CN109305991A - 一种p1,p4-二（尿苷5’-）四磷酸钠的制备方法 - Google Patents

一种p1,p4-二（尿苷5’-）四磷酸钠的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109305991A
CN109305991A CN201810815293.7A CN201810815293A CN109305991A CN 109305991 A CN109305991 A CN 109305991A CN 201810815293 A CN201810815293 A CN 201810815293A CN 109305991 A CN109305991 A CN 109305991A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
uridine
magcophos
exchange resin
sodium chloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810815293.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109305991B (zh
Inventor
陈浦
文利斌
孙绍光
薛州洋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Chengdu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Chengdu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd, Chengdu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Publication of CN109305991A publication Critical patent/CN109305991A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109305991B publication Critical patent/CN109305991B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/02—Phosphorylation
    • C07H1/04—Introducing polyphosphoric acid radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种P1,P4‑二（尿苷5’‑）四磷酸钠的制备方法。具体而言，本发明涉及的制备方法包含以下步骤：a)将P1,P4‑二(尿苷5’‑)四磷酸粗品溶解在纯化水中；b)阴离子交换树脂吸附，氯化钠溶液洗脱得洗脱液；c)将洗脱液膜滤浓缩。通过本发明提供的方法，可以充分简化操作步骤，适合大规模生产。

Description

一种P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备方法。
背景技术
P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠，结构如(Ⅰ)所示：是一种二代尿苷核苷酸类似物，为P2Y2受体激动剂和粘蛋白分泌刺激物，日本参天制药株式会社已经开发了3％的四钠盐滴眼液，用于治疗干眼病。另外，作为具有诱导排痰作用的祛痰剂或者肺炎治疗药物，具有进一步开发的可能性。
现有技术公开了多种P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的纯化方法，CN1014 95497B公开的方法在反应结束后经Pk216-质子型强阳离子交换树脂过滤、三乙胺调节pH、IRA67-氯离子型树脂吸附、盐酸及去离子水清洗、碳酸铵水溶液洗脱、冷冻干燥、溶解、Pk216-钠型滤过、浓缩、溶解、乙醇冷却析出晶体等十几步，且操作中用了多种不同类型的树脂，还需要调节pH值等，操作复杂，对技术人员的要求高。
CN1151166C公开了先阴离子、后活性炭吸附的纯化方法，且说明书中指出洗脱剂可以是酸的水溶液或者其与具有增强离子强度的盐例如氯化钠的混合物，但是采用这种方法纯化的过程中，体系为酸性状态，而P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸在酸性状态下不稳定，容易分解带来杂质。
CN1147502C中公开的方法在缩合反应结束后先将反应物溶解在去离子水中，后上样至DEAE-A25树脂上，经5种不同浓度的碳酸氢铵溶液洗脱后，浓缩、溶解、蒸发且需要重复15次之多后还需要Dowex 50Wx4Na型树脂置换，操作复杂，且需要多次蒸发高沸点溶剂水，不管是从产品的稳定性及能源的消耗方面来考虑，均不是最优的选择。
发明内容
本发明提供一种制备P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的方法，该方法避免了 P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸在酸性环境及高温条件下的分解，简单易操作，适合大规模生产。
本发明提供一种P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
a)将P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸粗品溶解在纯化水中；
b)阴离子交换树脂吸附，氯化钠溶液洗脱得洗脱液；
c)洗脱液经膜滤后浓缩。
