CN109251200A - 一种盐酸维拉佐酮的制备方法 - Google Patents

一种盐酸维拉佐酮的制备方法 Download PDF

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康彦龙
利虔
刘克磊
王帅威
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Abstract

本发明公开了一种盐酸维拉佐酮的制备方法。它包括如下步骤：(1)在氨水或氨水和N‑甲基吡咯烷酮存在下，5‑(1‑哌嗪基)‑苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯盐酸盐进行氨解反应，得到5‑(1‑哌嗪基)‑苯并呋喃‑2‑甲酰胺；(2)在碱存在下，5‑(1‑哌嗪基)‑苯并呋喃‑2‑甲酰胺与3‑(4‑氯丁基)吲哚‑5‑甲腈进行亲核取代反应，得到维拉佐酮的粗品；碱为碘化钠、N,N‑二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱或1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯存在；(3)维拉佐酮粗品经精制，得到维拉佐酮精制品；(4)维拉佐酮精制品进行成盐反应，即得到盐酸卡拉佐酮。本发明氨解反应、亲核取代反应产率更高、纯度更高；盐酸维拉佐酮得到产率提高。

Description

一种盐酸维拉佐酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸维拉佐酮的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
盐酸维拉佐酮(Vilazodone hydrochloride)，化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐，是在2011年被美国FDA批准用于治疗成人重度抑郁症，是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，其化学结构式如式I所示
1)以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法。专利CN1056610C(WO2000/035872、EP0648767同族)为最早公开的维拉佐酮化合物专利，是以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备盐酸维拉佐酮的方法，合成路线如下：
首先，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行缩合反应，得5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸盐反应，最后经成盐精制，得盐酸维拉佐酮。该方法反应步骤相对较多，各步收率不详，且采用吡啶翁盐化合物进行酰化反应，具有一定毒性，不适合应用于盐酸维拉佐酮的产业化大量制备。
2)专利CN1155568C和CN1181067C中公开了中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备方法，以及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用。合成路线如下：
以3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰为原料，与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行缩合反应，再成盐精制，制备盐酸维拉佐酮的方法。专利CN1181067C中未给出具体收率，难以判断该方法的优劣。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸维拉佐酮的制备方法，本发明产率提高。
本发明提供的一种盐酸维拉佐酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)在氨水或所述氨水和N-甲基吡咯烷酮的混合存在下，式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐进行氨解反应，得到式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺；
(2)在碱存在下，式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺与式IV所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈进行亲核取代反应，得到式V所示维拉佐酮的粗品；
