CN109200050A - 一类生物碱在逆转肺癌顺铂耐药性方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类生物碱在逆转肺癌顺铂耐药性方面的应用。顺铂(DDP)是肺癌术后的一线化疗药物，天然性与获得性耐药限制了以顺铂为基础的联合化疗疗效。因此，有必要开发逆转肺癌顺铂耐药性的药物。本发明发现，化合物TA‑1、TA‑2、TB‑1、TB‑2、TB‑3、TC‑1、TD‑1、TE‑1、TE‑2可以有效逆转肺癌细胞对顺铂的耐药性，其中TC‑1、TD‑1不仅仅能逆转耐药性，还能够增强肺癌细胞对顺铂的敏感性。化合物TB‑4不具备这种作用。

Description

一类生物碱在逆转肺癌顺铂耐药性方面的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一类生物碱在逆转肺癌顺铂耐药性方面的应用。
背景技术
肺癌是呼吸系统最常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率均居恶性肿瘤之首，且具有逐年上升趋势。从临床角度出发，结合肿瘤细胞的组织学及生物学特征，一般将肺癌分为两类：小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)及非小细胞肺癌(non-small celllung cancer，NSCLC)，其中约85％的肺癌为NSCLC。NSCLC易出现区域淋巴结转移及血源性散播，患者预后较差，5年生存率不足15％。
顺铂(DDP)是肺癌术后的一线化疗药物，天然性与获得性耐药限制了以顺铂为基础的联合化疗疗效。因此，有必要开发逆转肺癌顺铂耐药性的药物。
发明内容
本发明旨在克服现有技术不足，提供一类生物碱在逆转肺癌顺铂耐药性方面的应用。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
如下结构的生物碱在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用：
其中，R为-CH3或-CH2CH2CH3。
一种逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物制剂，以上述生物碱为活性成分，还含有药学上可以接受的辅料。
如下结构的生物碱在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用：
其中，R为
一种逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物制剂，以上述生物碱为活性成分，还含有药学上可以接受的辅料。
如下结构的生物碱在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用：
其中，R为
一种逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物制剂，以上述生物碱为活性成分，还含有药学上可以接受的辅料。
如下结构的生物碱在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用：
其中，R为
一种逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物制剂，以上述生物碱为活性成分，还含有药学上可以接受的辅料。
如下结构的生物碱在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用：
其中，R为
一种逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物制剂，以上述生物碱为活性成分，还含有药学上可以接受的辅料。
有益效果：
本发明发现，化合物TA-1、TA-2、TB-1、TB-2、TB-3、TC-1、TD-1、TE-1、TE-2可以有效逆转肺癌细胞对顺铂的耐药性，其中TC-1、TD-1不仅仅能逆转耐药性，还能够增强肺癌细胞对顺铂的敏感性。化合物TB-4不具备这种作用。
附图说明
图1为顺铂对各组细胞半数抑制浓度IC50值。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但不能以此限定本发明的保护范围。
一、实验材料
研究测试的生物碱按常规方法和文献方法制备，根据化学结构分为五大类，具体化学结构和编号如下表所示。
肺癌细胞株H460购自ATCC，DMEM培养基、胎牛血清购自GIBCO公司。
二、实验方法
1、细胞培养
人肺癌细胞株H460常规复苏后，用含10％FBS、50U/ml链霉素、50U/ml青霉素及4mmol/L L-谷氨酰胺的DMEM培养基，在37℃、5％CO2条件下培养，每2～3d换液。
2、构建顺铂耐药株H460/DDP
用顺铂持续接触浓度递增诱导法建立的人肺癌顺铂耐药细胞株H460/DDP。
具体方法如下：用顺铂浓度为0.1μg/ml的DMEM培养对数生长期的H460细胞，4周后将细胞消化传代并用正常全培培养，待细胞贴壁后，将顺铂浓度提高至0.2μg/ml，继续培养4周并消化传代；再依次将顺铂浓度提高至0.5、1.0、2.0μg/ml，连续培养5个月，获得肺癌顺铂耐药株H460/DDP。
3、分组及给药
给药组：取对数生长期的H460/DDP细胞，以1000个/孔接种于96孔板中，37℃、5％CO2培养箱中培养。待细胞贴壁后，分别加入含有5μM TA-1、TA-2、TB-1、TB-2、TB-3、TB-4、TC-1、TD-1、TE-1或TE-2(DMSO为溶媒)的完全培养基培养；
H460/DDP组：H460/DDP细胞，仅加入等量溶媒DMSO，不加药，其他同给药组；
H460组：H460细胞，仅加入等量溶媒DMSO，不加药，其他同给药组。
4、各组细胞对顺铂敏感性的测定
各组细胞培养48h后，弃去旧培养基，加入梯度浓度的顺铂，每个浓度设置3个复孔，37℃、5％CO2培养箱中培养48h后，弃旧培养基，加入含10％CCK-8的新鲜培养基，37℃孵育3h，测450nm处光密度值，计算半数抑制浓度IC50。
5、数据处理
采用SPSS 17.0进行统计学分析，数据采用均值±标准差表示，采用Student’s t检验进行两组间比较，P＜0.05为差异有统计学意义。
三、实验结果
顺铂对各组细胞半数抑制浓度IC50值如表1和图1所示。与H460组相比，H460/DDP组肺癌细胞的IC50值显著升高(P＜0.05)，说明H460/DDP肺癌细胞对顺铂产生了明显的耐药性；与H460/DDP组相比，TA-1、TA-2、TB-1、TB-2、TB-3、TC-1、TD-1、TE-1、TE-2组肺癌细胞的IC50值显著降低(P＜0.05)，说明TA-1、TA-2、TB-1、TB-2、TB-3、TC-1、TD-1、TE-1、TE-2孵育增强了H460/DDP肺癌细胞对顺铂的敏感性(P＜0.05)。
化合物TB-4作用不明显(P＞0.05)。
表1顺铂对各组细胞半数抑制浓度IC50值
组别 IC50值(μg/ml) 组别 IC50值(μg/ml)
H460组 14.21±1.25 TB-3给药组 20.06±1.19
H460/DDP组 52.85±1.63 TB-4给药组 48.72±1.55
TA-1给药组 21.07±1.47 TC-1给药组 7.61±0.93
TA-2给药组 23.42±1.38 TD-1给药组 7.33±0.88
TB-1给药组 18.95±1.10 TE-1给药组 15.62±1.27
TB-2给药组 17.18±1.08 TE-2给药组 9.24±0.96
上述实验结果表明，化合物TA-1、TA-2、TB-1、TB-2、TB-3、TC-1、TD-1、TE-1、TE-2可以有效逆转肺癌细胞对顺铂的耐药性，其中TC-1、TD-1不仅仅能逆转耐药性，还能够增强肺癌细胞对顺铂的敏感性。化合物TB-4不具备这种作用。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但不可以将本发明的保护范围局限于上述的具体实施例。

Claims (2)

1.如下结构的生物碱在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用：
其中，R为-CH3或-CH2CH2CH3。
2.一种逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物制剂，其特征在于：以权利要求1所述的生物碱为活性成分，还含有药学上可以接受的辅料。
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