本发明所述氯化钠溶液为仅由氯化钠做为溶质，纯化水做为溶剂配置得到的溶液。本发明所述的氯化钠溶液不外加任何酸性或者碱性物质。
本发明中氯化钠溶液洗脱时，溶液的浓度范围选自0.01-1.0mol/L，优选 0.05-1.0mol/L，最优选0.10-0.08mol/L。
本发明提供的方法中，氯化钠溶液为两个梯度浓度，其中第一梯度浓度范围优选0.15-0.25mol/L，第二梯度浓度范围优选0.25-0.50mol/L。
本发明中第一梯度氯化钠溶液用于杂质的洗脱，而第二梯度的氯化钠溶液用于产品的洗脱。
本发明提供的方法中氯化钠溶液洗脱之前，还包括纯化水洗脱的步骤，本发明中纯水洗脱的速度选自0.01-5BV/h，优选0.1-3BV/h，最优选0.8-1.5BV/h。
本发明提供的方法中，还包括向反应液中加入有机溶剂析出P1,P4-二(尿苷 5’-)四磷酸粗品的步骤，具体的，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、正庚烷的一种或者几种，优选甲基叔丁基醚。
本发明提供的方法中，将P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸粗品溶解在纯化水中的步骤还包括包括滤除不溶物的操作以及分液除去与水不溶的有机溶剂的操作。
本发明中所述的阴离子交换树脂选自苯乙烯系阴离子交换树脂、丙烯酸系阴离子交换树脂，优选丙烯酸系阴离子交换树脂。本发明所述的丙烯酸系阴离子交换树脂的型号可以是AMBERLITETM FPA53、AMBERLITETMIRA478、AMBERLITETM IRA-67、AMBERLITETMCR5550、AMBERLITETMFPA51、AMBERLITETMFPA54、AMBERLITE TMFPA55、AMBERLYSTTMA21、IMACTMHP555、AMBERJETTMUP4000、优选AMBERLITETM FPA53。
本发明中膜滤过程中选用的膜为聚酰胺膜、聚醚砜膜、醋酸纤维素膜、聚乙烯醇膜的任意一种，本发明中膜滤的方式可选超滤、纳滤，优选纳滤。
本发明提供的方法中，当渗透液的电导率小于200us/cm时停止膜滤，优选的当渗透液的电导率小于100us/cm时停止纳滤,最优选的停止膜滤的时机为当渗透液的电导率小于50us/cm时。
本发明提供的方法中，膜滤需要在适宜的温度下进行，本发明中膜滤时的温度可控制在5-45℃，优选控制在5-35℃以下，最优选在5-20℃的条件下进行。本发明提供的方法，进一步还包括向膜滤浓缩液中加入亲水性有机溶剂析出 P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠粗品的步骤，使用的亲水性有机溶剂甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲基甲酰胺，优选醇类，最优选乙醇。
本发明提供的方法，进一步还包括适用活性炭处理的步骤，本发明中所述的活性炭处理可以是活性炭色谱法或者采用活性炭搅拌后滤过的操作。
本发明提供的方法，进一步还包括用选自甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲基甲酰胺的一种或多种亲水性有机溶剂与水的混合溶液对P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠粗品重结晶的步骤，所述亲水性有机溶剂优选醇类，最优选乙醇。
本发明提供的方法具有普遍使用性，所述的P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸粗品可通过现有技术CN101495497B、CN1147502C制备，但是不限于此。
本发明中所述的反应液可通过以下方法制备，但不限于此，具体的制备方法，可包括：
a)制备化合物Ⅱa-b的水性胺盐的质子惰性的有机溶液；
(IIa)(IIb)
b)使用活化试剂活化Ⅱb，
c)在催化剂金属盐的作用下被活化的Ⅱb与Ⅱa反应。
本发明所述的制备反应液的方法中质子惰性的有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、甲酰胺(FA)、吡啶、二噁烷、二甲基亚砜的单独或混合溶剂。
本发明所述的制备反应液的方法中活化试剂选自二环己基碳化二亚(DCC)、水溶性碳化二亚胺(WSC)、二异丙基碳化二亚胺(DIPC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)或其盐酸盐、羰基二咪唑(CDI)，优选二异丙基碳化二亚胺。
本发所述的制备反应液的方法中疏水性胺选自三乙胺、三丁基胺、三辛基胺、四丁基铵、杂环胺，优选三丁基胺。
本发明所述的制备反应液的方法中金属盐选自铁、锌、锰、镁的卤代金属盐，优选无水氯化镁。
本发明提供的P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备方法中，P1,P4-二(尿苷 5’-)四磷酸粗品可以通过以下方法制备，具体显示如Scheme 1：
本发明所述纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。
本发明提供的方法，相对于现有技术而言，只使用一种类型的树脂、且避免了P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸长时间处于酸性条件及高温环境中，避免了降解杂质的产生，从而提高了纯化过程的收率，且操作简单可控，大规模生产稳定，为工业大量生产P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠带来了可能性。
具体实施方式
以下给出实施例来具体说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。
