一次或每两年重复一次。
在一些实施方案中，口服剂型包含约10mg至约150mg或约10mg至约100mg唑来膦酸，并且每天施用一次，连续施用约2至约15天。此方案可每月重复一次、每两个月重复一次、每三个月重复一次、每四个月重复一次、每五个月重复一次、每六个月重复一次、每年重复一次或每两年重复一次。
在一些实施方案中，口服剂型包含约10mg至约150mg或约10mg至约100mg唑来膦酸，并且每天施用一次，连续施用约5至约10天。此方案可每月重复一次、每两个月重复一次、每三个月重复一次、每四个月重复一次、每五个月重复一次、每六个月重复一次、每年重复一次或每两年重复一次。
在一些实施方案中，口服剂型包含约40mg至约150mg唑来膦酸，并且每天施用一次，连续施用约5至约10天。此方案可每月重复一次、每两个月重复一次、每三个月重复一次、每四个月重复一次、每五个月重复一次、每六个月重复一次、每年重复一次或每两年重复一次。
在一些实施方案中，口服唑来膦酸可以约100mg至约2000mg的一剂施用。在一些实施方案中，口服唑来膦酸可以约300mg至约1500mg的一剂施用。在一些实施方案中，口服唑来膦酸可以约200mg至约1000mg的一剂施用。唑来膦酸的剂量可以单剂量或分剂量施用。
唑来膦酸可例如用惰性稀释剂或可食用载体来配制以供口服施用，或其可包封在硬壳或软壳明胶胶囊中、压缩成片剂或直接混入饮食中。对于治疗性口服施用，活性化合物可结合赋形剂使用并且以以下形式使用：可吸收片剂、口含片、包衣片、锭剂、胶囊剂、酏剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、浆剂、糯米纸囊剂(wafer)、贴剂等等。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可包含一种或多种下列组分：粘合剂，例如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊剂时，除了上述类型的材料以外，其可包含液体载体。各种其它材料可以包衣提供，例如可用紫胶、糖或两者对片剂、丸剂或胶囊剂进行包衣。酏剂的浆剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(例如樱桃或柑橘调味剂)。剂型或药物组合物中的材料可有利地为药学纯的并且在所采用量内基本上无毒性。
一些组合物或剂型可为液体或可包含分散在液体中的固相。
唑来膦酸可配制为供肠胃外或腹膜内施用。呈游离酸或药理学上可接受的盐的活性化合物溶液可在适当混合有表面活性剂(例如羟丙基纤维素)的水中进行制备。分散体还可具有分散在甘油、液体聚乙二醇或其混合物之内或之中的油。在普通储存和使用条件下，这些制剂可包含防止微生物生长的防腐剂。
在一些实施方案中，口服剂型可包含诸如Prosolv的硅化微晶纤维素。例如，约20％(wt/wt)至约70％(wt/wt)、约10％(wt/wt)至约20％(wt/wt)、约20％(wt/wt)至约40％(wt/wt)、约25％(wt/wt)至约30％(wt/wt)、约40％(wt/wt)至约50％(wt/wt)或约45％(wt/wt)至约50％(wt/wt)的硅化微晶纤维素可存在于口服剂型或口服剂型单位中。
在一些实施方案中，口服剂型可包含交联聚乙烯基吡咯烷酮，例如交聚维酮。例如，约1％(wt/wt)至约10％(wt/wt)、约1％(wt/wt)至约5％(wt/wt)或约1％(wt/wt)至约3％(wt/wt)的交联聚乙烯基吡咯烷酮可存在于口服剂型或口服剂型单位中。
在一些实施方案中，口服剂型可包含诸如Aerosil的热解法二氧化硅。例如，约0.1％(wt/wt)至约10％(wt/wt)、约0.1％(wt/wt)至约1％(wt/wt)或约0.4％(wt/wt)至约0.6％(wt/wt)热解法二氧化硅可存在于口服剂型或口服剂型单位中。
在一些实施方案中，口服剂型可包含硬脂酸镁。例如，约0.1％(wt/wt)至约10％(wt/wt)、约0.1％(wt/wt)至约1％(wt/wt)或约0.4％(wt/wt)至约0.6％(wt/wt)硬脂酸镁可存在于口服剂型或口服剂型单位中。
包含唑来膦酸或另一种双膦酸盐的口服剂型可并入医药产品中，所述医药产品包含多于一个单位的口服剂型。