所述碱为碘化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
(3)式V所示维拉佐酮粗品经精制，得到式V所示维拉佐酮精制品；
(4)式V所示维拉佐酮精制品进行成盐反应，即得到式I所示盐酸卡拉佐酮。
本发明中，制备得到的式I所示盐酸卡拉佐酮IV型结晶。
上述的方法步骤(1)中，步骤(1)中，当所述氨水存在时，所述氨水和式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐的质量比1～25:1；具体可为4.5:1、1～4.5:1、4.5～25:1或1～15:1；
当所述氨水和所述N-甲基吡咯烷酮存在时，所述氨水、所述N-甲基吡咯烷酮和式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐的质量比1～15：1～10:1；具体可为3:1.5:1、3～15：1.5～10:1或2～10：1～5:1。
上述的方法步骤(1)中，所述氨解反应的操作如下：加入所述氨水或所述氨水和所述N-甲基吡咯烷酮后升温至40～50℃，然后加入式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐升温至50～60℃，反应15.5～21.5小时；具体的在50～60℃反应初期有气泡产生0.5～1.5h，反应时可采取搅拌的方式进行。
本发明步骤(1)中，具体后处理为：加入原料2倍质量的甲醇，搅拌，加入固体。加热，回流1小时，停止加热，降至室温(15～20℃)，离心，水洗；然后将固体于50±2℃鼓风干燥10～12小时。
上述的方法步骤(2)中，所述碱、式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺与式IV所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的质量比可为1.5～10:0.5～5:1，具体可为11.44:5.22:5.25；
当所述碱为碘化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱时，所述碘化钠、所述N,N-二异丙基乙胺和所述三乙胺的质量比可为1:0.5～5：0.5～5，具体可为3.51：3.57：4.36。
上述的方法步骤(2)中，所述亲核取代反应的条件如下：升温至95～100℃，保持95～100℃下反应8～10小时，然后降至室温；所述室温指的是20～25℃；
所述亲核取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为DMF、二甲基亚砜、正丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、丙酮、丁酮和乙腈中的至少一种。
本发明步骤(2)中，具体后处理为：加入体积比为1:4.29的二氯甲烷和水，搅拌2小时，离心，然后用二氯甲烷洗涤滤饼，离心固体于50±2℃鼓风干燥12小时即得维拉佐酮粗品。
上述的方法步骤(3)中，所述精制的操作如下：1)将式V所示维拉佐酮粗品经重结晶，得到式V所示维拉佐酮的重结晶精制品；
2)将式V所示维拉佐酮的重结晶精制品进行如下a)-b)成盐解盐精制：
a)至少进行一次下述与苯甲酸成盐解盐反应：式V所示维拉佐酮的重结晶精制品与苯甲酸成盐反应，得到式V所示维拉佐酮的苯甲酸盐；然后式V所示维拉佐酮的苯甲酸盐中加入氢氧化钠溶液调节pH至9～10，然后加水解盐反应1.5～2h，得到类白色固体；
b)将所述类白色固体溶于有机溶剂，先加入浓盐酸反应0.5～1小时，然后加入丙酮或四氢呋喃反应2.5～3.5小时析出固体，再加入丙酮或四氢呋喃反应2～3小时，得到式V所示维拉佐酮精制品。
上述的方法步骤(3)-1)中，所述重结晶的操作如下：式V所示维拉佐酮粗品和DMSO混合，升温至45～55℃，使式V所示维拉佐酮粗品完全溶解，再加入丙酮继续升温至60～65℃，加入活性炭脱色1～1.5小时，过滤、降温至室温，然后加入水，析出固体，即得式V所示维拉佐酮的重结晶精制品；
所述式V所示维拉佐酮粗品的质量与DMSO、丙酮的体积比可为1kg：1.5～3L：5～15L；
所述式V所示维拉佐酮粗品的质量与所述水的体积比可为1kg：5～15L；
所述重结晶的次数可为1～3次，具体可为3次。
上述的方法步骤(3)-2)中，步骤a)进行的次数可为1～3次，具体可为2次；
所述成盐反应在有机溶剂中进行，上述有机溶剂为四氢呋喃；