实验中所用尿苷-5'-单磷酸二钠盐、尿苷-5'-三磷酸三钠盐的购买厂家为芜湖华仁科技有限公司；DOWEX IR100S树脂、Amberlite FPA 53树脂的生产商为上海罗门哈斯化工有限公司(陶氏化学成员企业)；纳滤机是从南京鼎仕和膜科技有限公司定制设备，纳滤膜为383型，膜承受最大压力为45kg。
实施例1P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备
步骤1：游离、成盐工序，中间体IIIa的制备
表1制备中间体IIIa物料统计
DOWEX IR100S树脂预处理转化为柱层析中需要的氢型。
中间体IIIa制备：向20L塑料桶中加入尿苷-5'-单磷酸二钠盐(5.43mol，2.0kg)和纯化水(10.0kg)，搅拌下溶解完全后过滤，滤液待用。
将20.0L预处理后的DOWEX IR100S树脂装入到层析柱中，用纯化水 (40.0kg)冲洗，压实树脂，排出气泡后放尽洗液，关闭排液开关。将上步滤液缓慢导入到柱中，打开柱排液开关控制流速为0.75-1.0BV/h使上层液面刚好淹没树脂，充分静置。
向柱中加入纯化水(95.0kg)进行过柱洗脱，控制流速为0.75-1.0BV/h，当洗脱液pH变为到6.5-7.5后停止洗脱，合并洗脱液，加入到200L反应釜中，开动搅拌，在15-25℃下滴加三正丁胺0.92kg至pH6.5-7.5。
将反应液在低于20℃温度下纳滤浓缩至小体积后均分三份，将每份抽入到20L旋转蒸发瓶中，后用二氧六环共沸除水3次，浓缩至干。将三份残余物合并计重，得2.53kg，收率为91.4％。将残余物溶解于3倍体积量的N,N-二甲基甲酰胺7.59L中，制成约0.65mol/L的IIIa溶液，并加入已活化分子筛4A型干燥，经测定水分不大于0.2％，过滤后液体直接转入下步。
步骤2：游离、成盐工序，中间体IIIb的制备
表2制备中间体IIIb物料统计
DOWEX IR100S树脂预处理转化为柱层析中需要的氢型。
中间体IIIb制备：向20L塑料桶中加入尿苷-5'-三磷酸三钠盐(4.54mol，2.5kg)和纯化水(12.5kg)，搅拌下溶解完全后过滤，滤液待用。
将30.0L预处理后的DOWEX IR100S树脂装入到层析柱中，用纯化水(60.0kg)冲洗，压实树脂，排出气泡后放尽洗液，关闭排液开关。将上步滤液缓慢导入到柱中，打开柱排液开关控制流速为0.5-0.75BV/h使上层液面刚好淹没树脂，静置。
向柱中加入纯化水(130.0kg)进行过柱洗脱，控制流速为0.5-0.75BV/h。当洗脱液pH6.5-7.5后停止洗脱，合并洗脱液，加入到200L反应釜中，开动搅拌，在15-25℃下滴加三正丁胺2.27kg至pH6.5-7.5。
将反应液在低于20℃温度下纳滤浓缩至小体积后均分为三份，将每份抽入到20L旋转蒸发瓶中，用二氧六环共沸除水3次，浓缩至干。将三份残余物合并计重，得4.25kg，收率为89.9％。将残余物溶解于3倍体积量的N,N-二甲基甲酰胺12.7L中，制成约0.32mol/L的IIIb溶液，并加入已活化分子筛4A型干燥，经测定水分不大于0.2％，过滤后液体直接转入下步。
步骤3：缩合和柱层析工序，P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠粗品的制备
以步骤1以及步骤2的产物为原料，以无水氯化镁为催化剂。
表3制备P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠物料统计
Amberlite FPA 53树脂预处理，将树脂转化为柱层析中需要的氯型。
氮气保护下，将步骤2中Ⅱb的N,N-二甲基甲酰胺溶液(12.7L)加入到30L 反应釜中并搅拌，在10-30℃下滴加N,N′-二异丙基碳二亚胺(4.68mol，0.60kg)， 10-20min滴完，搅拌5-6h。
控制温度10-30℃下，向反应釜中快速滴加步骤1中Ⅱa的N,N-二甲基甲酰胺溶液(7.46L)，30-40分钟滴完，滴毕，加入无水氯化镁(4.68mol，0.44kg)，保温搅拌18～20h。取样HPLC监控，当Ⅱb小于2.5％即停止反应，用HPLC分析反应液，求出P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸的收率为66.7％，将反应液转移到100L反应釜中。10-30℃下向反应体系中滴加甲基叔丁基醚(59.7kg)，滴完，大量固体析出，充分搅拌后过滤，将固体用纯化水(70.0kg)溶解，过滤除去不溶物，分液，下层水相待过柱。
向层析柱中加入已预处理Amberlite FPA 53树脂(75L)，用纯化水(150.0kg) 冲洗，压实树脂，排出气泡后放尽洗液，关闭排液开关。将待过柱水液导入柱中，打开柱排液开关使上层液面刚好淹没树脂，静置。先用纯化水(300.0kg)洗脱，控制流速为1.0BV/h。接着用氯化钠水液0.15-0.25mol/L洗脱前面杂质， 0.25-0.50mol/L洗脱产品，收集P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠纯度大于94.0％ (HPLC)的洗脱液。合并洗脱液，在20℃以下纳滤浓缩至小体积(20.0L)，并用纯化水反复洗涤浓缩液，当滤出液电导率小于50us/cm时停止纳滤。15-30℃下快速向纳滤浓缩液中滴加95％乙醇74.9kg，滴毕，保温析晶，用离心机甩滤至干，得湿品量为2.93kg，干燥得2.05kg，收率为60.0％，纯度为98.40％。
向100L反应釜中加入纯化水29.3kg，搅拌下加入上述固体，溶解完全。15-30℃下滴加95％乙醇33.9kg，滴毕，保温析晶，用离心机甩滤至干，得钠湿粗品2.37kg。
步骤4：P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的精制