供每日使用的包含口服剂型的医药产品可包含28、29、30或31个单位的口服剂型以用于月供给。大约6周的日供给可包含40至45个单位的口服剂型。大约3月的日供给可包含85至95个单位的口服剂型。大约6个月的日供给可包含170至200个单位的口服剂型。大约一年的日供给可包含350至380个单位的口服剂型。
供每周使用的包含口服剂型的医药产品可包含4或5个单位的口服剂型以用于月供给。大约2月的周供给可包含8或9个单位的口服剂型。大约6周的周供给可包含约6个单位的口服剂型。大约3月的周供给可包含12、13或14个单位的口服剂型。大约6个月的周供给可包含22to 30个单位的口服剂型。大约一年的周供给可包含45至60个单位的口服剂型。
医药产品可适于其它给药方案。例如，医药产品可包含5至10个单位的口服剂型，其中每个单位的口服剂型包含约40mg至约150mg唑来膦酸。一些医药产品可包含1至10个单位的口服剂型，其中所述产品包含约200mg至约2000mg唑来膦酸。对于此类产品，每个单位的口服剂型可每天服用一次，一个月内持续1至10天或5至10天，例如在月初。
一些包含唑来膦酸或其盐的口服剂型可具有肠溶包衣。
本发明包括以下技术方案：
技术方案1.一种减轻炎性疼痛的方法，包括将包含唑来膦酸的口服剂型施用给需要其的哺乳动物，其中所述哺乳动物接受的唑来膦酸月总剂量基于所述哺乳动物的体表面积计为约800mg/m2或更少。
技术方案2.根据技术方案1所述的方法，其中所述哺乳动物为人类，其接受的唑来膦酸月总剂量为约30mg/m2至约700mg/m2。
技术方案3.根据技术方案2所述的方法，其中所述月总剂量以4或5个周剂量施用。
技术方案4.根据技术方案2所述的方法，其中所述月总剂量以28至31个日剂量施用。
技术方案5.根据技术方案2所述的方法，其中所述月总剂量在月内以5至10个单独剂量施用。
技术方案6.根据技术方案1所述的方法，其中所述哺乳动物为人类，其接受的唑来膦酸周总剂量为约10mg至约300mg。
技术方案7.根据技术方案6所述的方法，其中所述周总剂量为单次剂量，每周施用一次。
技术方案8.根据技术方案6所述的方法，其中所述周总剂量在周内以2至7个单独剂量施用。
技术方案9.根据技术方案1所述的方法，其中所述哺乳动物为人类，其接受的唑来膦酸周总剂量为约10mg至约150mg。
技术方案10.根据前述技术方案之任一所述的方法，其中所述哺乳动物在施用所述剂型后超过3小时经历显著的疼痛减轻。
技术方案11.根据技术方案10所述的方法，其中所述哺乳动物在施用所述剂型后的约3小时至约24小时的时间的至少一部分期间经历显著的疼痛减轻。
技术方案12.根据技术方案10所述的方法，其中所述哺乳动物在施用所述剂型后的约3小时至约3周的时间的至少一部分期间经历显著的疼痛减轻。
技术方案13.一种减轻炎性疼痛的方法，包括将包含唑来膦酸的口服剂型施用给需要其的哺乳动物，其中所述口服剂型包含基于所述哺乳动物的体表面积计约10mg/m2至约20mg/m2的唑来膦酸。
技术方案14.根据技术方案13所述的方法，其中所述口服剂型包含基于所述哺乳动物的体表面积计约15mg/m2至约20mg/m2的唑来膦酸。
技术方案15.一种减轻炎性疼痛的方法，包括每月将基于哺乳动物的体表面积计约300mg/m2至约600mg/m2的唑来膦酸经口服施用给需要其的哺乳动物。
技术方案16.根据技术方案15所述的方法，包括每月将基于所述哺乳动物的体表面积计约450mg/m2至约600mg/m2的唑来膦酸经口服施用给所述哺乳动物。
技术方案17.根据前述技术方案之任一所述的方法，其中所述哺乳动物未罹患骨转移。
技术方案18.根据前述技术方案之任一所述的方法，其中所述哺乳动物未罹患癌症。
技术方案19.根据前述技术方案之任一所述的方法，其中所述唑来膦酸以唑来膦酸二价阴离子盐施用。
技术方案20.一种减轻与关节炎相关的疼痛的方法，包括将包含唑来膦酸的口服剂型施用给需要其的人类。
技术方案21.根据技术方案20所述的方法，其中所述人类接受的唑来膦酸月总剂量为约40mg至约2000mg。
技术方案22.根据技术方案21所述的方法，其中所述月总剂量以4或5个周剂量施用。
技术方案23.根据技术方案21所述的方法，其中所述月总剂量以28至31个日剂量施用。
技术方案24.根据技术方案21所述的方法，其中所述月总剂量在月内以5至10个单独剂量施用。
技术方案25.根据技术方案20所述的方法，其中所述人类接受的唑来膦酸周总剂量为约100mg至约300mg。
