CN109223834A - 一种肠道微生态调节剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肠道微生态调节剂及其应用，所述肠道微生态调节剂中包含冠突散囊菌和/或冠突散囊菌的孢子。该调节剂能够同时调节肠道细菌和真菌，通过相互作用增加细菌菌群中短链脂肪酸产生菌，进而增加肠道短链脂肪酸，能够调节由高脂饮食引起的微生态紊乱。
Description
技术领域
本发明涉及一种肠道微生态调节剂及其应用。
背景技术
肥胖的发生严重威胁人类健康，并缩短人类寿命(Hoyt,C.L.,Burnette,J.L.&Auster-Gussman,L."Obesity is a disease":examining the self-regulatory impactof this public-health message.Psychol.Sci.25,997–1002(2014).)越来越多的证据表明，肥胖与慢性低度炎症密切相关，可导致胰岛素抵抗，2型糖尿病，脂肪肝疾病，心血管疾病，阻塞性睡眠呼吸暂停和癌症(Yoshimoto,S.et al.Obesity-induced gut microbialmetabolite promotes liver cancer through senescence secretome.Nature 499,97–101(2013)；Osborn,O.&Olefsky,J.M.The cellular and signaling networks linkingthe immune system and metabolism in disease.Nat.Med.18,363–374(2012).)目前肥胖流行率居高不下，成为公共卫生的主要威胁，全球有5亿5千万人肥胖和14亿人超重(El-Sayed Moustafa,J.S.&Froguel,P.From obesity genetics to the future ofpersonalized obesity therapy.Nat.Rev.Endocrinol.9,402–413(2013))。因此预防肥胖对现代社会来说是一个重大的挑战。
肠道微生态主要研究肠道微生物菌群的结构、功能及其与宿主之间相互关系。肠道微生物群在胎儿出生后即开始形成,并随宿主不断发展,受宿主基因组、营养和生活方式影响。肠道微生物群参与多个宿主代谢途径的调节，产生互动的宿主-微生物代谢、信号传导和免疫炎症轴,在生理上连接肠、肝、肌肉和大脑。一方面,SCFAs(短链脂肪酸)来自肠道中细菌降解碳水化合物和部分蛋白质发酵。另一方面,SCFAs反之也会对肠道中细菌产生一定影响,SCFAs对于产生它们的细菌是相对惰性的,但是可以有效抑制其他细菌生长。SCFAs还可以降低肠腔内的pH值,这样能够直接促进共生菌的生长,同时抑制病原菌增殖。
正常情况下人体定植1012～1014个微生物，包括细菌、古细菌、病毒以及真菌等，它们各司其职，共同维护肠道内环境稳态。研究表明，肠道微生物组成的变化与肥胖及其相关代谢紊乱的发生有关(Ridaura,V.K.et al.Gut microbiota from twins discordant forobesity modulate metabolism in mice.Science 341,1241214(2013))，以肠道微生物为靶点，调节宿主的代谢，对维持宿主健康具有重要意义。正在评估的许多治疗方法，包括抗生素和益生元(Cani,P.D.et al.Changes in gut microbiota control inflammation inobese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gutpermeability.Gut 58,1091–1103(2009).Cani,P.D.et al.Changes in gut microbiotacontrol metabolic endotoxemia induced inflammation in high-fat diet-inducedobesity and diabetes in mice.Diabetes 57,1470–1481(2008).)，用于治疗肥胖及其相关的代谢紊乱，目前通过膳食纤维、益生菌或益生元等调节细菌菌群，改善宿主代谢、免疫等相关研究成效显著。但是，对于利用种属确定的真菌来调节动物的肠道菌群的研究并不多见。
发明内容
本发明解决的技术问题是，提供一种通过调节肠道内不同种类的微生物的丰度来治疗肥胖及其相关的代谢紊乱。
本发明的技术方案是，提供一种肠道微生态调节剂，所述肠道微生态调节剂中包含冠突散囊菌和/或冠突散囊菌的孢子。
冠突散囊菌属于散囊菌属的一种真菌，可生长在茯砖茶中。茯砖茶选用上等黑毛茶，经蒸煮压砖发酵，待茶砖里冒出朵朵金花后，再用牛皮纸包好发运。茯砖茶中的金花为冠突散囊菌，是衡量茶质好坏的标志。一般认为，茯砖茶能够溶解脂肪，减肥健美属于“茶”的功效，而冠突散囊菌在发酵过程中可以产生一些有利于“溶解脂肪，减肥健美”的物质，而并没有意识到冠突散囊菌本身所具有的作用及其作用机制。因此，虽然冠突散囊菌属于已知的真菌，但是其在调节肠道环境中菌群的作用和相应的机制是尚未被发现的，特别是冠突散囊菌可以用来增加肠道内短链脂肪酸产生菌的数量，抑制有害菌的数量。
优选地，所述肠道微生态调节剂中还包含甘油或甘油的水溶液。
优选地，所述肠道微生态调节剂由活性成分和辅料组成，其中活性成分为冠突散囊菌和/或冠突散囊菌的孢子。
优选地，辅料包括甘油或甘油的水溶液。
优选地，辅料为甘油或甘油的水溶液。
辅料用于更长时间地保持冠突散囊菌和/或冠突散囊菌的孢子的活性。其中，由于真菌孢子的存活时间更长，因此，优选采用冠突散囊菌的孢子作为肠道生态调节剂的辅料。
优选地，甘油的水溶液中甘油的质量分数为10-50％。
优选地，所述肠道微生态调节剂中的肠道为哺乳动物的肠道。
优选地，所述哺乳动物为小鼠和人。
本发明还提供肠道微生态调节剂在制备增加肠道菌群结构中短链脂肪酸产生菌数量的药品、保健品或食品中的应用。
根据具体实施方式，肠道微生态调节剂可以增加短链脂肪酸产生菌的数量，具体为乳酸杆菌(Lactobacillaceae)和双歧杆菌(Bifidobacterium)。
该微生态调节剂可以降低柔膜体纲原核微生物等有害菌的数量。根据具体实施方式，可以降低柔膜细菌Molicutes的数量。
本发明的有益效果是，本发明提供的微生态调节剂能够调节由高脂饮食引起的微生态紊乱，根据本发明的实施例，该调节剂能够同时调节肠道细菌和真菌，通过相互作用增加细菌菌群中短链脂肪酸产生菌，进而增加肠道短链脂肪酸。具体来说，本发明制备的微生态调节剂通过特异性增加短链脂肪酸产生菌Lactobacillaceae和Bifidobacterium，降低Molicutes有害菌的丰度，来实现短链脂肪酸的增加。
附图说明
图1表示正常小鼠各组体重变化。
图2表示将高剂量微生态调节剂组小鼠粪便培养长出的冠突散囊菌。
图3表示肥胖小鼠各组体重变化。
图4表示肥胖小鼠各组指标变化(A:空腹血糖、B：葡萄糖耐受性、C：白介素10、D白介素1β)。
图5表示肥胖小鼠各组冠突散囊菌变化。
图6表示肥胖小鼠各组双歧杆菌与乳酸杆菌变化。
图7表示各组短链脂肪酸变化(A:乙酸、B：丙酸、C：丁酸、D：总短链脂肪酸)。
具体实施方式
本发明研究了微生态调节剂在调节肠道菌群中的作用。根据本发明的实施例，该调节剂能够显著改变动物肠道真菌菌群，通过真菌菌群与细菌菌群相互作用，对宿主代谢产生影响。
实施例1：微生态调节剂对正常小鼠微生态没有破坏作用
1、实验分组表1：
| 实验分组 | 服用剂量 | 服用方式 |
| 正常组 | - | 自由饮用 |
| 低剂量调节剂 | 3×10<sup>3</sup>CFU/g | 自由饮用 |
| 高剂量调节剂 | 3×10<sup>4</sup>CFU/g | 自由饮用 |
2、实验材料制备
冠突散囊菌孢子的制备：
取茯砖茶0.1g于1mL无菌水中，涡旋震荡使冠突散囊菌悬浮于水中，逐级稀释后，取20μL的混悬液均匀涂布于M40Y培养基上，于28℃培养箱培养72h。挑出平板上的单个的菌落，接种于M40Y斜面，于28℃培养10天后，用1mL(10％-50％)甘油轻轻刮取斜面上的冠突散囊菌孢子，分装在1.5mL孢子冻存管中，制成微生态调节剂，放置于-80℃保存备用。用逐级稀释涂布法计数得到调节剂中孢子浓度为1.5×105CFU。
3、实验方法：将8周昆明小鼠随机分为3组，每组5只，该调节剂放入水中，小鼠自由摄取。按照表1的分组情况，4周后，取小鼠粪便提取DNA，并扩增16S rRNA以及ITS rRNA检测肠道细菌和真菌。与正常组水平对比，检测菌群变化。
4、小鼠肠道中冠突散囊菌检测：通过腹部按摩法取小鼠粪便100mg，加入100μL水涡旋震荡混匀，离心取全部上清涂布于M40Y培养基，37℃恒温培养。
5、肠道菌群检测方法
首先用试剂盒提取粪便DNA，PCR扩增出16S rRNA的V4、V5区以及ITS rRNA的ITS2区，通过Hiseq平台测序后，得到的fastq序列，用QIIME软件进行分析，包括低质量序列过滤、序列拼接、OTU聚类、物种注释以及alpha、beta多样性分析，用PICRUst做细菌菌群功能预测分析。
6、粪便中短链脂肪酸检测：取粪便0.45g加入1ml去离子水涡旋震荡混匀，12000rmp离心10min，0.22μm滤膜过，HPLC进样20μL，流动相为A:B(95：5)，A相为0.025％磷酸水溶液，PH值2.8，B相为乙腈，流速：1.0mL/min，检测波长210nm，柱温为30℃。
7、实验结果
由图1可知，4个月后各组小鼠体重无明显差异，表明该微生态调节剂没有毒副作用。而且，微生态调节剂能够显著改变动物肠道真菌菌群和细菌菌群，尤其是S24-7菌的比例，S24-7菌能够产生LPS(细菌脂蛋白多糖)，LPS与Toll受体结合能够促进促炎因子的表达，从而增加肥胖程度(Caesar R,Tremaroli V,Kovatcheva-Datchary P,Cani P,F.2015.Crosstalk between gut microbiota and dietary lipids aggravatesWAT inflammation through TLR signaling.Cell Metab 22:658–668)。从能量代谢分析结果可知，低剂量微生态调节剂相对于正常组，与能量代谢相关途径明显上调。由此，该调节剂能够改善肠道真菌，并通过真菌影响细菌菌群，进而影响代谢。
由图2可知，在微生态调节剂组小鼠粪便中依然有冠突散囊菌生长，说明冠突散囊菌能在小鼠内存活，综合上述结果，冠突散囊菌进入肠道内调节肠道菌群变化，进而影响宿主代谢。
由此实施例可知，微生态调节剂能够调节肠道中真菌菌群变化，真菌菌群与细菌菌群相互作用，提高有益的小分子的表达量，参与宿主代谢。
实施案例2：微生态调节剂能够改善肥胖动物肠道微生态失衡
1、实验材料制备
微生态调节剂的制备：
取茯砖茶0.1g于1ml无菌水中，涡旋震荡使冠突散囊菌悬浮于水中，逐级稀释后，取20ul的混悬液均匀涂布于M40Y培养基上，于28℃培养箱培养72h。挑出平板上的单个的菌落，接种于M40Y斜面，于28℃培养10天后，用1ml(10wt％-50wt％)甘油轻轻刮取斜面上的冠突散囊菌孢子，分装在1.5ml孢子冻存管中，放置于-80℃保存备用。用逐级稀释涂布法计数得到孢子浓度为1.5×105CFU。
实验分组表2：
| 饲料类型 | 服用剂量 | 服用方式 | |
| 正常组 | 正常 | - | 自由饮用 |
| 模型组 | 高脂 | - | 自由饮用 |
| 调节剂组 | 高脂 | 3×10<sup>3</sup>CFU/g | 自由饮用 |
2、实验方法：将25只6周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分成3组，按照表中分组进行试验，试验期间每周称量小鼠体重，7周后，进行口服糖耐量试验，用腹部按摩法采集各组小鼠粪便，并称量小鼠的肝脏、腹部脂肪重量。
3、肠道菌群检测方法
首先用试剂盒提取粪便DNA，PCR扩增出16S rRNA的V4、V5区以及ITS rRNA的ITS2区，通过Hiseq平台测序后，得到的fastq序列，用QIIME软件进行分析，包括低质量序列过滤、序列拼接、OTU聚类、物种注释以及alpha、beta多样性分析，用PICRUst做细菌菌群功能预测分析。
4、粪便中短链脂肪酸检测：取50mg粪便加入300μL乙腈，涡旋震荡混匀后，用50％硫酸调节PH至2-3，超声15分钟后，用离心机15000g离心10分钟，取上清。下层沉淀加入200μL乙腈按照上述方法重复，合并后用气相质谱检测。
实验结果：
将C57BL/6J小鼠用高脂饮食诱导肥胖，并在高脂饮食过程中自由摄取微生态调节剂，图3中结果表明，与高脂组相比，在第7周时微生态调节剂组中小鼠的体重明显下降，由此，该微生态调节剂能够显著改善由高脂饮食引起的肥胖。需要说明的是，高中低三个剂量的微生态调节剂在降低小鼠的过程中，并没有剂量依赖性的变化，该微生态调节剂调节小鼠体重的过程中，小鼠体重并没有随着剂量增加而降低幅度增大。
而且该微生态调节剂在改善肥胖的过程中也能改善血糖以及慢行低度炎症，文献报道在肥胖的过程中长伴有慢行低度炎症的发生，长表现为促炎因子的增加以及抑炎因子的降低。由图4中A图可知，微生态调节剂组显著降低了肥胖小鼠的空腹血糖值，以及改善了血糖耐受性(图4中B图)。同时促炎因子IL-1β(图4中C图)降低以及抑炎因子IL-10(图4中D图)增加，由此改善慢行低度炎症，进而改善由高脂饮食引起的肥胖，由此，该微生态调节剂能通过调节小鼠炎症水平、维持血糖稳态以显著改善由高脂饮食引起的肥胖。
由图5可知，根据ITS高通量测序数据，相对于高脂组，微生态调节剂组的冠突散囊菌比例增加了20倍左右，再一次说明冠突散囊菌确实能进入肠道内并在肠道内存活，调节肠道内的真菌和细菌。
有研究证实，双歧杆菌以及乳酸杆菌能够通过产生短链脂肪酸，降低肠道PH等功能维持肠道稳态，而且具有很好的降脂减肥作用，目前的很多关于降脂减肥药物的研究机制都表明与双歧杆菌与乳酸杆菌的增加有关。图6中结果表明，与高脂组相比，微生态调节剂组小鼠肠道内双歧杆菌与乳酸杆菌数量显著增加。由此，该肠道微生态调节剂能通过增加肠道有益菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等抑制由高脂饮食诱导的肥胖。
短链脂肪酸是由短链脂肪酸产生菌发酵产生的，调节与能量代谢相关通路的小分子，短链脂肪酸的量尤其是丁酸的量增加能显著改善由高脂饮食诱导的肥胖。由图7中A-D图可知，微生态调节剂组小鼠粪便中的乙酸、丁酸量都显著升高，总短链脂肪酸也显著增加。由此，该微生态调节剂能够通过增加肠道内短链脂肪酸调节肠道微生态。
据报道，肥胖小鼠中与能量代谢相关的代谢显著降低，而与碳水化合物代谢相关的代谢显著增加。通过能量代谢预测分析结果表明，与高脂组相比，微生态调节剂组能量代谢增加，而碳水化合物相关代谢显著降低。由此，该微生态调节剂通过调节肠道微生态，增加肠道中短链脂肪酸产生，并增加能量代谢，进而维持肠道内生态平衡。
Claims (10)
1.一种肠道微生态调节剂，其特征在于，所述肠道微生态调节剂中包含冠突散囊菌和/或冠突散囊菌的孢子。
2.如权利要求1所述的肠道微生态调节剂，其特征在于，所述肠道微生态调节剂中还包含甘油或甘油的水溶液。
3.如权利要求1所述的肠道微生态调节剂，其特征在于，所述肠道微生态调节剂由活性成分和辅料组成，其中活性成分为冠突散囊菌和/或冠突散囊菌的孢子。
4.如权利要求3所述的肠道微生态调节剂，其特征在于，辅料包括甘油或甘油的水溶液。
5.如权利要求3所述的肠道微生态调节剂，其特征在于，辅料为甘油或甘油的水溶液。
6.如权利要求4或5所述的肠道微生态调节剂，其特征在于，甘油的水溶液中甘油的质量分数为10-50％。
7.如权利要求1所述的肠道微生态调节剂，其特征在于，所述肠道微生态调节剂中的肠道为哺乳动物的肠道。
8.如权利要求7所述的肠道微生态调节剂，其特征在于，所述哺乳动物为人。
9.权利要求1-8任一项所述的肠道微生态调节剂在制备增加肠道菌群结构中短链脂肪酸产生菌数量的药品、保健品或食品中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，所述短链脂肪酸产生菌为乳酸杆菌(Lactobacillaceae)和双歧杆菌(Bifidobacterium)。
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