表4精制P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠物料统计
搅拌下将纯化水(23.0kg)和钠粗品(2.3kg)加入到30L反应釜中，固体溶解完全，加入0.3当量(W/W)的活性炭(0.69kg)，搅拌，过滤。
将滤液转入到100L反应釜中并搅拌，在15-30℃下滴加无水乙醇27.3kg， 2.5-3h滴完，保温析晶5-6h。过滤，滤饼用无水乙醇淋洗2次，抽干。将固体放入真空干燥箱中干燥，得到成品1.26kg，两步收率为36.5％，纯度为99.90％。

Claims (12)

1.一种P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备方法，其特征在于包含以下步骤：a)将P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸粗品溶解在纯化水中；b)阴离子交换树脂吸附，氯化钠溶液洗脱得洗脱液；c)将洗脱液膜滤浓缩。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于氯化钠溶液洗脱时溶液的浓度范围选自0.01-1.5mol/L，优选0.05-1.0mol/L，最优选0.10-0.08mol/L。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于氯化钠溶液为两个梯度浓度，其中第一梯度浓度范围优选0.15-0.25mol/L，其中第二梯度浓度范围优选0.25-0.50mol/L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述阴离子交换树脂选自苯乙烯系阴离子交换树脂、丙烯酸系阴离子交换树脂，优选丙烯酸系阴离子交换树脂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于氯化钠溶液洗脱之前，还包括纯化水洗脱的步骤，纯水洗脱的速度选自0.01-5BV/h，优选0.1-3BV/h，最优选0.8-1.5BV/h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸粗品的制备包括向反应液中加入选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、正庚烷的一种或者几种有机溶剂析出固体的步骤，所述有机溶剂优选甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述反应液包含二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、吡啶、二氧六环、二甲基亚砜的一种或者几种溶剂。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述膜滤为纳滤。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于膜滤浓缩时当渗透液的电导率小于200us/cm时停止膜滤，优选当渗透液的电导率小于100us/cm时停止纳滤，最优选当渗透液的电导率小于50us/cm时停止纳滤。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于还包括向膜滤浓缩液中加入亲水性有机溶剂析出P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠粗品的步骤，所述亲水性有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲基甲酰胺，优选醇类，最优选乙醇。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于还包括用活性炭处理P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠粗品的步骤。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于还包括用选自甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲基甲酰胺的一种或多种亲水性有机溶剂与水的混合溶液对P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠粗品重结晶的步骤，所述亲水性有机溶剂优选醇类，最优选乙醇。
CN201810815293.7A 2017-07-27 2018-07-24 一种p1,p4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备方法 Active CN109305991B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710621516 2017-07-27
CN2017106215161 2017-07-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109305991A true CN109305991A (zh) 2019-02-05
CN109305991B CN109305991B (zh) 2021-02-26

Family