式V所示维拉佐酮的质量与所述有机溶剂的体积比可为1kg：20～25L；
所述成盐反应条件为：加入所述苯甲酸室温搅拌10～30min，然后再加所述苯甲酸反应2～3h；
所述式V所示维拉佐酮的质量与所述苯甲酸的质量比可为10kg：1～5L，第一次加入的苯甲酸与第二次加入的苯甲酸的质量比可为10～15：1；
所述解盐反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为DMF、DMSO和丙酮中的至少一种。具体实施例中可为式IV所示维拉佐酮的苯甲酸盐加入DMSO中，升温至40～50℃，再加入丙酮，降至室温(20～25℃)，然后加入3.5N氢氧化钠溶液反应；
上述的方法步骤(3)-1)中，步骤b)中所述类白色固体的质量与所述有机溶剂的体积比可为5kg:1～1.5L；
所述有机溶剂可为DMSO；
在温度可为20～25℃加入浓盐酸；
所述类白色固体的质量与第一次加入丙酮或四氢呋喃的体积、第二次加入丙酮或四氢呋喃的体积比可为1:5～7:2.5～3.5。
本发明步骤(3)中，后处理均采用本领域中常规操作，具体可为溶剂洗涤、离心、50±2℃鼓风干燥(具体可干燥5～24小时)。
上述的方法步骤(4)中，所述成盐反应步骤如下：式V所示维拉佐酮精制品溶于异丙醇中，然后加入氯化氢异丙醇溶液成盐反应；具体步骤为式V所示维拉佐酮精制品加入异丙醇后升温至80～85℃回流；然后过滤，在50～55℃条件下加入所述氯化氢异丙醇溶液，然后再升温至80～85℃回流、反应1.5～2.5小时；
式V所示维拉佐酮精制品的质量与所述异丙醇、所述氯化氢异丙醇溶液的体积比可为1kg:60～75L：0.5～1L；具体地，氯化氢异丙醇溶液浓度为3.5N。
本发明步骤(4)中，后处理均采用本领域中常规操作；具体操作可为：降温至50～60℃，离心，少量异丙醇淋洗；固体于80～90℃减压干燥20h，至恒重。
本发明具有以下优点：
1、在氨水和N-甲基吡咯烷酮共同存在下，使氨解反应更容易，并且使得到的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺产率更高、纯度更高；
2、在碱为碘化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯存在条件下，更利于亲核取代反应的进行，得到维拉佐酮产率与理论值接近、且纯度更高；
3、多次重结晶和成盐解盐精制，使得到的维拉佐酮纯度更高。
4、本发明得到的盐酸卡拉佐酮为IV型晶产率更高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸维拉佐酮的红外光谱图。
图2为本发明实施例1制备的盐酸维拉佐酮的氢谱图。
图3为本发明实施例1制备的盐酸维拉佐酮的碳谱图。
图4为本发明实施例1制备的盐酸维拉佐酮的x射线衍射图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、
1、向100L双层玻璃反应釜中，加入30kg氨水和15kgN-甲基吡咯烷酮，搅拌，升温至40～50℃，加入10kg的式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐(物料体积约55L)，缓慢升温，反应初期会有大量气泡，容易冲料，持续约1h，搅拌反应20小时，17h开始HPLC监控反应(取出样品，过滤送检)，原料基本反应完全后，降至室温(20℃)，离心，用20kg水洗涤至中性。
在50L双层玻璃反应釜中，加入20kg甲醇，搅拌，加入固体。加热，回流1小时，停止加热，降至室温(15～20℃)，离心，水洗。
固体于50±2℃鼓风干燥10～12小时，得到6.22Kg的式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，收率约80％。
TLC监控反应：二氯甲烷：甲醇(加2～3滴氨水)＝6：1。
2、向100L搪瓷釜中，加入57.75kg二甲基亚砜，搅拌，加入6.22Kg式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，再加入5.22kg式IV所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，3.51kg无水碘化钠，3.57kg N,N-二异丙基乙胺和4.36kg三乙胺(物料体积约70L)，升温至95℃，保持95℃下反应10小时，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈基本反应完全，降至室温(25℃)。
将反应液转至500L搪瓷釜中，加入36.75kg二氯甲烷和157.5kg水，(物料体积约280L)，搅拌2小时，离心，5kg二氯甲烷洗涤滤饼，离心固体于50±2℃鼓风干燥12小时，得到9.25kg的式V所示维拉佐酮粗品，收率与理论值接近，纯度90～96％。
反应监控：TLC，二氯甲烷：甲醇(加2～3滴氨水)＝6：1。
3、精制
(1)重结晶：
第一次重结晶：向300L搪瓷反应釜中，加入9.25kg维拉佐酮粗品和23L的DMSO，升温至50℃，搅拌下固体全部溶解，再加入92.5L丙酮继续升温至60℃，加入462.5g活性炭，搅拌脱色1h，抽滤，降温，搅拌下加入92.5L水，有大量固体析出，离心，用15L水淋洗，50℃鼓风干燥15～20h，称重为8.5kg；
第二次重结晶：向50L的反应釜中，加入8.5kg维拉佐酮和21.1L的DMSO，升温至50℃，搅拌下固体全部溶解，再加入85L丙酮继续升温至60℃，加入422.5g活性炭，搅拌脱色1h，抽滤，降温，搅拌下加入85L水，有大量固体析出，离心，用15L水淋洗，50℃鼓风干燥，称重为7.65kg；
第三次重结晶：向50L的反应釜中，加入7.65g维拉佐酮和19.15L的DMSO，升温至50℃，搅拌下固体全部溶解，再加入76.5L丙酮继续升温至60℃，加入382.5g活性炭，搅拌脱色1h，抽滤，降温，搅拌下加入76.5L水，有大量固体析出，离心，用15L水淋洗，50℃鼓风干燥，称重为7.25kg；
(2)成盐解盐精制
向50L的反应釜中，加入7.25kg维拉佐酮和145L四氢呋喃，室温25～30℃，搅拌下固体全部溶解，先加入2.2kg苯甲酸，搅拌15min，再加入200g苯甲酸，继续搅拌，有大量固体析出，成盐2～3h，离心，10L水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥，称重得7.75kg类白色固体——维拉佐酮苯甲酸盐；
将7.75kg维拉佐酮苯甲酸盐加入到36.45L DMSO中，升温至40～50℃，固体溶解，再加入36.45L丙酮，降至室温，用2N氢氧化钠溶液8.25L(以pH值为准)调节pH至9～10，搅拌下再加入31L水，该过程放热剧烈，有大量固体析出，搅拌1.5～2h后离心，用10倍体积水洗涤至中性，滤饼在50℃干燥，称重得6.95kg类白色固体；
向50L的反应釜中，加入6.95kg维拉佐酮和121L四氢呋喃，室温25～30℃，搅拌下固体全部溶解，先加入1.84kg苯甲酸，搅拌15min，再加入180g苯甲酸，继续搅拌，有大量固体析出，成盐2～3h，离心，10L水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥，称重得6.55kg类白色固体——维拉佐酮苯甲酸盐；
将6.55kg维拉佐酮苯甲酸盐加入到30.8L DMSO中，升温至40～50℃，固体溶解，再加入30.8L丙酮，降至室温，用2N氢氧化钠溶液7L(以pH值为准)调节pH至9～10，搅拌下再加入26L水，该过程放热剧烈，有大量固体析出，搅拌1.5～2h后离心，用10倍体积水洗涤至中性，滤饼在50℃干燥，称重得5.35kg类白色固体；
在20L反应瓶中，加入32.1L DMSO，搅拌，加入上步固体维拉佐酮游离碱5.35kg，搅拌至全溶，保持20～25℃间，加入浓盐酸约1.2L，有放热现象，继续搅拌0.5～1小时。然后加入32.1L丙酮，继续搅拌3小时，析出大量固体，再加入16L丙酮继续搅拌2～3小时，过滤，1L丙酮淋洗，收集固体，50±2℃鼓风干燥8～10小时，得到5.35kg维拉佐酮盐酸盐。
在20L四口瓶中，加入32.1L的DMSO，搅拌，加入5.35kg维拉佐酮盐酸盐和1.4kg三乙胺，搅拌2小时，滤去反应体系中的不溶物。加入32.1L的二氯甲烷，继续搅拌1小时后，加入96.5L水，大量白色固体析出，加毕，20～30℃间继续搅拌2小时，离心，固体于50±2℃鼓风干燥20～24小时，得到4.4kg白色固体粉末维拉佐酮精制品(游离碱)。
上述精制总收率可为45～55％，具体可为47.6％。
4、向500L搪瓷反应釜中，依次加入4.4kg维拉佐酮精制品和308L异丙醇，搅拌，升温至80～85℃回流，有少量不溶物，热滤，滤液维持在50～55℃温度下快速加入3.41L的3.5N氯化氢异丙醇溶液(物料体积约320L)，加料在2min内完成，然后升至回流温度成盐2小时。
降温至50～60℃，离心，少量异丙醇淋洗。固体于80～90℃减压干燥20h，至恒重，收料，得到4.3kg类白色粉末状固体产品IV型盐酸维拉佐酮，收率在85～95％之间，具体约为90％。
图1、2、3、4分别为所得产品的红外光谱、氢谱、碳谱和x射线衍射的检测结果。
与标准品对比，所得产品确为盐酸维拉佐酮。
实施例2、
与本发明实施例1中的步骤相同，不同之处在于：将步骤1中加入30kg氨水和15kgN-甲基吡咯烷酮替换为加入45kg氨水，得到5.25Kg的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，收率约66.5％。
TLC监控反应：二氯甲烷：甲醇(加2～3滴氨水)＝6：1。
实施例3、
1、向100L双层玻璃反应釜中，加入30kg氨水和15kgN-甲基吡咯烷酮，搅拌，升温至40～50℃，加入10kg的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐(物料体积约55L)，缓慢升温，反应初期会有大量气泡，容易冲料，持续约1h，搅拌反应20小时，17h开始HPLC监控反应(取出样品，过滤送检)，原料基本反应完全后，降至室温(20℃)，离心，用20kg水洗涤至中性。
在50L双层玻璃反应釜中，加入20kg甲醇，搅拌，加入固体。加热，回流1小时，停止加热，降至室温(15～20℃)，离心，水洗。
固体于50±2℃鼓风干燥10～12小时，得到5.92Kg的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，收率约75％。
TLC监控反应：二氯甲烷：甲醇(加2～3滴氨水)＝6：1。
2、向100L搪瓷釜中，加入57.75kg二甲基亚砜，搅拌，加入5.92Kg 5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，再加入5.22kg 3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，11.44kg1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，升温至95℃，保持95℃下反应10小时，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈基本反应完全，降至室温(25℃)。
将反应液转至500L搪瓷釜中，加入36.75kg二氯甲烷和157.5kg水，(物料体积约280L)，搅拌2小时，离心，5kg二氯甲烷洗涤滤饼，离心固体于50±2℃鼓风干燥12小时，得到9.25kg的维拉佐酮粗品，收率与理论值接近，纯度90～96％。
反应监控：TLC，二氯甲烷：甲醇(加2～3滴氨水)＝6：1。
3、精制
(1)重结晶：
第一次重结晶：向300L搪瓷反应釜中，加入9.25kg维拉佐酮粗品和23L的DMSO，升温至50℃，搅拌下固体全部溶解，再加入92.5L丙酮继续升温至60℃，加入462.5g活性炭，搅拌脱色1h，抽滤，降温，搅拌下加入92.5L水，有大量固体析出，离心，用15L水淋洗，50℃鼓风干燥15～20h，称重为8.5kg；
第二次重结晶：向50L的反应釜中，加入8.5kg维拉佐酮和21.1L的DMSO，升温至50℃，搅拌下固体全部溶解，再加入85L丙酮继续升温至60℃，加入422.5g活性炭，搅拌脱色1h，抽滤，降温，搅拌下加入85L水，有大量固体析出，离心，用15L水淋洗，50℃鼓风干燥，称重为7.65kg；
第三次重结晶：向50L的反应釜中，加入7.65g维拉佐酮和19.15L的DMSO，升温至50℃，搅拌下固体全部溶解，再加入76.5L丙酮继续升温至60℃，加入382.5g活性炭，搅拌脱色1h，抽滤，降温，搅拌下加入76.5L水，有大量固体析出，离心，用15L水淋洗，50℃鼓风干燥，称重为7.25kg；
(2)成盐解盐精制
向50L的反应釜中，加入7.25kg维拉佐酮和145L四氢呋喃，室温25～30℃，搅拌下固体全部溶解，先加入2.2kg苯甲酸，搅拌15min，再加入200g苯甲酸，继续搅拌，有大量固体析出，成盐2～3h，离心，10L水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥，称重得7.15kg类白色固体——维拉佐酮苯甲酸盐；
将7.15kg维拉佐酮苯甲酸盐加入到36.45L DMSO中，升温至40～50℃，固体溶解，再加入36.45L丙酮，降至室温，用2N氢氧化钠溶液8.25L(以pH值为准)调节pH至9～10，搅拌下再加入31L水，该过程放热剧烈，有大量固体析出，搅拌1.5～2h后离心，用10倍体积水洗涤至中性，滤饼在50℃干燥，称重得6.65kg类白色固体；
向50L的反应釜中，加入6.65kg维拉佐酮和121L四氢呋喃，室温25～30℃，搅拌下固体全部溶解，先加入1.84kg苯甲酸，搅拌15min，再加入180g苯甲酸，继续搅拌，有大量固体析出，成盐2～3h，离心，10L水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥，称重得6.55kg类白色固体——维拉佐酮苯甲酸盐；