技术方案26.根据技术方案25所述的方法，其中所述周总剂量为单次剂量，每周施用一次。
技术方案27.根据技术方案25所述的方法，其中所述周总剂量在周内以2至7个单独剂量施用。
技术方案28.根据技术方案20所述的方法，其中所述人类接受的唑来膦酸周总剂量为约10mg至约100mg。
技术方案29.根据技术方案20至28之任一所述的方法，其中所述人类在施用所述剂型后超过3小时经历显著的疼痛减轻。
技术方案30.根据技术方案29所述的方法，其中所述人类在施用所述剂型后的约3小时至约24小时的时间的至少一部分期间经历显著的疼痛减轻。
技术方案31.根据技术方案29所述的方法，其中所述人类在施用所述剂型后的约3小时至约3周的时间的至少一部分期间经历显著的疼痛减轻。
技术方案32.根据技术方案20至31之任一所述的方法，其中所述剂型包含基于所述人类的体表面积计约10mg/m2至约20mg/m2的唑来膦酸。
技术方案33.根据技术方案32所述的方法，其中所述剂型包含基于所述人类的体表面积计约15mg/m2至约20mg/m2的唑来膦酸。
技术方案34.根据技术方案20至33之任一所述的方法，其中每月经口服施用基于所述人类的体表面积计约50mg/m2至约200mg/m2的唑来膦酸。
技术方案35.根据技术方案20至31之任一所述的方法，其中所述剂型包含基于所述人类的体表面积计约80mg/m2至约150mg/m2的唑来膦酸。
技术方案36.根据技术方案35所述的方法，其中，其中每月经口服施用基于所述人类的体表面积计约300mg/m2至约1000mg/m2的唑来膦酸。
技术方案37.根据技术方案20至36之任一所述的方法，其中所述人类未罹患骨转移。
技术方案38.根据技术方案20至37之任一所述的方法，其中所述人类未罹患癌症。
技术方案39.根据前述技术方案之任一所述的方法，其中所述唑来膦酸呈二钠盐形式。
技术方案40.一种包含唑来膦酸的口服剂型，其中所述剂型中所述唑来膦酸的口服生物利用率为约0.01％至约4％。
技术方案41.根据技术方案40所述的口服剂型，其中所述口服剂型包含约10mg至约300mg唑来膦酸。
技术方案42.根据技术方案40所述的口服剂型，其中所述口服剂型包含约10mg至约50mg唑来膦酸。
技术方案43.根据技术方案40至42之任一所述的口服剂型，其中所述剂型中所述唑来膦酸的口服生物利用率为约0.1％至约2％。
技术方案44.一种医药产品，其包含多于一个单位的根据技术方案40所述的口服剂型。
技术方案45.根据技术方案44所述的医药产品，其中每个单位的所述口服剂型包含约1mg至约50mg唑来膦酸。
技术方案46.根据技术方案45所述的医药产品，其包含28、29、30或31个单位的所述口服剂型，以在约1个月内施用总共约28mg至约1600mg唑来膦酸。
技术方案47.根据技术方案45所述的医药产品，其包含85至95个单位的所述口服剂型，以在约3个月内施用总共约85mg至约4800mg唑来膦酸。
技术方案48.根据技术方案45所述的医药产品，其包含170至200个单位的所述口服剂型，以在约6个月内施用总共约170mg至约10,000mg唑来膦酸。
技术方案49.根据技术方案45所述的医药产品，其包含350至380个单位的所述口服剂型，以在约1年内施用总共约350mg至约19,000mg唑来膦酸。
技术方案50.根据技术方案44所述的医药产品，其中每个单位的所述口服剂型包含约10mg至约300mg。
技术方案51.根据技术方案50所述的医药产品，其包含4或5个单位的所述口服剂型，以在约1个月的时段内施用总共约40mg至约1500mg唑来膦酸。
技术方案52.根据技术方案50所述的医药产品，其包含8或9个单位的所述口服剂型，以在约2个月内施用总共约80mg至约2700mg唑来膦酸。
技术方案53.根据技术方案50所述的医药产品，其包含12、13或14个单位的所述口服剂型，以在约3个月内施用约120mg至约4200mg唑来膦酸。
技术方案54.根据技术方案50所述的医药产品，其包含22至30个单位的所述口服剂型，以在约6个月内施用总共约220mg至约9000mg唑来膦酸。
技术方案55.根据技术方案50所述的医药产品，其包含45至60个单位的所述口服剂型，以在约1年内施用总共约450mg至约18000mg唑来膦酸。
技术方案56.根据技术方案44所述的医药产品，其包含1至10个单位的所述口服剂型，其中所述产品包含约200mg至约2000mg唑来膦酸。