ID=65225997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810815293.7A Active CN109305991B (zh) 2017-07-27 2018-07-24 一种p1,p4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109305991B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110590887A (zh) * 2019-09-04 2019-12-20 南京帝昌医药科技有限公司 一种磷酸酯的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1265114A (zh) * 1997-07-25 2000-08-30 印斯拜尔药品股份有限公司 大规模生产二(尿苷5'－四磷酸)及其盐的方法
CN101495497A (zh) * 2006-07-26 2009-07-29 Yamasa酱油株式会社 二(嘧啶核苷5’-)多磷酸的制备方法
US20130216481A1 (en) * 2009-08-10 2013-08-22 P2 Science Aps Use of utp for the diagnosis of stenoses and other conditions of restricted blood flow
CN106928269A (zh) * 2017-03-30 2017-07-07 长春普华制药股份有限公司 一种磷酸酯的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1265114A (zh) * 1997-07-25 2000-08-30 印斯拜尔药品股份有限公司 大规模生产二(尿苷5'－四磷酸)及其盐的方法
CN101495497A (zh) * 2006-07-26 2009-07-29 Yamasa酱油株式会社 二(嘧啶核苷5’-)多磷酸的制备方法
US20130216481A1 (en) * 2009-08-10 2013-08-22 P2 Science Aps Use of utp for the diagnosis of stenoses and other conditions of restricted blood flow
CN106928269A (zh) * 2017-03-30 2017-07-07 长春普华制药股份有限公司 一种磷酸酯的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
孙嘉悦等: "P2Y2 受体激动剂用于干眼治疗的研究进展", 《眼科新进展》 *
时钧等: "《膜技术手册》", 31 January 2001 *
杨作清等: "《钢铁工业水处理实用技术与应用》", 30 June 2015 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110590887A (zh) * 2019-09-04 2019-12-20 南京帝昌医药科技有限公司 一种磷酸酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109305991B (zh) 2021-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109593034B (zh) 一种从银杏叶提取废液中制备莽草酸的方法
CN105669560B (zh) 一种从发酵液中分离提取四氢嘧啶的方法
CN100457765C (zh) 水苏糖的生产方法及利用地黄生产水苏糖和梓醇的方法
CN104610434A (zh) 一种高纯度盐酸万古霉素的分离纯化方法
CN105481923B (zh) 一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的制备方法
NO834765L (no) Fremgangsmaate for rensing av antra-cyclinon-glukosider ved adsorpsjon paa harpikser
CN105294790A (zh) 一种从甜叶菊中提取高纯度甜叶菊糖苷的方法
CN108440624B (zh) 一种环保型从微生物发酵液中分离纯化胞苷的方法
JP2007529505A (ja) 塩素化スクロース製造の改良された方法
CN107827943A (zh) 一种从发酵液中提取胞嘧啶核苷的方法
CN106831894A (zh) 一种脱乙酰基耦合吸附分离d‑氨基葡萄糖盐酸盐的方法
CN109305991A (zh) 一种p1,p4-二（尿苷5’-）四磷酸钠的制备方法
EP4215538A1 (en) Method for purifying sucralose
CN103113430B (zh) 一种硫酸依替米星的制备方法
CN111171096B (zh) 一种多杀菌素的提取方法
CN111269309B (zh) 一种glp-1类似多肽的纯化方法
CN110078667A (zh) 一种提取石杉碱甲的方法
CN106279197A (zh) 异山梨醇反应溶液的纯化及结晶工艺
CN106336411B (zh) Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途
CN102229540A (zh) 注射用醋酸赖氨酸的生产方法
KR101809943B1 (ko) 트리하이드록시에틸 루토사이드의 제조방법
CN107032983A (zh) 一种利用大孔吸附树脂从发酵液中提取分离琥珀酸的方法
CN108752224B (zh) 一种醋酸赖氨酸原料药的制备方法
CN105237596A (zh) 一种泰拉菌素的精制工艺
CN109776536A (zh) 一种苦参碱富集纯化的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant