CN109310698B - 用于治疗耳部病症的(+)-阿扎司琼 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗耳部病症的(+)‑阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
Description
技术领域
本发明涉及耳部病症领域,尤其涉及用于治疗耳部病症的方法。本发明涉及(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,用于治疗耳部病症。
背景技术
在2013年,世界卫生组织估计约有3.6亿人(超过世界人口的5%)由于各种原因而受到耳部病症的影响:噪音、遗传病、出生并发症、某些传染病、慢性耳部感染、使用特定药物和衰老。随着西方国家的人口老龄化和青少年或年轻人接触不安全的噪音水平增加,该数字将会增加。
耳朵由三个主要结构部分组成:外耳、中耳和内耳,它们共同作用以将声波转换成神经冲动,传递至大脑,在大脑中被感知为声音。内耳还有助于保持平衡。
中耳由耳膜和一个充满空气的小室组成,小室含有一系列称为听小骨的三个小骨头,其将耳膜与内耳连接起来。内耳(迷路)是由耳蜗和前庭系统组成的复杂结构,耳蜗是听觉器官,前庭系统是平衡器官。前庭系统由球囊、椭圆囊和半规管组成,这些都有助于确定头部在空间中的位置和加速度,从而保持平衡。
耳蜗容纳柯蒂氏(Corti)器,其部分由约20000个称为“内耳毛细胞”或“毛细胞”的特异性感觉细胞组成。这些细胞具有延伸到耳蜗流体中的小的极细突起(纤毛)。声音振动从中耳的听小骨传递至内耳中的卵圆窗,导致流体和纤毛振动。耳蜗不同部位的毛细胞响应不同的声音频率而振动,并将振动转换成神经冲动,然后发送到大脑进行处理和解释。内耳毛细胞被内耳支持细胞包围。支持细胞位于内耳中的听觉毛细胞之下、至少部分包围并物理支撑内耳中的听觉毛细胞。支持细胞的代表性实例包括内杆(柱细胞)、外杆(柱细胞)、内指细胞、外指细胞(Deiters细胞)、Held细胞、Hensen细胞、Claudius细胞、Boettcher细胞、齿间细胞和胡施克听齿(Huschke听齿)。
螺旋神经节是一组神经细胞,它将声音表现从耳蜗发送到大脑。螺旋神经节神经元的细胞体存在于耳蜗的螺旋结构中,是中枢神经系统的一部分。它们的树突与毛细胞的底部发生突触接触,它们的轴突被束在一起形成第八脑神经(前庭蜗神经)的听觉部分。
类似地,前庭感觉毛细胞响应由头部运动引起的内耳流体的运动。感觉毛细胞响应通过神经元与前庭毛细胞底部的树突状突触接触,而转化为前庭神经节神经元中的神经冲动。前庭神经元通过其形成前庭蜗神经的前庭部分的轴突束将头部位置和空间运动的表示发送至大脑。
各种病症可能会特定地影响这些耳部结构之一,损害听力或平衡:耳部感染是婴儿和幼儿最常见的疾病;耳鸣,即耳中轰鸣,可能是由高噪声、药物或其他各种原因引起的;梅尼埃(Meniere)病可能是由内耳中的流体问题引起的,其症状包括耳鸣和头晕;耳气压伤是由于气压(空气)或水压的变化对耳部造成的伤害。此外,听力损失和眩晕可能由基于药物的耳毒性、感染、创伤、缺血或先天因素引起。这些病症可能影响耳朵的不同部位。
已经测试了各种药物化合物用于治疗耳部疾病:例如抗生素、抗炎剂或NMDA拮抗剂。尽管测试了所有化合物,但这些药物具有强烈的不良反应、缺乏功效、仅在早期症状中显示出功效但对于慢性疾病没有功效、或仅对一小群患者显示出功效。因此,需要发现可用于大范围个体的耳部疾病的新型治疗方法。
特别地,申请WO2010/133663提供了来自包含阿扎司琼的司琼类的化合物用于治疗病灶性前庭病症的证据。
本申请证明了与外消旋阿扎司琼或对映体(-)-阿扎司琼相比,对映体(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物提供了出人意料的良好局部药物暴露和治疗耳部疾病的结果。
发明内容
本发明的一个目的是式(R)-I的(+)-阿扎司琼:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,用于治疗耳部病症。
本发明的另一个目的是用于治疗耳部病症的组合物,其包含式(R)-I的(+)-阿扎司琼:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物;
和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中,药学上可接受的盐选自(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐和(+)-阿扎司琼盐酸盐,并且优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐。
在一个实施方案中,组合物以约0.01mg至约100mg(+)-阿扎司琼的剂量施用。在另一个实施方案中,组合物以约0.1mg至约100mg(+)-阿扎司琼的剂量施用。
在一个实施方案中,组合物全身施用或局部施用,优选全身施用,更优选经口施用。
在一个实施方案中,耳部病症选自:内耳病症、中耳病症、外耳病症、耳部感染、耳部炎症或耳部自身免疫性疾病。在一个实施方案中,耳部病症选自听力损失、耳鸣和前庭病症。
在一个实施方案中,听力损失是感音神经性听力损失。
在一个实施方案中,感音神经性听力损失是耳毒性化合物诱导的听力损失,优选铂类诱导的听力损失,更优选顺铂诱导的听力损失。
在一个实施方案中,将组合物施用于被诊断患有癌症的对象。在一个实施方案中,被诊断患有癌症的对象正等待接受或正在接受基于铂类的化学疗法,优选顺铂、卡铂、奥沙利铂或其组合。在一个实施方案中,组合物在基于铂类的化学疗法之前、期间和/或之后施用,优选在基于顺铂的化学疗法、基于卡铂的化学疗法或基于奥沙利铂的化学疗法或其组合之前、期间和/或之后施用。
在一个实施方案中,感音神经性听力损失是突发性感音神经性听力损失或噪声诱导的听力损失。
在一个实施方案中,前庭病症是病灶性前庭病症。
在一个实施方案中,组合物是速释组合物或缓释组合物。在一个实施方案中,组合物是可口腔分散的组合物。
定义
在本发明中,以下术语具有以下含义:
-数字前的“约”表示多于或少于所述数字值的10%。
-“药学上可接受的赋形剂”指当施用于动物,优选人时,不产生任何不利的、过敏的或其他不想要的反应的赋形剂。它包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等。对于人类用药,制剂应满足监管机构(例如FDA或EMA)所要求的无菌、致热原性、总体安全、质量和纯度标准。
-“对象”指哺乳动物,优选人。在一个实施方案中,对象是宠物,包括但不限于狗、猫、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、雪貂、兔、鸟或两栖动物。在一个实施方案中,对象可以是“患者”,即女性或男性、成人或儿童,其正等待接受或正在接受医疗护理或者是医疗程序的目标,或被监测耳部疾病、病症或病况的发展。
-“治疗有效量”指不对目标产生显著的负面或不良副作用、目的为以下的药剂的水平或量:(1)延迟或预防耳部疾病、病症或病况的发作;(2)减缓或阻止耳部疾病、病症或病况的一种或多于一种症状的进展、加重或恶化;(3)改善耳部疾病、病症或病况的症状;(4)降低耳部疾病、病症或病况的严重程度或发病率;或(5)治疗耳部疾病、病症或病况。治疗有效量可以在耳部疾病、病症或病况发作之前施用,用于预防或防止作用。或者或另外,治疗有效量可以在耳部疾病、病症或病况发作之后施用,用于治疗作用。在一个实施方案中,组合物的治疗有效量是有效减少耳部疾病、病症或病况的至少一种症状的量。
-“处理”或“治疗”或“缓解”指治疗性处理和预防性或防止性措施;其中目的是防止或减缓(减轻)目标病理性病况或病症。需要治疗的患者包括那些已患有病症的患者以及易于患上病症的患者或病症待预防的患者。如果在接受治疗量的本发明的化合物或组合物后,患者显示出对以下一种或多于一种的可观察到的效果:(i)促进耳部功能;(ii)减少听力损失;(iii)在某种程度上缓解一种或多于一种与特定病症或病况相关的症状,如眩晕、头晕和耳鸣;(iv)降低发病率和死亡率,以及(v)改善生活质量问题,则对象或哺乳动物的目标病理性病症得到成功地“治疗”。用于评价治疗成功和病症改善的以上参数可容易地通过医师熟悉的常规程序来测量。
-“前药”指本发明的式I化合物的药理学上可接受的衍生物,例如酯,其体内生物转化产物生成生物活性药物。前药通常以增加的生物利用度为特征,并且在体内容易代谢成生物活性化合物。
-“药物前体”指任何将被修饰以形成药物种类的化合物,其中修饰可以发生在身体内部或外部,并且可以发生在药物前体到达指示给药的身体区域之前或之后。
-“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明的式I化合物和一种或多于一种药学上可接受的溶剂分子如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时,使用术语“水合物”。
-“生物利用度”指药物或其他物质在施用后可用于靶组织如内耳(即,到达靶组织如内耳)的速率和程度。
-“前庭病症”指与前庭器官相关的一大类病症。这些病症可以通过其推定的起源来区分,因此可以确定为(1)病灶性前庭病症和(2)非病灶性前庭病症。
-“病灶性前庭病症”指内耳细胞和/或前庭神经的病变存在或将在病程中出现的前庭病症。在这种情况下,前庭的功能受损。然而,不能直接评估前庭终器的形态功能改变(除了可通过MRI检测的大病灶外)。相反地,间接评估方法目前用于评估前庭功能的损失。通常在ENT诊所/医院进行这些测试方法。其中可以引用视频眼震图(VNG)和使用热量或转动测试、视频头脉冲测试(vHIT)和前庭诱发的肌源性电位(VEMP)评估前庭眼反射(VOR)。病灶性前庭病症包括:
-其中内耳和/或前庭神经的炎症引起可逆和/或不可逆损伤的前庭病症。该组的病症实例包括但不限于前庭神经炎、急性单侧前庭病和前庭神经元炎;
-其中内耳流体受影响的前庭病症(内淋巴的数量、组成和/或压力异常),这些病症通常在病程中发展为病变。该组的病症实例是梅尼埃病和继发性内淋巴积水。它们与耳鸣和听力损失相关;
-由前庭终器的损害或病变引起的前庭病症。所述病症的实例是由局部缺血引起的眩晕、兴奋性毒性、影响颞骨的创伤或由药物如庆大霉素和顺铂对前庭毛细胞造成的耳毒性损害;
-导致永久性前庭缺陷但不存在耳鸣或听力损失的未知来源的反复前庭病症。该组的病症实例是前庭性偏头痛(或偏头痛性眩晕)。
“非病灶性前庭病症”指由短暂和经常反复的眩晕危象支持的前庭病症,其中可以观察到内耳细胞和/或前庭神经没有损伤。在这种情况下,使用功能性测试(VOR,VNG)在眩晕危象之间评估的前庭功能与健康前庭没有区别。非病灶性前庭病症包括:
-其中碎石集中在内耳的一部分的前庭病症。这种碎石称为耳石,由碳酸钙的小晶体组成,当它们移动时,它们向大脑发送假信号。所述病症的实例包括但不限于位置性眩晕,特别是良性阵发性位置性眩晕(BPPV);
-不存在耳鸣、听力损失或永久性前庭缺陷的未知来源的反复前庭病症。
具体实施方式
本发明的一个目的是式I的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,其中*代表(R)-对映体(对应于(+)-对映体)、(S)-对映体(对应于(-)-对映体)、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物(对应于(+)-对映体和(-)-对映体的混合物)。
式I的化合物被称为“阿扎司琼”,对应于6-氯-3,4-二氢-N-(8-甲基-8-氮杂双环-[3.2.1]-辛-3-基)-2,4-二甲基-3-氧代-2H-1,4-苯并口恶嗪-8-甲酰胺,也可称为N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-1,4-苯并口恶嗪-8-甲酰胺,如美国专利US 4892872中所述,其通过引用并入本文中。
阿扎司琼具有一个手性中心,可以产生两种立体异构体。
在一个实施方案中,本发明涉及外消旋阿扎司琼,或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中,本发明涉及阿扎司琼的(R)-对映体,或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。阿扎司琼的(R)-对映体被称为(R)-阿扎司琼或(+)-阿扎司琼,对应于式(R)-I:
在一个实施方案中,本发明涉及阿扎司琼的(S)-对映体,或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。阿扎司琼的(S)-对映体被称为(S)-阿扎司琼或(-)-阿扎司琼,对应于式(S)-I:
在特别优选的实施方案中,本发明涉及(+)-阿扎司琼,或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。实际上,申请人出人意料地证明了与外消旋阿扎司琼或(-)-阿扎司琼相比,施用(+)-阿扎司琼在内耳中导致更高的局部暴露。因此,(+)-阿扎司琼在耳中的生物利用度大于外消旋阿扎司琼的生物利用度。在一个实施方案中,(+)-阿扎司琼在耳中的生物利用度比外消旋阿扎司琼和/或(-)-阿扎司琼在耳中的生物利用度高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍或更多倍。
本发明的化合物包括式I的化合物,优选如上文所定义的式(R)-I的化合物,包括式I化合物、优选式(R)-I化合物的所有多晶型物和晶癖(crystal habit)、前药或药物前体、以及同位素标记化合物。
本发明的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。式I化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。酸加成盐的实例包括苯磺酸盐、盐酸盐/氯化物、苹果酸盐、苯甲酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甜蜜素盐、乙二磺酸酯、乙磺酸盐(esylate)、乙磺酸盐、甲酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、对甲苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
在一个实施方案中,优选的酸加成盐包括苯磺酸盐、盐酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、富马酸盐和酒石酸盐;更优选苯磺酸盐、盐酸盐、苹果酸盐和苯甲酸盐;甚至更优选苯磺酸盐、盐酸盐或苹果酸盐。
根据具体实施方案,本发明涉及(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐、(+)-阿扎司琼苯甲酸盐、(+)-阿扎司琼乙烷-1,2-二磺酸盐、(+)-阿扎司琼富马酸盐和(+)-阿扎司琼酒石酸盐。根据优选的实施方案,本发明涉及(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐、(+)-阿扎司琼苯甲酸盐;更优选地,本发明涉及(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐。
式I化合物的药学上可接受的盐可以通过使式I化合物与所需酸反应来制备,或通过与适当的酸反应或借助合适的离子交换柱将式I化合物的一种盐转化为另一种盐来制备。所有这些反应通常在溶液中进行。
盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集,或者可以通过蒸发溶剂来回收。盐中的电离程度可以从完全电离至不电离变化从而产生共晶。
可用于合成(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法的实例是本领域众所周知的。合成阿扎司琼的重要文献和背景信息是可获得的。例如,可以参考中国专利CN101786963和CN104557906。
在一个实施方案中,(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的合成包括从头合成和/或手性拆分。
在一个实施方案中,当从头合成(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物时,至少一种外消旋起始化合物和/或中间化合物被手性化合物替代。
本发明的另一个目的是包含至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、由其组成或基本上由其组成的组合物。
本发明的另一个目的是包含至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂、由其组成或基本上由其组成的药物组合物。
本发明的另一个目的是包含至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、由其组成或基本上由其组成的药物。
在一个实施方案中,本发明的组合物、药物组合物或药物包含(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐,由其组成或基本上由其组成。
如本文所使用的,关于组合物、药物组合物或药物,术语“基本上由......组成”指本发明的至少一种化合物是在所述组合物、药物组合物或药物中具有生物活性的唯一一种治疗剂或药剂。
在一个实施方案中,本发明的组合物、药物组合物或药物不包含(-)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一个实施方案中,本发明的组合物、药物组合物或药物包含相对于阿扎司琼的总重量小于约40重量%、30重量%、20重量%、或10重量%的(-)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选相对于阿扎司琼的总重量小于约9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%的(-)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,更优选相对于阿扎司琼的总重量小于约0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.25重量%、0.2重量%、0.15重量%、0.1重量%的(-)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中,本发明的组合物、药物组合物或药物不包含(+)-阿扎司琼和(-)-阿扎司琼,或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的混合物。
在一个实施方案中,本发明的组合物、药物组合物或药物包含(+)-阿扎司琼:(-)-阿扎司琼,或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物为至少60:40重量/重量的混合物,优选至少70:30重量/重量的混合物、80:20重量/重量的混合物或90:10重量/重量的混合物;优选(+)-阿扎司琼:(-)-阿扎司琼,或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物为至少95:5重量/重量的混合物、96:4重量/重量的混合物、97:3重量/重量的混合物、98:2重量/重量的混合物、99:1重量/重量的混合物;更优选(+)-阿扎司琼:(-)-阿扎司琼,或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物为99.5:0.5重量/重量的混合物、99.6::0.4重量/重量的混合物、99.7:0.3重量/重量的混合物、99.75:0.25重量/重量的混合物、99.8:0.2重量/重量的混合物、99.85:0.15重量/重量的混合物、99.9:0.1重量/重量的混合物。
药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液、以及乙醇、淀粉、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露糖、甘露醇、山梨糖醇、聚乙二醇(PEG)、磷酸盐、乙酸盐、明胶、胶原蛋白、植物油等的溶液。还可包括适当的防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物剂和缓冲剂,例如丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、柠檬酸、抗坏血酸、四环素等。
可用于本发明的组合物中的药学上可接受的赋形剂的其他实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸镁、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾),饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质,如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
此外,药学上可接受的赋形剂还可包括但不限于表面活性剂(例如羟丙基纤维素);适当的载体,例如溶剂和分散介质,其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和其适当的混合物,以及植物油,例如花生油和芝麻油;等渗剂,例如糖或氯化钠;包衣剂,例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚山梨醇酯80、二氧化钛和卵磷脂;延迟吸收剂,例如单硬脂酸铝和明胶;防腐剂,例如苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇、硫柳汞等;缓冲剂,例如硼酸、碳酸氢钠和碳酸氢钾、硼酸钠和硼酸钾、碳酸钠和碳酸钾、乙酸钠、磷酸二氢钠等;张力剂,例如右旋糖、氯化钾、丙二醇、氯化钠;抗氧化剂和稳定剂,例如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代亚硫酸钠、硫脲等;非离子润湿剂或澄清剂,例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆282和泰洛沙泊;黏度调节剂,例如葡聚糖40、葡聚糖70、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羊毛脂、甲基纤维素、矿脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素;稀释剂、佐剂等。
本发明的另一个目的是如上所述的化合物、组合物、药物组合物或药物,用于治疗耳部疾病、病症或病况。
因此,本发明涉及如上所述的(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),用于治疗耳部疾病、病症或病况。
在一个实施方案中,(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物)用于预防耳部疾病、病症或病况。在另一个实施方案中,(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物)用于缓解症状,或用于治愈耳部疾病、病症或病况。
本发明还涉及用于治疗耳部疾病、病症或病况的组合物,其包含(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),由其组成或基本上由其组成。
在一个实施方案中,本发明的组合物用于预防耳部疾病、病症或病况。在另一个实施方案中,本发明的组合物用于缓解耳部疾病、病症或病况的症状或用于治愈耳部疾病、病症或病况。
本发明还涉及用于治疗耳部疾病、病症或病况的药物组合物,其包含(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂,由其组成或基本上由其组成。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物用于预防耳部疾病、病症或病况。在另一个实施方案中,本发明的药物组合物用于缓解耳部疾病、病症或病况的症状或用于治愈耳部疾病、病症或病况。
本发明还涉及用于治疗耳部疾病、病症或病况的药物,其包含(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),由其组成或基本上由其组成。
在一个实施方案中,本发明的药物用于预防耳部疾病、病症或病况。在另一个实施方案中,本发明的药物用于缓解耳部疾病、病症或病况的症状或用于治愈耳部疾病、病症或病况。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗耳部疾病、病症或病况,其包括但不限于耳蜗疾病、病症或病况;前庭疾病、病症或病况;内耳疾病、病症或病况;中耳疾病、病症或病况;外耳疾病、病症或病况;耳部感染;和耳部炎症。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗耳蜗疾病、病症或病况,其包括但不限于听力损失、耳鸣、耳蜗耳毒性(即引起耳蜗损伤的毒性)、诱发耳蜗兴奋性毒性出现、伴随耳蜗损伤的头部创伤、耳蜗听觉过敏和耳蜗耳鸣。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗听力损失,其包括但不限于感音神经性听力损失、传导性听力损失和混合性听力损失(其中混合性听力损失是感音神经性听力损失和传导性听力损失的组合)。