将6.55kg维拉佐酮苯甲酸盐加入到30.8L DMSO中，升温至40～50℃，固体溶解，再加入30.8L丙酮，降至室温，用2N氢氧化钠溶液7L(以pH值为准)调节pH至9～10，搅拌下再加入26L水，该过程放热剧烈，有大量固体析出，搅拌1.5～2h后离心，用10倍体积水洗涤至中性，滤饼在50℃干燥，称重得5.35kg类白色固体；
在20L反应瓶中，加入32.1L DMSO，搅拌，加入上步固体维拉佐酮游离碱5.35kg，搅拌至全溶，保持20～25℃间，加入浓盐酸约1.2L，有放热现象，继续搅拌0.5～1小时。然后加入32.1L丙酮，继续搅拌3小时，析出大量固体，再加入16L丙酮继续搅拌2～3小时，过滤，1L丙酮淋洗，收集固体，50±2℃鼓风干燥8～10小时，得到5.25kg维拉佐酮盐酸盐。
在20L四口瓶中，加入32.1L的DMSO，搅拌，加入5.25kg维拉佐酮盐酸盐和1.4kg三乙胺，搅拌2小时，滤去反应体系中的不溶物。加入32.1L的二氯甲烷，继续搅拌1小时后，加入96.5L水，大量白色固体析出，加毕，20～30℃间继续搅拌2小时，离心，固体于50±2℃鼓风干燥20～24小时，得到4.62kg白色固体粉末维拉佐酮精制品(游离碱)。
上述精制总收率可为45～55％，具体可为50％。
4、向500L搪瓷反应釜中，依次加入4.62kg维拉佐酮精制品和308L异丙醇，搅拌，升温至80～85℃回流，有少量不溶物，热滤，滤液维持在50～55℃温度下快速加入3.41L的3.5N氯化氢异丙醇溶液(物料体积约320L)，加料在2min内完成，然后升至回流温度成盐2小时。
降温至50～60℃，离心，少量异丙醇淋洗。固体于80～90℃减压干燥20h，至恒重，收料，得到4.6kg类白色粉末状固体产品IV型盐酸维拉佐酮，收率在85～95％之间，具体约为92％。
对比例1、
与本发明实施例1中的步骤相同，不同之处在于：将步骤2中3.51kg无水碘化钠，3.57kg N,N-二异丙基乙胺和4.36kg三乙胺替换为加入11.44kgN,N-二异丙基乙胺，得到7.40kg的维拉佐酮粗品，收率80％，纯度90～96％。
对比例2、
与本发明实施例1中的步骤相同，不同之处在于：
将步骤2中3.51kg无水碘化钠，3.57kg N,N-二异丙基乙胺和4.36kg三乙胺替换为加入11.44kg三乙胺，得到7.59kg的维拉佐酮粗品，收率82％，纯度90～96％。

Claims (10)

1.一种盐酸维拉佐酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)在氨水或所述氨水和N-甲基吡咯烷酮混合存在下，式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐进行氨解反应，得到式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺；
(2)在碱存在下，式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺与式IV所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈进行亲核取代反应，得到式V所示维拉佐酮的粗品；
所述碱为碘化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
(3)式V所示维拉佐酮粗品经精制，得到式V所示维拉佐酮精制品；
(4)式V所示维拉佐酮精制品进行成盐反应，即得到式I所示盐酸卡拉佐酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，当所述氨水存在时，所述氨水和式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐的质量比1～25:1；
当所述氨水和所述N-甲基吡咯烷酮存在时，所述氨水、所述N-甲基吡咯烷酮和式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐的质量比1～15：1～10:1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氨解反应的操作如下：加入所述氨水或所述氨水和所述N-甲基吡咯烷酮后升温至40～50℃，然后加入式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐升温至50～60℃，反应15.5～21.5小时。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱、式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺与式IV所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的质量比为1.5～10:0.5～5:1；