技术方案57.根据前述技术方案之任一所述的口服剂型，其中所述唑来膦酸呈钠盐形式。
技术方案58.根据前述技术方案之任一所述的口服剂型，其中所述唑来膦酸呈水溶性大于1％(w/v)的形式。
技术方案59.根据前述技术方案之任一所述的口服剂型，其中所述唑来膦酸呈水溶性为约5％(w/v)至约50％(w/v)的形式。
技术方案60.一种口服剂型，其包含唑来膦酸和赋形剂，其中所述唑来膦酸呈水溶性大于1％(w/v)的形式。
技术方案61.根据技术方案60所述的口服剂型，其中所述唑来膦酸呈水溶性为约5％(w/v)至约50％(w/v)的形式。
技术方案62.一种治疗复杂区域性疼痛综合征的方法，包括将包含唑来膦酸的口服剂型施用给需要其的哺乳动物。
技术方案63.根据技术方案62所述的方法，其中所述哺乳动物为人类，其在一个月或更少的时段内接受的唑来膦酸量为约30mg/m2至约700mg/m2。
技术方案64.根据技术方案63所述的方法，其中在一个月或更少的时段内施用4或5个周剂量。
技术方案65.根据技术方案63所述的方法，其中在一个月或更少的时段内施用28至31个日剂量。
技术方案66.根据技术方案63所述的方法，其中在一个月或更少的时段期间施用5至10个单独剂量。
技术方案67.根据技术方案63所述的方法，其中在仅一个月期间施用约30mg/m2至约700mg/m2的唑来膦酸。
技术方案68.根据技术方案63所述的方法，其中在一个月的时段内施用约30mg/m2至约700mg/m2的唑来膦酸，连续施用2个月或更多个月。
技术方案69.根据技术方案62所述的方法，其中所述哺乳动物每天接受约10mg/m2至约30mg/m2的唑来膦酸。
技术方案70.根据技术方案62所述的方法，其中所述哺乳动物为人类，其接受的唑来膦酸周总剂量为约10mg至约300mg。
技术方案71.根据技术方案70所述的方法，其中所述周总剂量为单次剂量，每周施用一次。
技术方案72.根据技术方案70所述的方法，其中所述周总剂量在周内以2至7个单独剂量施用。
技术方案73.根据技术方案62至72之任一所述的方法，其中所述复杂区域性疼痛综合征为复杂区域性疼痛综合征I型。
技术方案74.根据技术方案62至72之任一所述的方法，其中所述复杂区域性疼痛综合征为复杂区域性疼痛综合征II型。
技术方案75.根据前述技术方案之任一所述的方法，其中所述唑来膦酸为盐形式。
技术方案76.根据技术方案62至75之任一所述的方法，其中所述剂型包含基于所述哺乳动物的体表面积计约10mg/m2至约20mg/m2的唑来膦酸。
技术方案77.根据技术方案76所述的方法，其中所述剂型包含基于所述哺乳动物的体表面积计约15mg/m2至约20mg/m2的唑来膦酸。
技术方案78.一种治疗复杂区域性疼痛综合征的方法，包括将帕米膦酸施用给需要其的人类。
技术方案79.一种治疗复杂区域性疼痛综合征的方法，包括将奈立膦酸施用给需要其的人类。
技术方案80.一种治疗复杂区域性疼痛综合征的方法，包括将奥帕膦酸施用给需要其的人类。
技术方案81.一种治疗复杂区域性疼痛综合征的方法，包括将阿仑膦酸施用给需要其的人类。
技术方案82.一种治疗复杂区域性疼痛综合征的方法，包括将英卡膦酸施用给需要其的人类。
技术方案83.一种治疗复杂区域性疼痛综合征的方法，包括将伊班膦酸施用给需要其的人类。
技术方案84.一种治疗复杂区域性疼痛综合征的方法，包括将利塞膦酸施用给需要其的人类。
技术方案85.一种治疗疼痛的方法，包括将帕米膦酸施用给需要其的人类。
技术方案86.一种治疗疼痛的方法，包括将奈立膦酸施用给需要其的人类。
技术方案87.一种治疗疼痛的方法，包括将奥帕膦酸施用给需要其的人类。
技术方案88.一种治疗疼痛的方法，包括将阿仑膦酸施用给需要其的人类。
技术方案89.一种治疗疼痛的方法，包括将英卡膦酸施用给需要其的人类。
技术方案90.一种治疗疼痛的方法，包括将伊班膦酸施用给需要其的人类。
技术方案91.一种治疗疼痛的方法，包括将利塞膦酸施用给需要其的人类。
技术方案92.一种治疗关节炎疼痛的方法，包括将帕米膦酸施用给需要其的人类。
技术方案93.一种治疗关节炎疼痛的方法，包括将奈立膦酸施用给需要其的人类。
技术方案94.一种治疗关节炎疼痛的方法，包括将奥帕膦酸施用给需要其的人类。
技术方案95.一种治疗关节炎疼痛的方法，包括将阿仑膦酸施用给需要其的人类。
技术方案96.一种治疗关节炎疼痛的方法，包括将英卡膦酸施用给需要其的人类。
技术方案97.一种治疗关节炎疼痛的方法，包括将伊班膦酸施用给需要其的人类。
技术方案98.一种治疗关节炎疼痛的方法，包括将利塞膦酸施用给需要其的人类。
技术方案99.一种治疗炎性疼痛的方法，包括将帕米膦酸施用给需要其的人类。
技术方案100.一种治疗炎性疼痛的方法，包括将奈立膦酸施用给需要其的人类。
技术方案101.一种治疗炎性疼痛的方法，包括将奥帕膦酸施用给需要其的人类。
技术方案102.一种治疗炎性疼痛的方法，包括将阿仑膦酸施用给需要其的人类。
技术方案103.一种治疗炎性疼痛的方法，包括将英卡膦酸施用给需要其的人类。
技术方案104.一种治疗炎性疼痛的方法，包括将伊班膦酸施用给需要其的人类。
技术方案105.一种治疗炎性疼痛的方法，包括将利塞膦酸施用给需要其的人类。
技术方案106.一种治疗复杂区域性疼痛综合征的方法，包括将依替膦酸施用给需要其的人类。
技术方案107.一种治疗疼痛的方法，包括将依替膦酸施用给需要其的人类。
技术方案108.一种治疗关节炎疼痛的方法，包括将依替膦酸施用给需要其的人类。
技术方案109.一种治疗炎性疼痛的方法，包括将依替膦酸施用给需要其的人类。
技术方案110.一种治疗复杂区域性疼痛综合征的方法，包括将氯膦酸施用给需要其的人类。
技术方案111.一种治疗疼痛的方法，包括将氯膦酸施用给需要其的人类。
技术方案112.一种治疗关节炎疼痛的方法，包括将氯膦酸施用给需要其的人类。
技术方案113.一种治疗炎性疼痛的方法，包括将氯膦酸施用给需要其的人类。
技术方案114.一种治疗复杂区域性疼痛综合征的方法，包括将替鲁膦酸施用给需要其的人类。
技术方案115.一种治疗疼痛的方法，包括将替鲁膦酸施用给需要其的人类。
技术方案116.一种治疗关节炎疼痛的方法，包括将替鲁膦酸施用给需要其的人类。
技术方案117.一种治疗炎性疼痛的方法，包括将替鲁膦酸施用给需要其的人类。
技术方案118.根据技术方案78至117之任一所述的方法，其中活性化合物经口服施用。
技术方案119.根据技术方案78至117之任一所述的方法，其中活性化合物经肠胃外施用。
在下面的实施例中，唑来膦酸以四水唑来膦酸二钠的二钠盐形式进行施用。在测试组合物中不使用生物利用率增强剂。
实施例1
经口服施用的唑来膦酸在炎性疼痛大鼠模型中的效果
方法：
使用大鼠完全弗氏佐剂(CFA)模型来检验经口服施用的唑来膦酸对炎性疼痛的效果。通过在第0天将75μL体积的100％CFA注射到斯普拉-道来(Sprague-Dawley)大鼠的左后爪中来诱发炎性疼痛，然后在1-3天进行评估。在1-3天，动物每天一次经口服施用媒介物(对照)、唑来膦酸18mg/m2(或3mg/kg)、唑来膦酸120mg/m2(或20mg/kg)或唑来膦酸900mg/m2(或150mg/kg)。将药物溶解于蒸馏水中并且每天新鲜制备。动物在给药之前进行禁食。在关于从动物向人外推起始剂量的现行FDA指南下，认为以mg/m2表示的剂量在哺乳动物物种间是相等的。因此，例如，认为大鼠中的18mg/m2相当于人类中的18mg/m2，而大鼠中的3mg/kg可能不等于人类中的3mg/kg。
在CFA注射前第0天以及在1-3天的基线和处理后时间点获得经媒介物和经药物治疗的动物中的炎性疼痛(机械痛觉过敏)的值。使用Randall-Selitto数字设备(dRS；IITCLife Sciences,Woodland Hills,CA)来评估疼痛。将动物置于悬吊动物的约束悬带中，保持后肢可用于测试。通过用放置在第3跖骨和第4跖骨之间的圆顶形尖端向后爪跖面施加不断增加的压力来测量爪受压阈值。在大约10秒内逐渐施加压力。从第一次观察到的发声、挣扎或回缩的防伤害行为(nocifensive behavior)进行测量。使用300g的截止值来防止对动物的伤害。
炎性疼痛的逆转根据下式来计算：
％逆转＝(处理后-CFA后基线)/(CFA前基线-CFA后基线)x100。
使用9-10只动物为一组进行实验。
结果：
口服施用唑来膦酸与媒介物相比显著改善了炎性疼痛阈值。在图1示出的各个时间进行的疼痛阈值测量值。在开始治疗后30分钟的整个测量期间，18mg/m2组的爪受压阈值高于媒介物组。在第三天，18mg/m2组和900mg/m2组的爪受压阈值均高于媒介物组。观察到18mg/m2组和900mg/m2组的疼痛阈值自基线起分别提高49％和83％。
经口服施用的唑来膦酸在18mg/m2剂量下产生29％的炎性疼痛逆转，在900mg/m2剂量下产生48％的逆转。此效果量级相当于在类似的炎性疼痛模型中测试时通过临床剂量的市售NSAID所获得的量级。在现行FDA指南下，成人的参考体表面积为1.62m2。因此，18mg/m2的日剂量相当于约500-560mg/m2的月剂量或约800-900mg的人剂量。
意外的是，这两个较高剂量在前两天给药时所导致的阈值比媒介物要低。在评估期间的所有时间点，120mg/m2组近似等于或次于媒介物。虽然900mg/m2组在第3天显示出有效性，但此结果伴随显著的毒性，使得需要在停止给药后两天对该组的所有动物实施安乐死。
实施例2
经口服施用的唑来膦酸在关节炎疼痛大鼠模型中的效果
方法：
在关节炎疼痛的大鼠完全弗氏佐剂(CFA)模型中检验经口服施用的唑来膦酸对关节炎疼痛的效果。在此模型中，将75μL体积的100％完全弗氏佐剂(CFA)注射到左后爪中，然后利用10-14天的时间发展出关节炎疼痛。在CFA注射之后的前三天，动物经口服施用分成三个相同日剂量的媒介物(对照)、唑来膦酸54mg/m2(或9mg/kg)或唑来膦酸360mg/m2(或60mg/kg)。将药物溶解于蒸馏水中并且每天新鲜制备。动物在给药之前进行禁食。
在CFA注射后第14天使用Randall-Selitto数字设备(dRS；IITC Life Sciences,Woodland Hills,CA)来评估经媒介物和经药物治疗的动物中的关节炎疼痛(机械痛觉过敏)。将动物置于悬吊动物的约束悬带中，保持后肢可用于测试。通过用放置在第3跖骨和第4跖骨之间的圆顶形尖端向后爪跖面施加不断增加的压力来测量爪受压阈值。在大约10秒内逐渐施加压力。从第一次观察到的发声、挣扎或回缩的防伤害行为进行测量。使用300g的截止值来防止对动物的伤害。
同侧(注射CFA的)爪中关节炎疼痛的逆转根据下式来计算：
％逆转＝(同侧药物阈值-同侧媒介物阈值)/(对侧媒介物阈值-同侧媒介物阈值)x 100。
使用7-10只动物为一组进行实验。
结果：
口服施用唑来膦酸与媒介物相比显著改善了关节炎疼痛阈值。如图2A和2B中所示，经口服施用的唑来膦酸产生了关节炎疼痛的剂量依赖性逆转。在54mg/m2组中观察到33％的逆转，在360mg/m2组中观察到54％的逆转。在现行FDA指南下，成人的参考体表面积为1.62m2。因此，大鼠中的54mg/m2相当于默示的约87mg的人剂量，大鼠中的360mg/m2相当于默示的约583mg的人剂量。
实施例3用经口服施用的唑来膦酸来治疗复杂区域性疼痛综合征。
在复杂区域性疼痛综合征(CRPS)的大鼠胫骨骨折模型中检验经口服施用的唑来膦酸的效果。通过使动物的右胫骨远端发生骨折并将骨折的后爪注型(casting)4周来诱发大鼠中的CRPS，如Guo TZ等人在(Pain.2004；108:95–107)中所述。已证实此动物模型可再现在人CRPS患者中观察到的刺激创伤、自然病史、病征、症状和病变(Kingery WS等人，Pain.2003；104:75–84)。
从骨折和注型当天开始，动物以18mg/m2/天(3mg/kg/天)的剂量经口服施用媒介物(对照)或唑来膦酸，持续28天。将药物溶解于蒸馏水中并通过管饲法施用。在给药前4小时和给药后2小时对动物进行禁食。在28天周期结束时，移除注型件，在第二天测试大鼠的后爪疼痛、浮肿和发热。
疼痛评估
通过测量痛觉过敏和荷重来评估疼痛。
为测量痛觉过敏、可使用上下冯·弗雷测试范例(up-down von Frey testingparadigm)。将大鼠置于具有丝网底部的透明塑料圆筒(直径为20cm)并使其适应15分钟。使用八根硬度范围为0.41g至15.14g的冯·弗雷毛发中的一根对爪进行测试。紧靠在后爪跖皮肤的大致中底处施加冯·弗雷毛发，注意避免隆起足垫。推挤毛须直至其略微弯曲，然后使其在所述位置处轻晃6秒。以数秒的间隔提供刺激。毛须导致后爪回缩被认为是阳性响应。初始毛须呈递为2.1g，并且根据Dixon的上下方法呈递毛须以产生六个紧邻50％阈值的响应。以数秒的间隔提供刺激。
使用双足平衡测痛设备(incapacitance device)(IITC Inc.Life Science,Woodland,CA,USA)来测量后爪荷重、体位疼痛效果。将大鼠手动保持在设备上方的垂直位置处，其中后爪停靠在单独的金属刻度板上，大鼠全身的重量靠后爪支承。每次测量的持续时间为6秒，以60秒间隔进行10次连续测量。对八次读数(除去最高读数和最低读数)进行平均以计算两侧后爪负重值。根据右后爪(骨折)和左后爪荷重值之间的比率((2R/(R+L))×100％)来分析荷重数据。
浮肿评估
使用激光传感器技术来测定后爪的背腹厚度。在基线测试前，在两侧后爪的第三跖骨中点上方的背侧皮肤上纹刻2至3mm的斑痕。对于激光测量，将每只大鼠用异氟烷进行简单麻醉并且垂直固定，使得后爪停靠在激光器下方的工作台面上。向踝关节顶部施加小金属棒来将爪轻轻平坦保持在工作台上。采用配备距离测量传感器的激光器通过光学三角测量来测定距离工作台面和距离后爪纹刻部位顶面的距离，使用差值来计算背腹爪厚度。用于这些实验中的测量传感器装置(4381 Precicura,Limab,Goteborg,Sweden)的测量范围为200mm，分辨率为0.01mm。
后爪温度测量
使用施加至爪皮肤的细丝热电偶(Omega,Stanford,CT,USA)来测量后爪温度。每个后爪测试六个部位。对每个后爪的六个测量值进行平均得到平均温度。
结果
如图3中所示，与经媒介物治疗的动物相比，用经口服施用的唑来膦酸进行治疗可逆转疼痛、恢复荷重和防止浮肿。
如图4中所示，相对于经媒介物治疗的动物的对侧(正常)后爪，右(骨折)后爪的冯·弗雷疼痛阈值降低72％。与媒介物治疗相比，唑来膦酸盐治疗将骨折诱发的疼痛逆转77％。
如图5中所示，与经唑来膦酸治疗的组相比，经媒介物治疗的组中的荷重降低、体位疼痛效果显著较高。骨折后肢上的荷重在经媒介物治疗的组中降至正常值的55％。与媒介物治疗相比，唑来膦酸盐治疗显著恢复了后肢荷重(正常值的86％)。
如图6中所示，与经唑来膦酸治疗的组相比，后爪厚度的预期增加在经媒介物治疗的组中较大，反映出浮肿的发展。相对于媒介物治疗，唑来膦酸盐治疗将后爪浮肿降低60％。
相对于媒介物治疗，唑来膦酸将后爪发热降低5％。
上述实验的日剂量为18mg/m2/天。在现行FDA指南下，成人的参考体表面积为1.62m2。因此，18mg/m2的日剂量相当于约500-560mg/m2的月剂量或约800-900mg的人剂量。
实施例6唑来膦酸二钠盐的溶解度
测定唑来膦酸和四水唑来膦酸二钠的水溶性。向烧杯中量取1克测试化合物。然后将软化水(pH 5.5)以少量递增的方式添加到测试化合物中，并向混合物施加超声处理。持续此工序直至实现完全溶解。当出现无可见物质的澄清溶液时，则判断已达到完全溶解。使用达到完全溶解所需水的体积来计算以g/100mL计的溶解度值。对每种化合物都进行此工序。
结果
如图7中所示，四水唑来膦酸二钠的水溶性为唑来膦酸的近似50倍。与唑来膦酸的仅0.25g/100相比，四水唑来膦酸二钠的溶解度为12.5g/100mL。
除另指出外，在所有情况下，说明书和权利要求中所使用的所有表示成分数量、性质(如分子量)反应条件等的数值均应理解成同时指示所示精确值和受术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，说明书和所附权利要求中列出的数值参数均为近似值，其可根据想要获得的期望性质而改变。在最低程度上，且并不旨在将等同原则的应用限制于权利要求保护的范围，每个数字参数至少应该根据所报告数字的有效数位和通过惯常的四舍五入法来理解每一个数字参数。
描述本发明的内容时，不使用数量词时(尤其在权利要求书的上下文中)应解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或者与上下文明显矛盾。除非在本文中另外指明或同上下文明显抵触，否则本文所述的所有方法均可以任何适当的顺序进行。本文中所提供的任何和所有实例或示例性语句(如"例如")的使用仅意欲用来更好地阐述本发明，而非对任何权利要求的范围进行限制。说明书中的任何语言均不应理解为指示任何未要求保护的要素对于本发明的实施而言是必须的。
本文公开的替代要素或实施方案的分组不应理解为限制性的。各个组组员可以单独地或者以与所述组的其它组员或者本文内的其它要素任意组合被指代且要求保护。预期组的一个或更多个组员可以由于方便和/或专利性的原因包含在组中或从组中删除。当出现任何这类包含或删除时，认为说明书包含所改写的组，从而满足用于所附权利要求中的所有马库什组的书面描述。
本文描述了本发明的某些实施方案，包括本发明的发明人已知的实现本发明的最佳模式。当然，本领域普通技术人员阅读上述描述后将意识到这些描述的实施方案的变型。发明人预期熟练的技术人员可适当地采用此类变型，并且发明人意欲使得本发明以与本文具体描述不同的方式实施。因此，权利要求在适用法律允许的条件下包括权利要求中所提及主题的所有修改形式和等效形式。此外，除非在本文中另外指明或同上下文明显抵触，否则还涵盖上述要素以所有可能方式的任意组合。
最后，应理解本文所公开的实施方案仅用于阐述权利要求的原则。其它可用的修改也在本发明的范围内。因此，通过示例而非限制方式，可根据本文的教导利用本发明的替代实施方案。因此，权利要求并不限于如精确所示和所述的实施方案。

Claims (24)

1.唑来膦酸用于制备治疗需要其的人类的疼痛的药物的用途，其中所述药物是包含呈酸形式或盐形式的唑来膦酸的口服剂型，其中所述人类接受的唑来膦酸月总剂量基于所述人类的体表面积计为约800mg/m2或更少；并且所述人类未罹患癌症。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述人类接受的唑来膦酸月总剂量为约10mg/m2至约300mg/m2。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述月总剂量以4或5个周剂量施用。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述月总剂量以28至31个日剂量施用。
5.根据权利要求2所述的用途，其中所述月总剂量在月内以5至10个单独剂量施用。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述人类接受的唑来膦酸周总剂量为约10mg至约300mg。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述周总剂量为单次剂量，每周施用一次。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述周总剂量在周内以2至7个单独剂量施用。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述人类接受的唑来膦酸周总剂量为约10mg至约150mg。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述口服剂型包含基于所述人类的体表面积计约10mg/m2至约20mg/m2的唑来膦酸。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述口服剂型包含基于所述人类的体表面积计约15mg/m2至约20mg/m2的唑来膦酸。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述人类接受的唑来膦酸月总剂量为约100mg/m2至约300mg/m2。
13.根据权利要求12所述的用途，其中每月将基于所述人类的体表面积计约100mg/m2至约200mg/m2的唑来膦酸施用给所述人类。
14.根据权利要求1所述的用途，其中所述人类每月接受约100mg至约600mg的唑来膦酸。
15.根据权利要求1所述的用途，其中所述唑来膦酸呈二钠盐形式。
16.根据权利要求1所述的用途，其中所述剂型中所述唑来膦酸的口服生物利用率为约0.1％至约4％。
17.根据权利要求1所述的用途，其中所述口服剂型包含约10mg至约50mg唑来膦酸。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述口服剂型包含以游离酸形式的唑来膦酸计为约10mg至约50mg的盐形式的唑来膦酸。
19.根据权利要求4所述的用途，其中所述唑来膦酸的日剂量为约0.5mg至约20mg。
20.根据权利要求17或18所述的用途，其中所述剂型中所述唑来膦酸的口服生物利用率为约0.1％至约2％。
21.根据权利要求17或18所述的用途，其中所述剂型每周施用，持续6周。
22.根据权利要求1所述的用途，其中所述疼痛为关节炎疼痛。
23.根据权利要求1所述的用途，其中所述疼痛为炎性疼痛。
24.根据权利要求1所述的用途，其中所述疼痛为下腰痛。
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