感音神经性听力损失和传导性听力损失可根据本领域技术人员众所周知的测试来区分,所述测试包括但不限于Weber测试和Rinne测试、耳镜检查、听力图、听力测量、听觉脑干记录、光声发射记录、词汇识别测试和噪声下言语测试。
测量听力损失的方法是本领域技术人员众所周知的。这些方法的实例包括但不限于鼓室导抗测试、听觉反射测试、音叉测试、骨传导测试、纯音听力图、行为观察测听、视觉强化测听、条件化游戏测听、ABR(听觉脑干反应)测量、DPOAE(畸变产物耳声发射)测量、TEOAE(瞬态声诱发耳声发射)测量、噪声下言语测试、词汇理解测试等。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗感音神经性听力损失,包括但不限于突发性感音神经性听力损失(例如,特发性突发听力损失),噪声诱导的感音神经性听力损失,药物诱导的感音神经性听力损失(例如,耳毒性化合物诱导的听力损失),后天性感音神经性听力损失,年龄相关的听力损失,先天性、遗传性和基因性感音神经性听力损失(例如但不限于Usher综合征、Pendred综合征、Jervell和Lange-Nielsen综合征、Alport综合征、Mohr-Tranebjaerg综合征和Cogan综合征)(即耳蜗或听觉神经的感觉毛细胞、神经元和支持细胞在出生时异常或在发育过程中变得异常)和由病毒或细菌感染(例如但不限于CMV)诱导的感音神经性听力损失。
引起感音神经性听力损失的原因的实例包括但不限于耳毒性化合物、过度暴露于噪声(例如,暴露于大于约70dB、80dB、90dB、100dB、110dB、120dB、130dB或更大的噪声)、衰老、炎症、由感染原(例如,病毒和细菌感染)引起的内耳感染、自身免疫(例如,自身免疫性内耳疾病)或血管病变、疾病(包括但不限于高血压和糖尿病)、头部创伤、肿瘤或冲击波暴露。
可能引起感音神经性听力损失的耳毒性化合物的实例包括但不限于化学治疗剂(例如不限于,铂类药物,包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、四铂、反铂、奈达铂、奥马铂、PtCl2[R,RDACH]、pyriplatin、ZD0473、BBR3464和Pt-1C3)、氨基糖苷类(例如但不限于新霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星和妥布霉素)、髓袢利尿剂(例如但不限于呋塞米、托拉塞米和布美他尼)、大环内酯类(例如但不限于红霉素和阿奇霉素)、糖肽类(例如但不限于万古霉素)、抗代谢物(例如但不限于甲氨蝶呤)、抗疟药(例如但不限于奎宁)、抗逆转录病毒药物(例如但不限于阿巴卡韦、AZT、地拉夫定、地达诺新、依非韦仑、恩曲他滨、茚地那韦、拉米夫定、奈非那韦、奈韦拉平、替诺福韦、利托那韦、司他夫定和扎西他滨)和水杨酸盐(例如但不限于阿司匹林)。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗耳毒性化合物诱导的感音神经性听力损失。在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗化学治疗剂诱导的感音神经性听力损失。在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗铂类诱导的感音神经性听力损失,例如但不限于由顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、四铂、反铂、奈达铂、奥马铂、PtCl2[R,RDACH]、pyriplatin、ZD0473、BBR3464和/或Pt-1C3,优选顺铂诱导的感音神经性听力损失。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗化合物诱导的耳毒性,包括但不限于由化学治疗剂(例如但不限于铂类药物,包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、四铂、反铂、奈达铂、奥马铂、PtCl2[R,RDACH]、pyriplatin、ZD0473、BBR3464和Pt-1C3)、氨基糖苷类(例如但不限于新霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星和妥布霉素)、髓袢利尿剂(例如但不限于呋塞米、托拉塞米和布美他尼)、大环内酯类(例如但不限于红霉素和阿奇霉素)、糖肽类(例如但不限于万古霉素)、抗代谢物(例如但不限于甲氨蝶呤)、抗疟药(例如但不限于奎宁及其类似物)、水杨酸盐及其类似物(例如但不限于阿司匹林)、放射疗法、抗生素、兴奋性神经毒素、免疫抑制剂、β-受体阻滞剂、血管扩张剂、抗逆转录病毒药物(例如但不限于阿巴卡韦、AZT、地拉夫定、地达诺新、依非韦仑、恩曲他滨、茚地那韦、拉米夫定、奈非那韦、奈韦拉平、替诺福韦、利托那韦、司他夫定和扎西他滨)、心血管药物(例如ACE抑制剂)、抗血小板药物、放射性造影介质、免疫球蛋白、甘露醇、NSAID、重金属、锂盐、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、抗癫痫药物、质子泵抑制剂、抗抑郁剂、抗组胺剂(如苯海拉明、多西拉敏)、抗菌磺胺类、苯二氮卓类、杀虫剂、神经毒性剂(如谷氨酸盐、荷包牡丹碱、肉毒杆菌毒素)、酒精、重金属和药物滥用(例如可卡因、海洛因、氯胺酮)诱导的耳毒性。在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗放射疗法诱导的耳毒性。
感音神经性听力损失的炎性病因的实例包括但不限于自身炎性疾病(例如,Muckle-Wells综合征)、化脓性迷路炎、脑膜炎、腮腺炎或麻疹。
感音神经性听力损失的病毒性病因的实例包括但不限于梅毒、腮腺炎或麻疹。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗突发性听力损失,优选突发性感音神经性听力损失(SSNHL)。
突发性听力损失可以通过以下听力测定标准来限定:在3天或更短时间内发展的在至少三个连续频率下听力下降至少约10dB、20dB、30dB或更多。由于发病前听力测定通常不可获得,因此对于单侧听力损失,听力损失可以限定为相对于对侧耳朵的阈值或相对于群体平均值。
突发性听力损失,优选突发性感音神经性听力损失(SSNHL)可能由(不限于)前庭神经鞘瘤(听神经瘤)、中风、恶性肿瘤、内耳血管缺血、外淋巴瘘或自身免疫病因(包括但不限于IgE或IgG过敏)或其他病因(例如,上文列举的病因)造成。然而,仅10%至15%的患者在出现SSNHL时鉴别出了SSNHL的病因。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗后天性感音神经性听力损失,即耳蜗或听觉神经的感觉毛细胞、突触和神经元在出生时正常但随后受损。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗先天性听力损失,优选先天性感音神经性听力损失,包括但不限于耳蜗发育缺陷(发育不全)、染色体综合征、遗传性听力损失(例如但不限于Usher综合征、Pendred综合征、Jervell和Lange-Nielsen综合征、Alport综合征、Mohr-Tranebjaerg综合征和Cogan综合征)、先天性胆脂瘤、迟发性家族遗传性听力损失、先天性风疹综合征、和在妊娠期间传播给发育中胎儿的人巨细胞病毒(HCMV)。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗由外耳、鼓膜、中耳腔或听小骨异常引起的传导性听力损失。这可能是由于耵聍栓塞、中耳流体、中耳炎、异物、鼓膜穿孔、外耳道水肿、耳硬化症、创伤(如由耳蜗植入手术中电极插入创伤引起的残余听力损失或手术诱导的听力损失)或胆脂瘤(所有这些病症可通过耳镜检查诊断)。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗耳鸣。在一个实施方案中,耳鸣是听力损失的症状。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗前庭疾病、病症或病况,包括但不限于病灶性前庭病症和非病灶性前庭病症。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗前庭疾病、病症或病况,包括但不限于前庭偏头痛、前庭神经炎(包括但不限于前庭神经元炎、病毒性神经元炎、迷路炎、病毒性内淋巴迷路炎、浆液性迷路炎、化脓性迷路炎)、急性单侧前庭病、眩晕和头晕(包括但不限于偏头痛相关性眩晕、自发性阵发性眩晕、良性位置性阵发性眩晕、家族性阵发性眩晕、年龄相关性头晕和失衡、晕动病、mal de débarquement)、前庭耳毒性(包括但不限于化合物诱导和药物诱导的耳毒性,即诱导前庭功能受损从而导致前庭缺损,并由上面列出的化合物诱导,但不限于此)、前庭毒性损伤、积水(包括但不限于内淋巴积水、继发性内淋巴积水)、梅尼埃病(包括但不限于顽固性梅尼埃病、慢性梅尼埃病)、瘘(包括但不限于外淋巴瘘、迷路瘘)、创伤(包括但不限于伴随迷路出血的头部创伤、气压伤)、感染(包括但不限于慢性迷路感染或急性迷路感染)、自身免疫性内耳疾病、良性肿瘤或恶性肿瘤(包括但不限于前庭神经鞘瘤、听神经瘤)、老年性前庭症、中耳经外科治疗后的前庭综合征、通道病、上半规管骨裂、内淋巴囊肿瘤或脑桥小脑角肿瘤、共济失调(包括但不限于阵发性共济失调)、前庭水管扩大、双侧前庭功能衰退、神经毒性前庭病、小儿前庭病症、Cogan综合征、前庭听觉过敏、脊椎基底动脉供血不足。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗病灶性前庭疾病、病症或病况,包括但不限于前庭偏头痛、前庭神经炎(包括但不限于前庭神经元炎、病毒性神经元炎、迷路炎、病毒性内淋巴迷路炎、浆液性迷路炎、化脓性迷路炎)、急性单侧前庭病、眩晕和头晕(包括但不限于偏头痛相关性眩晕、自发性阵发性眩晕、家族性阵发性眩晕、年龄相关性头晕和失衡)、前庭耳毒性(包括但不限于化合物诱导的和药物诱导的耳毒性,即诱导前庭功能受损从而导致前庭缺损,并由上面列出的化合物诱导,但不限于此)、前庭毒性损伤、积水(包括但不限于内淋巴积水、继发性内淋巴积水)、梅尼埃病(包括但不限于顽固性梅尼埃病、慢性梅尼埃病)、瘘(包括但不限于外淋巴瘘、迷路瘘)、创伤(包括但不限于伴随迷路出血的头部创伤、气压伤)、感染(包括但不限于慢性迷路感染或急性迷路感染)、自身免疫性内耳疾病、良性肿瘤或恶性肿瘤(包括但不限于前庭神经鞘瘤、听神经瘤)、老年性前庭症、中耳经外科治疗后的前庭综合征、通道病、上半规管骨裂、内淋巴囊肿瘤或脑桥小脑角肿瘤、共济失调(包括但不限于阵发性共济失调)、前庭水管扩大、双侧前庭功能衰退、神经毒性前庭病、小儿前庭病症、Cogan综合征、前庭听觉过敏、脊椎基底动脉供血不足。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗非病灶性前庭疾病、病症或病况,包括但不限于良性位置性阵发眩晕、晕动病和mal de débarquement。