当所述碱为碘化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱时，所述碘化钠、所述N,N-二异丙基乙胺和所述三乙胺的质量比为1:0.5～5：0.5～5。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述亲核取代反应的条件如下：升温至95～100℃，保持95～100℃下反应8～10小时，然后降至室温；
所述亲核取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为DMF、二甲基亚砜、正丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、丙酮、丁酮和乙腈中的至少一种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述精制的操作如下：1)将式V所示维拉佐酮粗品经重结晶，得到式V所示维拉佐酮的重结晶精制品；
2)将式V所示维拉佐酮的重结晶精制品进行如下a)-b)成盐解盐精制：
a)至少进行一次下述与苯甲酸成盐解盐反应：式V所示维拉佐酮的重结晶精制品与苯甲酸成盐反应，得到式V所示维拉佐酮的苯甲酸盐；然后式V所示维拉佐酮的苯甲酸盐中加入氢氧化钠溶液调节pH至9～10，然后加水解盐反应1.5～2h，得到类白色固体；
b)将所述类白色固体溶于有机溶剂，先加入浓盐酸反应0.5～1小时，然后加入丙酮或四氢呋喃反应2.5～3.5小时析出固体，再加入丙酮或四氢呋喃反应2～3小时，得到式V所示维拉佐酮精制品。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(3)-1)中，所述重结晶的操作如下：式V所示维拉佐酮粗品和DMSO混合，升温至45～55℃，使式V所示维拉佐酮粗品完全溶解，再加入丙酮继续升温至60～65℃，加入活性炭脱色1～1.5小时，过滤、降温至室温，然后加入水，析出固体，即得式V所示维拉佐酮的重结晶精制品；
所述式V所示维拉佐酮粗品的质量与DMSO、丙酮的体积比为1kg：1.5～3L：5～15L；
所述式V所示维拉佐酮粗品的质量与所述水的体积比为1kg：5～15L；
所述重结晶的次数为1～3次。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)-2)中，步骤a)进行的次数为1～3次；
所述成盐反应在有机溶剂中进行，上述有机溶剂为四氢呋喃；
式V所示维拉佐酮的质量与所述有机溶剂的体积比为1kg：20～25L；
所述成盐反应条件为：加入所述苯甲酸室温搅拌10～30min，然后再加所述苯甲酸反应2～3h；
所述式V所示维拉佐酮的质量与所述苯甲酸的质量比为10kg：1～5L，第一次加入的苯甲酸与第二次加入的苯甲酸的质量比为10～15：1；
所述解盐反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为DMF、DMSO和丙酮中的至少一种。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)-1)中，步骤b)中所述类白色固体的质量与所述有机溶剂的体积比为5kg:1～1.5L；
所述有机溶剂为DMSO；
在温度为20～25℃加入浓盐酸；
所述类白色固体的质量与第一次加入丙酮或四氢呋喃的体积、第二次加入丙酮或四氢呋喃的体积比为1:5～7:2.5～3.5。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述成盐反应步骤如下：式V所示维拉佐酮精制品溶于异丙醇中，然后加入氯化氢异丙醇溶液成盐反应；具体步骤为式V所示维拉佐酮精制品加入异丙醇后升温至80～85℃回流；然后过滤，在50～55℃条件下加入所述氯化氢异丙醇溶液，然后再升温至80～85℃回流、反应1.5～2.5小时；
式V所示维拉佐酮精制品的质量与所述异丙醇、所述氯化氢异丙醇溶液的体积比为1kg:60～75L：0.5～1L。
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杨红 主编: "《天然药物化学基础》", 30 June 2008 *

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