确定疾病、病症或病况是否为病灶性前庭疾病、病症或病况,即前庭的功能是否受损的方法包括用于鉴别大病灶的MRI或能够评估前庭功能损失的间接评估方法。这些方法通常在ENT诊所/医院进行,并且包括视频眼震图(VNG),以及使用热量或旋转测试评估前庭眼反射(VOR)。前庭眼反射(VOR)的功能是用于在位移期间稳定视网膜上的视觉图像。这种VOR的测量为研究前庭系统的功能提供了方便的方法。基本上,范例为基于红外光投影技术监测眼睛运动(Sergi等人,“Cisplatin ototoxicity in the guinea pig:vestibularand cochlear damage”.Hear Res.2003年八月;182(1-2):56-64)。患者在黑暗中绕其垂直轴和纵向轴被正弦摇动,以引起水平和垂直的眼响应。前庭的任何功能障碍都与诱发VNG的增益改变相关。除VOR和VNG外,还使用姿势描记法检测身体姿势偏差,这些偏差也与前庭损伤相关。例如功能成像(MRI或CAT(计算机化轴向断层摄影术)和衍生方法)的形态功能研究可用于检查前庭终器内的深部病变。在前庭缺陷的动物模型中使用特别适应的VNG、VOR和姿势测试来评估前庭中的损伤或病变的程度。也可以针对固定组织(前庭神经节和前庭终器)使用常规光学显微镜或电子显微镜来进行组织学研究。这些研究主要在啮齿动物中进行。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗内耳疾病、病症或病况,包括但不限于耳毒性(包括但不限于化合物诱导的耳毒性)、内耳感染、创伤(包括但不限于内耳创伤、钝器或爆炸诱导的头部创伤从而导致内耳损伤)、内耳肿瘤、内耳炎症、内耳细胞变性或年龄诱导的内耳细胞变性、自身免疫性耳部病症、耳蜗病症、前庭病症、梅尼埃病(包括但不限于顽固性梅尼埃病、慢性梅尼埃病)、神经炎(包括但不限于前庭神经炎、前庭神经元炎、迷路炎)、急性单侧前庭病、前庭偏头痛、偏头痛性眩晕、中耳炎(包括但不限于慢性中耳炎、急性中耳炎、浆液性中耳炎(渗出性中耳炎)、急性和慢性化脓性中耳炎)、乳突炎(包括但不限于急性和慢性乳突炎)、耳膜(鼓膜)穿孔、耳硬化症、上半规管骨裂综合征、耳痛、耳鸣、肌阵挛和mal de débarquement。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗中耳疾病、病症或病况,包括但不限于听力损失、耳鸣、中耳感染、梅尼埃病(包括但不限于顽固性梅尼埃病、慢性梅尼埃病)、中耳炎(包括但不限于慢性中耳炎、急性中耳炎、浆液性中耳炎(渗出性中耳炎)、急性和慢性化脓性中耳炎)、乳突炎(包括但不限于急性和慢性乳突炎)、腺样体肥大、瘤形成、输卵管内阻塞、中耳阻塞、耳膜(鼓膜)穿孔、胆脂瘤(先天性、原发获得性、继发获得性)、CANVAS综合征、鼓室硬化症、创伤(包括但不限于中耳创伤、颞骨骨折、气压伤、头部创伤、爆炸诱导的创伤)、良性肿瘤和恶性肿瘤(包括但不限于中耳肿瘤、血管球瘤、听神经肿瘤(即听神经瘤、听神经鞘瘤、前庭神经鞘瘤、第八神经瘤)、包括鳞状细胞癌在内的恶性肿瘤)和耳痛。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗外耳疾病、病症或病况,包括但不限于外耳感染、外耳过敏、外耳创伤、囊肿、肿瘤、外耳炎(“游泳耳”)、急性外耳炎、慢性外耳炎、化脓性外耳炎、坏死性外耳炎、耳霉菌病、软骨膜炎、大疱性鼓膜炎、肉芽性鼓膜炎、耳带状疱疹(Ramsey Hunt综合征)、接触性皮炎、耳部湿疹、外耳道撕裂、异物存在、毛发(皮脂腺)囊肿、表皮囊肿、良性病变(包括外生骨疣)、恶性病变(包括基底细胞上皮瘤、鳞状细胞癌)和耳痛。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物用于治疗耳部炎症,包括但不限于内耳炎症、自身免疫性耳部病症、中耳炎症、中耳炎(包括但不限于慢性中耳炎、急性中耳炎、浆液性中耳炎(渗出性中耳炎)、急性和慢性化脓性中耳炎)、Muckle-Wells综合征、化脓性迷路炎、脑膜炎、腮腺炎或麻疹。
在一个实施方案中,对象是哺乳动物。在一个实施方案中,对象是宠物,例如狗、猫、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、雪貂、兔、鸟或两栖动物。在一个实施方案中,对象是人。
在一个实施方案中,对象是男性。在一个实施方案中,对象是女性。
在一个实施方案中,对象是成年人,即年龄为18岁或更大(人年龄)的对象。在一个实施方案中,对象是青少年,即年龄为12岁至18岁(人年龄)的对象,例如年龄为12岁、13岁、14岁、15岁、16岁、17岁(人年龄)的对象。在一个实施方案中,对象是儿童,即年龄低于12岁(人年龄)的对象,例如年龄为1岁、2岁、3岁、4岁、5岁、6岁、7岁、8岁、9岁、10岁、11岁(人年龄)的对象。
在一个实施方案中,对象是重量为约40kg至约100kg或更高的成年人。在一个实施方案中,对象是重量为约20kg至约80kg或更高的青少年。在一个实施方案中,对象是重量为约1kg至约40kg或更高的儿童。
在一个实施方案中,对象是正等待接受或正在接受医疗护理或者是医疗程序的目标,或被监测耳部疾病、病症或病况的发展。
在一个实施方案中,对象被诊断患有癌症。
癌症的实例包括但不限于神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、成神经管细胞瘤、骨肉瘤、恶性生殖细胞肿瘤、鼻咽癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、食道癌、脑癌、头颈癌、骨癌和白血病。
在一个实施方案中,对象正等待接受或正在接受化学疗法。
化学疗法指将化学治疗剂施用至被诊断患有癌症的个体的治疗过程。化学治疗剂包括例如可有利地施用至癌症个体以治疗所述癌症的药物的制剂。化学疗法的实例包括但不限于基于铂类的化学疗法和非基于铂类的化学疗法。
基于铂类的化学疗法的实例包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、四铂、反铂、奈达铂、奥马铂、PtCl2[R,RDACH]、pyriplatin、ZD0473、BBR3464和Pt-1C3。
非基于铂类的化学疗法的实例包括但不限于核苷类似物、抗叶酸剂、拓扑异构酶I抑制剂、蒽环类药物、鬼臼毒素、紫杉烷、长春花生物碱、烷化剂、单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂、类维生素A、免疫调节剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂等。
在一个实施方案中,被诊断患有癌症的对象正等待接受或正在接受基于铂类的化学疗法,优选顺铂、卡铂、奥沙利铂或其组合。
在一个实施方案中,对象正等待接受或正接受氨基糖苷类(例如但不限于新霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星和妥布霉素)、髓袢利尿剂(例如但不限于呋塞米、托拉塞米和布美他尼)、大环内酯类(例如但不限于红霉素和阿奇霉素)、糖肽类(例如但不限于万古霉素)、抗代谢物(例如但不限于甲氨蝶呤)、抗疟药(例如但不限于奎宁及其类似物)、水杨酸盐及其类似物(例如但不限于阿司匹林)、放射疗法、抗生素、兴奋性神经毒素、免疫抑制剂、β-受体阻滞剂、血管扩张剂、抗逆转录病毒药物(例如但不限于阿巴卡韦、AZT、地拉夫定、地达诺新、依非韦仑、恩曲他滨、茚地那韦、拉米夫定、奈非那韦、奈韦拉平、替诺福韦、利托那韦、司他夫定和扎西他滨)、心血管药物(例如ACE抑制剂)、抗血小板药物、放射性造影介质、免疫球蛋白、甘露醇、NSAID、重金属、锂盐、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、抗癫痫药物、质子泵抑制剂、抗抑郁剂、抗组胺剂(如苯海拉明、多西拉敏)、抗菌磺胺类、苯二氮卓类、杀虫剂、神经毒性剂(如谷氨酸盐、荷包牡丹碱、肉毒杆菌毒素)或其组合的治疗。
在一个实施方案中,对象使用或暴露于酒精、重金属、药物(例如可卡因、海洛因、氯胺酮)或其组合,或处于暴露在酒精、重金属、药物(例如可卡因、海洛因、氯胺酮)或其组合的风险中。
在一个实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐;或包含其的组合物、包含其的药物组合物或包含其的药物以本领域技术人员确定的剂量施用,并且就个体而言适应于每个对象。
在本发明的一个实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐;或包含其的组合物、包含其的药物组合物或包含其的药物以治疗有效量施用。
应理解,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐;或包含其的组合物、包含其的药物组合物或包含其的药物的总日剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素,包括所治疗的病症和病症的严重程度;采用的特定化合物的活性;采用的特定组合物、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食;给药时间、给药途径和采用的特定化合物的排泄率;治疗的持续时间;与采用的特定组合物一起使用的药物;以及医学领域众所周知的类似因素。例如,以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始施用化合物剂量并逐渐增加剂量直至实现期望的效果在本领域的技术范围内。然而,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐的日剂量可以在每个成人每天约0.1mg至约10000mg的宽范围内变化,优选每个成人每天0.1mg至约2000mg,更优选每个成人每天约0.1mg至约500mg,更优选每个成人每天约0.1mg至约100mg。
优选地,组合物含有0.1mg、0.5mg、1mg、10mg、20mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐,以对症调节用于待治疗患者的剂量。在一个实施方案中,式(I)化合物,优选(+)-阿扎司琼的量表示为游离碱当量。因此,在一个实施方案中,组合物含有1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的式(I)的游离碱化合物,优选(+)-阿扎司琼游离碱。在一个实施方案中,式(I)化合物,优选(+)-阿扎司琼的量表示为盐和/或溶剂化物当量。因此,在一个实施方案中,组合物含有1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg或125mg的式(I)化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼的药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐。
药物通常可以含有约0.1mg至约10000mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐,优选约0.1mg至约2000mg,更优选约0.1mg至约500mg,更优选约0.1mg至约100mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐。在一个实施方案中,式(I)化合物,优选(+)-阿扎司琼的量表示为游离碱当量。因此,在一个实施方案中,药物含有1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的式(I)的游离碱化合物,优选(+)-阿扎司琼游离碱。在一个实施方案中,式(I)化合物,优选(+)-阿扎司琼的量表示为盐和/或溶剂化物当量。因此,在一个实施方案中,药物含有1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg或125mg的式(I)化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼的药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐。
有效量的式(I)的游离碱化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼游离碱或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐的有效量通常可以以每天约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重,优选每天约0.02mg/kg体重至20mg/kg体重,更优选每天约0.05mg/kg体重至5mg/kg体重,更优选每天约0.1mg/kg体重至2mg/kg体重,更优选每天约0.5mg/kg体重的剂量水平供应。在一个实施方案中,式(I)化合物,优选(+)-阿扎司琼的有效量表示为游离碱当量。在一个实施方案中,式(I)化合物,优选(+)-阿扎司琼的量表示为盐和/或溶剂化物当量。
在一个实施方案中,式(I)的游离碱化合物,优选(+)-阿扎司琼游离碱的剂量为每个成人每天约0.1mg至约500mg的游离碱当量,优选每个成人每天约1mg至200mg,更优选约10mg至约100mg,更优选约30mg至约60mg的游离碱当量。在一个实施方案中,式(I)化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼的药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐的剂量为每个成人每天约0.1mg至约500mg的盐和/或溶剂化物当量,优选每个成人每天约1mg至约200mg,更优选约10mg至约100mg,更优选约43mg至约87mg的盐和/或溶剂化物当量。
在一个实施方案中,对象是早产新生儿、足月新生儿、儿童和/或青少年。在一个实施方案中,对象被诊断患有癌症。在一个实施方案中,对象正等待接受或正在接受化学疗法,优选基于铂类的化学疗法,更优选基于顺铂的化学疗法。然后,在一个实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐的有效量通常可以以约0.1mg/kg至约2mg/kg,优选约0.2mg/kg至约1mg/kg,更优选约0.5mg/kg的剂量水平供应。在一个实施方案中,式(I)的游离碱化合物,优选(+)-阿扎司琼游离碱的最大日剂量为每天约0.1mg至约500mg的游离碱当量,优选每天约1mg至200mg,更优选约10mg至约100mg,更优选约30mg至约60mg的游离碱当量。在一个实施方案中,式(I)化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼的药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐的最大日剂量为每天约0.1mg至约500mg的盐和/或溶剂化物当量,优选每天约1mg至约200mg,更优选约10mg至约100mg,更优选约43mg至约87mg的盐和/或溶剂化物当量。
在一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物至少一天施用一次、一天施用两次或至少一天施用三次。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物以每剂量约10mg至约50mg游离碱当量,优选每剂量约20mg至约40mg游离碱当量,更优选每剂量约30mg游离碱当量的剂量一天施用两次。在一个实施方案中,每剂量可以对应于一种或多于一种(特别是2种、3种、4种或5种)单位形式,例如一种或多于一种经口单位形式。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物以约20mg至约100mg游离碱当量,优选约40mg至约80mg游离碱当量,更优选约60mg游离碱当量的总日剂量一天施用两次。在一个实施方案中,每剂量可以对应于一种或多于一种(特别是2种、3种、4种或5种)单位形式,例如一种或多于一种经口单位形式。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物以约20mg至约100mg游离碱当量,优选约40mg至约80mg游离碱当量,更优选约60mg游离碱当量的剂量一天施用一次。
在另一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物每两天、每三天、每四天、每五天或每六天施用一次。
在另一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物一周施用两次、一周施用一次、每两周施用一次或一月施用一次。
在另一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物被施用由主治医师在合理的医学判断范围内确定的时间段或在对象的余生中施用。
在另一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物施用一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次、十五次、十六次、十七次、十八次、十九次、二十次、二十一次、二十二次、二十三次、二十四次、二十五次、二十六次、二十七次、二十八次、二十九次、三十次或更多次。
在另一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物施用1周、2周、3周、一个月、两个月、三个月、或在对象的余生中施用。
在另一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物在每个月施用,持续至少2个月、3个月、4个月、5个月、6个月的时间段或持续到对象的余生。
在一个实施方案中,当对象被诊断患有感音神经性听力损失,优选患有突发性感音神经性听力损失时,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物在出现症状后或在病例管理的初始阶段后施用至少2周、3周、4周、5周或更长的时间段,优选至少3周、4周或5周的时间段,更优选4周的时间段。在一个实施方案中,当对象被诊断患有感音神经性听力损失,优选患有突发性感音神经性听力损失时,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物在出现症状后或在病例管理的初始阶段后施用至少21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天或更长的时间段,优选至少25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天的时间段,更优选28天的时间段。
在一个实施方案中,对象在出现包括但不限于听力损失或耳鸣的症状后至多一周,优选至多6天、5天、4天、3天、2天或1天接受本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物的第一次给药。
在一个实施方案中,当对象被诊断患有癌症时,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物在化学疗法之前、期间和/或之后施用,所述化学疗法优选基于铂类的化学疗法,更优选基于顺铂的化学疗法、基于卡铂的化学疗法或基于奥沙利铂的化学疗法或其组合。
在一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物在基于铂类的化学疗法,优选基于顺铂的化学疗法、基于卡铂的化学疗法或基于奥沙利铂的化学疗法或其组合之前例如1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或更多天施用。
在一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物在基于铂类的化学疗法,优选基于顺铂的化学疗法、基于卡铂的化学疗法或基于奥沙利铂的化学疗法或其组合之后例如1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或更多天施用。
在一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物在基于铂类的化学疗法,优选基于顺铂的化学疗法、基于卡铂的化学疗法或基于奥沙利铂的化学疗法或其组合之前和/或之后立即施用。
在一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物在基于铂类的化学疗法,优选基于顺铂的化学疗法、基于卡铂的化学疗法或基于奥沙利铂的化学疗法或其组合之前一天、两天、三天、四天或更多天施用,以及在基于铂类的化学疗法,优选基于顺铂的化学疗法、基于卡铂的化学疗法或基于奥沙利铂的化学疗法或其组合之后一天、二天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周或更长时间施用。在一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物在基于铂类的化学疗法前至少一天和在基于铂类的化学疗法后至少14天施用。在一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物在基于铂类的化学疗法前一天和在基于铂的化学疗法后14天施用。
在一个实施方案中,治疗有效量的本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物在基于铂类的化学疗法的每个周期中施用,例如在1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个基于铂类的化学疗法的周期的每一个中施用,优选在6个基于铂类的化学疗法的周期的每一个中施用。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物全身施用或局部施用。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物通过注射施用、经口施用、局部施用、经鼻施用、吸入施用、颊部施用、直肠施用、气管内施用、经黏膜施用、经鼓膜施用、经皮施用、肌肉内施用或通过肠胃外施用。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物通过注射施用,优选通过全身注射施用。适用于全身注射的制剂的实例包括但不限于:液体溶液或混悬剂、适于在注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式。全身注射的实例包括但不限于静脉内注射、皮下注射、肌肉内注射、皮内注射、玻璃体内注射和腹膜内注射,或灌注。在另一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物在注射时是无菌的。获得无菌药物组合物的方法包括但不限于无菌过滤、最终灭菌(干热、辐射、湿热、气体、伽玛辐射)或通过无菌处理灭菌。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物全身施用,优选经口施用。适于经口施用的制剂的实例包括但不限于:固体形式、液体形式和凝胶剂。适于经口施用的固体形式的实例包括但不限于丸剂、片剂、胶囊、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、囊片、压缩片剂、扁囊剂、薄片、糖衣丸剂、糖衣片剂或分散片剂和/或崩解片剂、散剂、适于在经口施用前溶解或悬浮于液体中的固体形式、和泡腾片剂。适于经口施用的液体形式的实例包括但不限于溶液、混悬剂、可饮用溶液、酏剂、密封小瓶、药水(potion)、浸液(drench)、糖浆和液体。
在另一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物局部施用。适于局部施用的制剂的实例包括但不限于棒、蜡、乳膏、洗剂、软膏、油膏(balm)、凝胶剂、面膜、免洗型洗涤剂和/或类似物。
在一个实施方案中,本发明的化合物、组合物、药物组合物或药物直接施用于耳,特别是内耳、中耳、外耳、耳蜗或经鼓室施用或鼓室内施用于前庭。对于向耳部引入直接长效的作用,这种给药途径可能是优选的。所述给药可以局部完成或通过注射完成。用于这种给药的递送技术可以包括使用装置或药物载体将有效成分运输和/或递送至耳部,其中通过主动输注或注射使有效成分扩散到耳中。适于这样给药的制剂的实例包括但不限于耳芯(otowick)、圆窗导管、各种类型的凝胶剂、泡沫、纤维蛋白、乳剂、溶液、贴剂或其他药物载体,它们置于耳中并负载有用于缓释的本发明的组合物。其还可以包括插入耳蜗导管或耳蜗的任何其他部位中的装置。
组合物在中耳-内耳界面组织结构,特别是在圆窗膜中的扩散取决于多种因素,例如分子量、浓度、脂溶性、电荷和膜厚度(Goycoolea M.和Lundman L.,MicroscopyResearch and Technique 36:201-211(1997)。
在一个实施方案中,上文所述的化合物以速释形式施用。
在一个实施方案中,上文所述的化合物以缓释形式施用。在另一个实施方案中,本发明的组合物、药物组合物或药物包含递送系统,该递送系统控制至少一种式I的化合物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,更优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物的释放。
在另一个实施方案中,本发明的组合物、药物组合物或药物包含缓释药物递送剂,例如可生物降解的聚合物。如本文所使用的,缓释药物递送剂是组合物,例如聚合物基质,其为治疗剂在对象(例如对象的耳道)中在延长的时间内释放提供储库或载体。
在一些实施方案中,缓释药物递送剂是一种材料,例如聚电解质或热敏性聚合物,其在向对象施用,例如施用到对象的耳道中后经历黏度增加。
应当理解,缓释药物递送剂包括多种材料,包括但不限于响应于温度变化而形成的聚合物材料(例如泊洛沙姆)、聚电解质络合物(例如,壳聚糖/硫酸软骨素)、聚合物交联物(物理和化学方式,例如分别具有流变协同作用或透明质酸衍生物)、或对光或电磁波(例如UV或微波)、溶剂交换或pH敏感的材料。在某些实施方案中,缓释药物递送剂是亲水材料。
在一些实施方案中,缓释药物递送剂是基质形成剂。基质形成剂在环境条件下通常是液体,然而,一旦施用至对象,该基质形成剂则凝胶化(即变得更黏稠)。在各个方面,例如,基质形成剂一旦施用至患者的耳道中则改变黏度,在原位形成与鼓膜接触或在鼓膜附近的储库。与鼓膜接触的储库使治疗剂在鼓膜表面的暴露和浓度最大化,从而增加药剂穿过鼓膜并进入中耳和/或内耳的通量。示例性的基质形成剂包括但不限于聚电解质络合物(例如壳聚糖-软骨素络合物)、热敏性胶凝剂(例如泊洛沙姆)、预聚物、海藻酸盐、未经交联的聚合物和单体。
在本发明的组合物中,单独的或与另一种有效成分组合的有效成分可以作为与常规药物载体的混合物以单位给药形式施用至动物和人。合适的单位给药形式包括经口途径形式(例如片剂、凝胶胶囊、散剂、颗粒剂和口服混悬剂或溶液)、舌下和颊部给药形式(牙龈制剂或黏膜制剂或黏膜黏附制剂、气溶胶、喷雾剂)、经鼓室给药形式、植入、皮下给药形式、经皮给药形式、局部给药形式、腹膜内给药形式、肌肉内给药形式、静脉内给药形式、真皮下给药形式、经皮给药形式、鞘内给药形式和鼻内给药形式和直肠给药形式。
在一个实施方案中,单独的或与另一种有效成分组合的有效成分可以以经口途径形式(速释或缓释)施用,优选作为片剂施用。
在一个实施方案中,用于经口途径给药的片剂包含至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,更优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物,或由其组成或基本上由其组成。
在一个实施方案中,式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,更优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物可以被配制在片剂内用于经口途径给药,该片剂每剂量大约包含约0.1毫克至10000毫克,优选约0.1毫克至1000毫克,更优选约0.1毫克至100毫克,甚至更优选约1毫克至100毫克;或由约0.1毫克至10000毫克,优选约0.1毫克至1000毫克,更优选约0.1毫克至100毫克,甚至更优选约1毫克至100毫克组成。
在一个实施方案中,用于经口途径给药的片剂包含至少约0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg或更多的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,更优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物;或由至少约0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg或更多的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,更优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物组成。在一个实施方案中,式(I)化合物,优选(+)-阿扎司琼的量表示为游离碱当量。因此,在一个实施方案中,用于经口途径给药的片剂包含至少约0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg或更多的式(I)的游离碱化合物,优选(+)-阿扎司琼游离碱;或由至少约0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg或更多的式(I)的游离碱化合物,优选(+)-阿扎司琼游离碱组成。在一个实施方案中,式(I)化合物,优选(+)-阿扎司琼的量表示为盐和/或溶剂化物当量。因此,在一个实施方案中,用于经口途径给药的片剂包含至少约0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg或更多的式(I)化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼的药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐;或由至少约0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg或更多的式(I)化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼的药学上可接受的盐和/或溶剂化物,优选(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐组成。
在一个实施方案中,用于经口途径给药的片剂可以包含一种或多于一种崩解剂、一种或多于一种黏合剂、一种或多于一种润滑剂和/或一种或多于一种包衣。
在一个实施方案中,用于经口途径给药的片剂包含至少一种崩解剂。崩解剂的实例包括但不限于微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(例如Pirimojel和Explotab)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联CMC(例如Ac-Di-Sol)、交联PVP(例如Crospovidone、Polyplasdone或Kollidon XL)、海藻酸、海藻酸钠、瓜尔胶。
在一个实施方案中,用于经口途径给药的片剂包含至少一种黏合剂。黏合剂的实例包括但不限于淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙二醇(PEG)。
在一个实施方案中,用于经口途径给药的片剂包含至少一种润滑剂。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、聚乙二醇(PEG)4000至8000、滑石、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐、甘油酯、硬脂富马酸钠、氢化棉籽油等。
在一个实施方案中,用于经口途径给药的片剂包含至少一种包衣。包衣的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚山梨醇酯80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯醇(PVA)和糖。其他包衣包括颜料、染料、色淀、二氧化钛、氧化铁、抗黏剂(如滑石和软化剂,如PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG8000)或其它。
在一个实施方案中,用于经口途径给药的片剂是速释片剂。在一个实施方案中,用于经口途径给药的片剂是可口腔分散的片剂。在一个实施方案中,用于经口途径给药的片剂是缓释片剂。
本发明的组合物、药物组合物或药物可以含有能够被注射的制剂在药学上可接受的载剂。这些载剂可以特别是等渗的、无菌的盐水溶液(磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化镁等或这些盐的混合物)或干燥的,特别是冷冻干燥的组合物或冻干物,其在无菌水或生理盐水加入后能够形成可注射溶液。
适合于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或无菌含水分散剂;包含芝麻油、花生油或含水丙二醇的制剂;以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。在所有情况下,该形式必须是无菌的并且必须是流动的,以便于通过注射器或针头容易地给药。其必须在制造和储存的条件下是稳定的,并且必须在抗微生物如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。
包含至少一种作为游离碱或药理学上可接受的盐的本发明化合物的溶液可以在水中通过与表面活性剂如羟丙基纤维素适当地混合来制备。分散剂也可以在甘油、液态聚乙二醇及其混合物和油中制备。在储存和使用的常规条件下,这些制剂可以含有防腐剂以防止微生物的生长。
本发明的化合物可以配制为中性或盐形式的组合物。药学上可接受的盐包括酸加成盐,其利用无机酸如盐酸或磷酸,或有机酸如乙酸、苯磺酸、苹果酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。
载体还可以是含有以下物质的溶剂或分散介质,这些物质例如为水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)、它们合适的混合物和植物油。可以通过以下方式来保持适当的流动性:例如通过使用包衣如卵磷脂,通过在分散的情况下保持需要的粒径,以及通过使用表面活性剂。微生物作用的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下,优选包含等渗剂,例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收剂,例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌可注射溶液可以通过以下步骤来制备:将所需量的本发明的化合物与上面列举的一种或几种其它成分(根据需要)一起加入适当的溶剂中,然后进行无菌过滤或能够使溶液无菌的其它加工技术。通常,通过将各种无菌的活性成分加入到无菌载剂中来制备分散剂,该无菌载剂含有基本的分散介质和来自上面列举的那些所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下,制备的优选方法是配制本体溶液,然后进行无菌过滤和冷冻干燥技术,从而由先前无菌过滤的溶液产生活性成分和任何额外所需成分的粉末。
在配制后,溶液将以与给药制剂相兼容的方式和治疗上有效的量来施用。制剂易于以多种剂型给药,例如以上述可注射溶液的类型给药,但也可使用药物释放胶囊等。
例如,对于以水溶液形式进行肠胃外给药,如果需要的话溶液应当被适当地缓冲,且液体稀释剂首先用足够的生理盐水或葡萄糖使其等渗。液体组合物可以包括含有和不含有机共溶剂的水溶液、水性或油性混悬剂、含有食用油的乳剂、脂质体或纳米乳剂以及类似的药物载剂。这些特别的水溶液尤其适于经鼓膜给药、静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药和腹膜内给药。有利地,用于经鼓膜给药的溶液制剂的黏度为5000mPas(毫帕斯卡秒)至25000mPas,优选15000mPas至20000mPas,从而使有效成分施用至内耳的时间更长。关于这一点,可以采用的无菌含水介质将基于本公开内容为本领域技术人员所知。例如,可以将一个剂量溶解在1mL等渗的NaCl溶液中,并且将其添加到1000mL的皮下注射液中或注射到建议的输注部位。根据所治疗对象的状况、给药途径、所用化合物,剂量、pH(优选在约5至9)和制剂将必然发生一些变化。
负责给药的人将在任何情况下确定对于个体对象合适的剂量。本发明的化合物可以在治疗混合物中被配制为包含大约每剂量约0.1毫克至10000毫克,优选约0.2毫克至1000毫克,更优选约0.3毫克至100毫克。也可以施用多剂量。
本发明的另一个目的是用于治疗有需要的对象的耳部疾病、病症或病况的方法,所述方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,或由该步骤组成。
在一个实施方案中,本发明的方法用于预防耳部疾病、病症或病况。在另一个实施方案中,本发明的方法用于缓解耳部疾病、病症或病况的症状或用于治愈耳部疾病、病症或病况。
在一个实施方案中,所述方法包括向对象施用治疗有效量的(+)-阿扎司琼游离碱或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),或由该步骤组成。
本发明的另一个目的是用于治疗有需要的对象的听力损失,优选感音神经性听力损失的方法,所述方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,或由该步骤组成。
在一个实施方案中,本发明的方法用于预防听力损失,优选感音神经性听力损失。在另一个实施方案中,本发明的方法用于缓解听力损失,优选感音神经性听力损失的症状,或用于治愈听力损失,优选感音神经性听力损失。
在一个实施方案中,所述方法包括向对象施用治疗有效量的(+)-阿扎司琼游离碱或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),或由该步骤组成。
本发明的另一个目的是用于治疗有需要的对象的耳毒性化合物诱导的听力损失,优选铂类诱导的听力损失的方法,所述方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,或由该步骤组成。
在一个实施方案中,本发明的方法用于预防耳毒性化合物诱导的听力损失,优选铂类诱导的听力损失。在另一个实施方案中,本发明的方法用于缓解耳毒性化合物诱导的听力损失,优选铂类诱导的听力损失的症状,或用于治愈耳毒性化合物诱导的听力损失,优选铂类诱导的听力损失。
在一个实施方案中,所述方法包括向对象施用治疗有效量的(+)-阿扎司琼游离碱或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),或由该步骤组成。
本发明的另一个目的是用于治疗有需要的对象的顺铂诱导的听力损失的方法,所述方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,或由该步骤组成。
在一个实施方案中,本发明的方法用于预防顺铂诱导的听力损失。在另一个实施方案中,本发明的方法用于缓解顺铂诱导的听力损失的症状,或用于治愈顺铂诱导的听力损失。
在一个实施方案中,所述方法包括向对象施用治疗有效量的(+)-阿扎司琼游离碱或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),或由该步骤组成。
本发明的另一个目的是用于恢复有需要的对象,优选受病灶性前庭疾病影响的对象的前庭功能的方法,所述方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,或由该步骤组成。
在一个实施方案中,本发明的方法用于预防病灶性前庭疾病。在另一个实施方案中,本发明的方法用于缓解病灶性前庭疾病的症状,或用于治愈病灶性前庭疾病。
在一个实施方案中,所述方法包括向对象施用治疗有效量的(+)-阿扎司琼游离碱或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),或由该步骤组成。
本发明的另一个目的是用于恢复有需要的对象的听力和/或平衡的方法,所述方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,或由该步骤组成。
在一个实施方案中,所述方法包括向对象施用治疗有效量的(+)-阿扎司琼游离碱或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),或由该步骤组成。
本发明的另一个目的是用于减少有需要的对象的内耳中毛细胞损失的方法,所述方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,或由该步骤组成。
在一个实施方案中,本发明的方法用于预防内耳毛细胞的损失。在另一个实施方案中,本发明的方法用于缓解内耳毛细胞损失的症状或用于治愈内耳毛细胞的损失。
在一个实施方案中,所述方法包括向对象施用治疗有效量的(+)-阿扎司琼游离碱或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),或由该步骤组成。
本发明的另一个目的是用于减少有需要的对象的内耳中毛细胞和神经元之间突触损失的方法,所述方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,或由该步骤组成。
在一个实施方案中,本发明的方法用于预防内耳中毛细胞和神经元之间突触的损失。在另一个实施方案中,本发明的方法用于缓解内耳中毛细胞和神经元之间突触损失的症状或用于治愈内耳中毛细胞和神经元之间突触的损失。
在一个实施方案中,所述方法包括向对象施用治疗有效量的(+)-阿扎司琼游离碱或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),或由该步骤组成。
本发明的另一个目的是用于减少有需要的对象的内耳中神经元损失的方法,所述方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,或由该步骤组成。
在一个实施方案中,本发明的方法用于预防内耳中神经元的损失。在另一个实施方案中,本发明的方法用于缓解内耳中神经元损失的症状或用于治愈内耳中神经元的损失。
在一个实施方案中,所述方法包括向对象施用治疗有效量的(+)-阿扎司琼游离碱或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),或由该步骤组成。
本发明的另一个目的是用于减少有需要的对象的内耳中支持细胞损失的方法,所述方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,或由该步骤组成。
在一个实施方案中,本发明的方法用于预防内耳中支持细胞的损失。在另一个实施方案中,本发明的方法用于缓解内耳中支持细胞损失的症状或用于治愈内耳中支持细胞的损失。
在一个实施方案中,所述方法包括向对象施用治疗有效量的(+)-阿扎司琼游离碱或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),或由该步骤组成。
在一个实施方案中,毛细胞、突触、神经元或支持细胞的损失可以由声创伤诱导,例如由巨大噪声暴露、长期噪声暴露、衰老、疾病(包括但不限于高血压和糖尿病)、耳毒性药物、头部创伤、肿瘤、冲击波暴露、自身免疫性内耳疾病、特发性病因、病毒或细菌感染诱导。
本发明的另一个目的是用于抑制有需要的对象的耳部炎症(包括但不限于内耳、中耳、耳蜗和/或前庭中的炎症)的方法,所述方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物,或由该步骤组成。
在一个实施方案中,本发明的方法用于预防耳部炎症(包括但不限于内耳、中耳、耳蜗和/或前庭中的炎症)。在另一个实施方案中,本发明的方法用于缓解耳部炎症(包括但不限于内耳、中耳、耳蜗和/或前庭中的炎症)的症状或用于治愈耳部炎症(包括但不限于内耳、中耳、耳蜗和/或前庭的炎症)。
在一个实施方案中,所述方法包括向对象施用治疗有效量的(+)-阿扎司琼游离碱或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(特别是(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐或其混合物),或由该步骤组成。
优选地,本发明的方法包括向对象施用(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐或(+)-阿扎司琼苹果酸盐或由该步骤组成。
附图说明
图1是在终止时间点比较经口施用后外淋巴、内耳和外周血浆(尾部血浆)中外消旋阿扎司琼和阿扎司琼的两种对映体的浓度(nM)的三幅图。治疗组内每个时间点亚组的平均值(+/-SE)。
图2是比较外消旋阿扎司琼和阿扎司琼的两种对映体对感音神经性听力损失(SSNHL)模型中听觉脑干反应(ABR)阈值变化的影响的图。
图3是显示不同剂量的阿扎司琼的(+)对映体对SSNHL模型中听觉脑干反应(ABR)阈值变化和畸变产物耳声发射(DPOAE)幅度损失的影响的两幅图。使用双向方差分析(ANOVA)(处理组,刺激频率)和Holm-Sidak后测试相对于载剂对照进行统计学分析。P值≤0.05是统计学上显著的。
图4是显示经口施用阿扎司琼外消旋体治疗声创伤的效果的两幅图。
图5是显示在用安慰剂(n=4)或26.4mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐(n=5)经口处理14天后,顺铂输注后听觉脑干反应(ABR)阈值变化(A)和畸变产物耳声发射(DPOAE)幅度损失(B)的两幅图。
图6是显示在用安慰剂(n=4)或26.4mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐(n=5)经口处理14天后,顺铂输注后耳蜗外毛细胞存活的图。
图7是显示在用安慰剂(n=6)、6.6mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐(n=7)或13.2mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐(n=5)经口处理14天后,顺铂输注后听觉脑干反应(ABR)阈值变化(A)和畸变产物耳声发射(DPOAE)幅度损失(B)的两幅图。
图8是显示在用安慰剂(n=5)、6.6mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐(n=5)或13.2mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐(n=5)经口处理14天后,顺铂输注后耳蜗外毛细胞存活的图。
图9是显示(+)-阿扎司琼苯磺酸盐(5.6mg/kg;n=16)与安慰剂(n=18)对鼓室内红藻氨酸注射诱导的单侧前庭功能障碍随时间变化(以小时计)的影响的两幅图。A,自发性眼震。B,倾斜角(roll angle)偏差
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1:药代动力学研究
材料和方法
分配到研究中的测试动物
2016年1月28日从Janvier(Janvier,Le Genest-St-Isle)接收的72只雄性Wistar大鼠被分配到该研究中。将它们分成3组,每组24只动物,每组存在一种测试品。根据6个终止时间点将每组分为7个亚组。
72只Wistar大鼠经受测试品、外消旋阿扎司琼盐酸盐、阿扎司琼盐酸盐(+)或阿扎司琼盐酸盐(-)的经口单剂量给药,并在不同时间点处死以评估测试品在内耳、外淋巴和血浆中的暴露。
-外消旋阿扎司琼组:24只雄性Wistar,每个时间点4只大鼠:10mg/kg盐酸阿扎司琼溶于NaCl 0.9%。以5mL/kg经口施用。
-阿扎司琼(+)组:24只雄性Wistar,每个时间点4只大鼠:10mg/kg(+)盐酸阿扎司琼溶于NaCl 0.9%。以5mL/kg经口施用。
-阿扎司琼(-)组:24只雄性Wistar,每个时间点4只大鼠:10mg/kg(-)盐酸阿扎司琼溶于NaCl 0.9%。以5mL/kg经口施用。
每个测试品有6个终止时间点。在施用后15分钟/30分钟/60分钟/120分钟/240分钟/480分钟的时间点,对来自尾部的外周血浆进行取样。通过向每只大鼠静脉施用0.25mL的160mg/mL戊巴比妥溶液来处死动物。处死后,对心脏血液和两侧鼓泡(左侧和右侧)进行取样。
生物分析样品的制备
外淋巴和内耳样品
收集两侧鼓泡(左侧和右侧),然而,只有左侧鼓泡用于外淋巴和内耳分析。右侧鼓泡在-20℃下储存,以备将来需要时使用。对于动物ID1和ID4,右侧鼓泡用于外淋巴和内耳的取样。
左侧鼓泡新鲜解剖。短时间内,通过听觉开口打开鼓泡以露出耳蜗周围的骨,之后用镊子除去骨尖,并插入10μL移液管尖端以收回外淋巴。
在暴露耳蜗尖端时,可以从鼓泡中回收2μL外淋巴(流体)。通过添加8μL水使外淋巴达到10μL,然后通过添加30μL乙腈进行提取。之后,将样品离心并将上清液转移至适合于HPLC-MS自动进样器的玻璃小瓶中。
在回收外淋巴后,用细镊子除去内耳和耳蜗部分的骨头,并加入配衡的Eppendorf管中。将收集物称重并加入水使其达到10mg并置于冰上直至提取。加入30μL乙腈并将管置于超声浴中孵育,然后将它们离心并将上清液转移至适合于HPLC-MS自动进样器的玻璃小瓶中。在除去内耳的骨头的过程中,这些材料被精细地分布在介质中并被镊子破坏。(由于组织体积非常小及其结构精细,单独研磨被认为与塑料和介质的潜在损失相比是有风险的。这些材料本质上非常精细,并且骨颗粒小,因此只提供与介质的短的界面。不存在脂肪和在溶剂中孵育旨在提供有效成分的足够溶解度)。
在用于生物分析的样品制备中使用的乙腈含有用于HPLC-MS分析的内标。
尾部血浆
将包含内标的30μL乙腈加入到每个10μL血浆样品中。加入乙腈后,通过涡旋混合样品并进一步离心。将上清液转移到适合HPLC-MS自动进样器的玻璃小瓶中。
心脏血浆
来自心脏血液的血浆样品在-20℃下储存,以备将来需要时进行任选的分析。
LC-MS/MS仪器
LC系统包括配备有二元泵和柱温箱的Agilent 1260液相色谱仪,以及PAL HTS-xt自动进样器。它与AB SCIEX TRIPLE QUADTM 4500(三重四极)仪器相连,具有ESI接口和集成的切换阀(质谱分析)。数据采集和控制系统使用来自Applied Biosystems Inc的分析软件(Analyst Software)创建。
用于标准曲线的测试品、阿扎司琼盐酸盐由赞助者提供。水和乙腈是HPLC级。所有其他溶剂和化学品均为分析级或更好。
结果
Wistar大鼠中单经口剂量的外消旋阿扎司琼、(+)-阿扎司琼盐酸盐和(-)-阿扎司琼盐酸盐后阿扎司琼的血浆动力学和内耳分布
进行该研究以比较施用单经口剂量(10mg/kg)的外消旋阿扎司琼盐酸盐、(+)-阿扎司琼盐酸盐和(-)-阿扎司琼盐酸盐后阿扎司琼的暴露。通过HPLC-MS分析内耳样品中测试样品的浓度,并通过与已知浓度标准曲线比较进行定量(表1)。
表1:在终止时间点内耳组织中外消旋阿扎司琼、(+)-阿扎司琼和(-)-阿扎司琼的浓度(ng阿扎司琼游离碱/g组织)。处理组内每个时间点亚组的平均值,以及标准误差(SE)。
外淋巴、内耳和外周血浆中外消旋阿扎司琼盐酸盐和阿扎司琼盐酸盐的两种对映体的浓度示于图1和表2中。
表2:阿扎司琼游离碱药代动力学的曲线下面积(AUC)(nM分钟)。
施用单一等效经口剂量的每种化合物后,在施用(+)-阿扎司琼后观察到的在外淋巴、内耳和血浆中的阿扎司琼的暴露(总AUC)大于在施用外消旋阿扎司琼或(-)-阿扎司琼后观察到的阿扎司琼的暴露。
实施例2:(+)-阿扎司琼苯磺酸盐对噪声诱导的听力损失的活性
材料和方法
动物
所有实验根据法国农业部法规和欧洲共同体理事会指令第86/609/EEC,OJL 358号使用7周龄雄性Wistar大鼠(CERJ,Le Genest,法国)。给大鼠随意供应标准饮食并维持12小时的光-暗循环。
听力测定
使用RZ6听觉工作站(Tucker-Davis Technologies,Alachua,FL,美国)对使用90mg/kg氯胺酮和10mg/kg甲苯噻嗪深度麻醉的动物记录听觉脑干反应(ABR)和畸变产物耳声发射(DPOAE),在整个实验过程中将动物放置在减音隔间(Med Associates Inc.,St.Albans,VT,美国)内的35℃循环加热垫上。
对于ABR记录,将三个不锈钢针电极皮下放置在每只动物的头顶、右乳突和右后腿上。使用校准的MF-1扬声器在闭合场配置(Tucker-Davis Technologies,Alachua,FL,美国)中以衰减强度将8kHz、16kHz和24kHz的短音(以21/s的速率呈现5毫秒的持续时间)传送到右耳直到无法记录可重现的响应。接近ABR阈值,以5dB步长对1000个声刺激的响应进行平均。在3kHz下对响应进行低通过滤。
记录DPOAE并使用ER10B+低噪声DPOAE麦克风(Etymotic Research,Inc.,ElkGrove Village,IL,美国),其中声刺激由两个校准的MF-1扬声器在闭合场配置(Tucker-Davis Technologies,Alachua,FL,美国)中传送。DPOAE以固定刺激水平(L1=L2=70dBSPL)记录,其中f2/f1比为1.2。在4kHz、8kHz、16kHz、24kHz和32kHz下记录响应。
声创伤
在4只大鼠的组中,动物暴露于120dB倍频带噪声(8kHz至16kHz)2小时,放置在置于以3转/分钟旋转的30cm直径平台上的定制圆形笼子的单独隔室中(Aqila Innovation,Valbonne,法国)。RZ6SigGen软件产生的校准倍频带噪声由Crown D-75放大器以桥接模式(Crown Audio,Elkhart,IN,美国)进一步放大,并由四台Beyma CP16压缩高频扬声器(Acustica Beyma SL,Moncada,Valencia,西班牙)传送,每台位于旋转平台上方39cm处,距平台中心10cm。
结果
腹膜内施用外消旋阿扎司琼、(+)-阿扎司琼和(-)-阿扎司琼对耳部疾病的效果比较
在7周龄雄性Wistar大鼠的随机化载剂对照研究中评估了外消旋阿扎司琼盐酸盐和阿扎司琼盐酸盐的两种对映体在声创伤后降低SSNHL的能力。将大鼠随机分配以在声创伤后立即通过腹膜内注射接受4.22mg/kg外消旋阿扎司琼、阿扎司琼的两种对映体或载剂对照(生理盐水),然后注射日剂量,总共14天。在声创伤前两天,记录每只动物使用听觉脑干反应(ABR)(8kHz、16kHz和24kHz)的基线听力测定读数。将动物暴露于120dB倍频带噪声(8kHz至16kHz)2小时以诱导声创伤。
听觉阈值变化的结果如图2所示。
数据显示,当与载剂对照组相比时,在各测试频率下(+)对映体比外消旋阿扎司琼或(-)-对映体使ABR阈值变化降低得更多。
创伤后口服给药(+)-阿扎司琼的保护作用
在7周龄雄性Wistar大鼠的随机化载剂对照研究中评估了阿扎司琼盐酸盐的(+)-对映体在声创伤后降低SSNHL的能力。将大鼠随机分配以在声创伤后立即通过口喂接受5mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的阿扎司琼盐酸盐的(+)-对映体或载剂对照(生理盐水),然后口喂日剂量,总共14天。在声创伤前两天,记录每只动物使用听觉脑干反应(ABR)(8kHz、16kHz和24kHz)的基线听力测定读数和畸变产物耳声发射(DPOAE)(4kHz、8kHz、16kHz、24kHz和32kHz)。在14天时进行创伤后听力测定记录。
听觉阈值变化的结果如图3所示。
数据显示,10mg/kg和20mg/kg的(+)对映体使从基线至第14天的ABR阈值变化分别显著地降低了平均35.1%和30.5%,这表明听力分别提高了22.3dB和19.4dB。基于美国语言听力协会(ASLHA)标准(ASLHA,2015),当与载剂对照组相比,10mg/kg和20mg/kg剂量的(+)对映体显示出治疗效果,其使听力损失(平均值)从中重度(56dB至70dB)降至轻度/中度(26dB至40dB/41dB至55dB)。
评估耳声发射以进一步了解(+)对映体对听力损失的影响。使用来自声创伤研究的动物,在施用5mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的(+)对映体后评估耳声发射。
(+)对映体(20mg/kg)使从基线至第14天的DPOAE幅度损失显著地降低了平均51.2%,这表明耳蜗中外毛细胞的损失显著减少(图3)。
经口施用外消旋阿扎司琼的效果
还评估了外消旋阿扎司琼盐酸盐通过经口施用来降低声创伤后SSNHL的能力。在声创伤后立即通过口喂向大鼠施用10mg/kg的阿扎司琼或载剂对照(生理盐水)(与上述方案相同),然后口喂日剂量,总共14天。
对于ABR阈值和DPOAE幅度损失,观察到外消旋阿扎司琼盐酸盐的保护作用的微小趋势(图4),但与使用相同剂量的(+)-阿扎司琼(图3)处理不同,外消旋阿扎司琼盐酸盐没有达到统计显著性。
实施例3:(+)-阿扎司琼苯磺酸盐对顺铂诱导的听力损失和耳毒性的活性
通过评估雌性Wistar大鼠缓慢静脉内输注顺铂(8mg/kg顺铂,30分钟输注)后(+)-阿扎司琼苯磺酸盐对ABR阈值变化和DPOAE幅度损失的影响来评估其对顺铂耳毒性诱导的听力损失的保护作用。在基线听力测定后,在施用顺铂前15分钟,将大鼠随机分配以接受日常安慰剂或(+)-阿扎司琼苯磺酸盐处理14天。在第14天(D14)评估ABR阈值变化和DPOAE幅度损失。
在最初的研究中,将动物分为2组:安慰剂组(n=4)和26.4mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐组(相当于18.2mg/kg(+)-阿扎司琼游离碱,n=5),两组均通过口喂给药总共14天。在基线听力测定(ABR和DPOAE测量)后两天,在异氟烷麻醉的30分钟期间进行的8mg/kg顺铂输注之前15分钟在两组中开始经口处理。在第14天,进行ABR和DPOAE测量以评估相对于基线的ABR阈值变化和DPOAE幅度损失,随后采用PFA固定来保存每只动物的颞骨,用于组织学(图5)。
与安慰剂处理组相比,在顺铂输注后第14天,26.4mg/kg的日经口处理显著地降低ABR阈值变化(约10dB至23dB,降低高达79%)(图5A)和DPOAE幅度损失(约3.5dB至15dB,降低高达78%)(图5B)。
在较低剂量的(+)-阿扎司琼苯磺酸盐的后续研究中,将动物分成3组:安慰剂组(n=6)、6.6mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐组(相当于5mg/kg(+)-阿扎司琼游离碱,n=7)和13.2mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐组(相当于10mg/kg(+)-阿扎司琼游离碱,n=5),三组均通过口喂给药总共14天。在基线听力测定(ABR和DPOAE测量)后两天,在异氟烷麻醉下在8mg/kg顺铂输注30分钟之前15分钟在三组中开始经口处理。在第14天,进行ABR和DPOAE测量以评估相对于基线的ABR阈值变化和DPOAE幅度损失(图7)。
与安慰剂相比,6.6mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐(约23dB至29dB,降低高达65%)和13.2mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐(22dB至29dB,降低高达73%)日经口处理显著地降低ABR阈值变化(图7A),并且6.6mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐(1.5dB至19dB,减少高达78%)降低的DPOAE幅度损失也达到统计显著性(图7B)。
为了评估以耳毒性剂量施用顺铂后(+)阿扎司琼对外毛细胞(OHC)存活的影响,由全标本包埋(whole-mount)固定的耳蜗构建存活的OHC的耳蜗图。在安慰剂处理的动物中,顺铂给药后14天,每200μm片段存活的OHC的平均数量显著减少,从离耳蜗顶点的40%至60%距离处开始,下降至在耳蜗底转处为约10个细胞或更少。在接受14天(+)阿扎司琼处理的动物中存活的OHC的数量显著更高(p<0.001;图6和图8),但是仍然观察到毛细胞损失,该损失在整个耳蜗中转和底转中更为平缓,在凋亡效应最为显著的耳蜗底转中保留多达11倍的更多OHC。
这些数据支持(+)-阿扎司琼苯磺酸盐提供治疗顺铂诱导的耳毒性的显著益处,正如使用听力的功能性听力测量(ABR阈值变化降低,DPOAE幅度损失降低)所证明的,其对应于由固定组织样品构建的耳蜗图中耳蜗外感觉毛细胞存活率提高的组织学证明所支持的公认临床结果(纯音听力图、耳声发射)。
实施例4:(+)-阿扎司琼苯磺酸盐对前庭功能障碍的活性
使用外周兴奋性毒性损伤的红藻氨酸模型来评估(+)-阿扎司琼苯磺酸盐对外周前庭系统中的损伤的防护能力。在单侧经鼓膜注射兴奋性毒性红藻氨酸从而导致前庭感觉毛细胞和初级传入神经元之间突触的肿胀、收缩和解偶联之后,在治疗组随机化之前进行自发性眼震(由前庭眼球运动反射缺陷引起的病理性眼运动)和姿势偏差的基线记录。每天重复记录,持续3天,然后再在损伤诱导后D6和D13记录。
在t=1小时进行损伤诱导和基线记录后,将雌性Long-Evans随机分组以接受每日腹膜内注射安慰剂(n=18)或5.6mg/kg(+)-阿扎司琼苯磺酸盐,持续3天(t=1小时/24小时/25小时)。在2小时/4小时/6小时/24小时/25小时/48小时/49小时和初始损伤诱导后的D6/D13重复记录自发性眼震和姿势偏差(图9)。
在兴奋性毒性外周前庭损伤后,(+)-阿扎司琼苯磺酸盐处理显著地改善自发性眼震(p=0.048,改善6%至48%),特别是在前庭眼球运动反射缺陷的集中补偿之前的早期阶段,在第一次给药后已有改善。在兴奋性毒性外周前庭损伤后,观察到施用(+)-阿扎司琼苯磺酸盐在减少倾斜角偏差(姿势的头倾斜)方面的早期以及持久的显著治疗效果(p<0.001,改善30%至62%)。
这些数据证明了(+)-阿扎司琼苯磺酸盐在减少内耳外周前庭系统的损伤诱导的缺陷方面的治疗益处。
Claims (19)
2.根据权利要求1所述的用途,其中所述组合物包含式(R)-I的(+)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐:(-)-阿扎司琼或其药学上可接受的盐为至少90:10重量/重量的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其中式(R)-I的(+)-阿扎司琼的药学上可接受的盐选自(+)-阿扎司琼苯磺酸盐、(+)-阿扎司琼苹果酸盐和(+)-阿扎司琼盐酸盐。
4.根据权利要求1或2所述的用途,其中所述组合物以0.01mg至100mg的剂量施用。
5.根据权利要求1或2所述的用途,其中所述药物全身施用或局部施用。
6.根据权利要求5所述的用途,其中所述药物经口施用。
7.根据权利要求5所述的用途,其中所述药物直接施用于耳。
8.根据权利要求7所述的用途,其中所述药物置于插入耳蜗导管或耳蜗的任何其他部位中的装置中。
9.根据权利要求1或2所述的用途,其中感音神经性听力损失是耳毒性化合物诱导的感音神经性听力损失。
10.根据权利要求9所述的用途,其中感音神经性听力损失是铂类诱导的感音神经性听力损失。
11.根据权利要求9所述的用途,其中感音神经性听力损失是顺铂诱导的感音神经性听力损失。
12.根据权利要求1或2所述的用途,其中所述组合物施用于被诊断患有癌症的对象。
13.根据权利要求12所述的用途,其中所述被诊断患有癌症的对象正等待接受或正在接受基于铂类的化学疗法。
14.根据权利要求13所述的用途,其中所述被诊断患有癌症的对象正等待接受或正在接受基于顺铂、卡铂、奥沙利铂或其组合的化学疗法。
15.根据权利要求13所述的用途,其中所述组合物在基于铂类的化学疗法之前、期间和/或之后施用。
16.根据权利要求15所述的用途,其中所述组合物在基于顺铂的化学疗法、基于卡铂的化学疗法或基于奥沙利铂的化学疗法或其组合之前、期间和/或之后施用。
17.根据权利要求1或2所述的用途,其中感音神经性听力损失是突发性感音神经性听力损失或噪声诱导的感音神经性听力损失。
18.根据权利要求1或2所述的用途,其中所述组合物是速释组合物或缓释组合物。
19.根据权利要求1或2所述的用途,其中所述组合物是可口腔分散的组合物。
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