CN109172579B - 特拉唑嗪在治疗放射性认知功能障碍药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种特拉唑嗪在治疗放射性认知功能障碍药物中的应用。所述特拉唑嗪是以特拉唑嗪为活性成分形成的药用盐或其溶剂合物。本发明的有益效果体现在：通过实验观察特拉唑嗪成分能否改善全脑照射引起的认知功能损害及海马神经元损伤，开拓了其在放射性认知功能损害的发生发展过程中具有一定的神经保护作用。

Description

特拉唑嗪在治疗放射性认知功能障碍药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种特拉唑嗪在治疗放射性认知功能障碍药物中的应用。
背景技术
特拉唑嗪(Terazosin)通常以其盐酸盐用于临床，已上市片剂或胶囊剂的规格有1mg、2mg和5mg等。盐酸特拉唑嗪可用于治疗良性前列腺增生症，也可用于治疗高血压，可单独使用或与其它抗高血压药物如利尿剂或α1-肾上腺素能阻滞剂合用。针对现有的临床适应症，特拉唑嗪用于成人的日剂量常用范围为1～10mg。特拉唑嗪用于治疗良性前列腺增生(BPH)，用药后良性前列腺增生症状减轻和尿流速改善与膀胱颈和前列腺中的α1-肾上腺素能受体阻断所引起的平滑肌松弛有关。因为在膀胱体中有相对少的α1-肾上腺素能受体，因此特拉唑嗪能够减轻膀胱出口的阻塞而不影响膀胱的收缩。此外，特拉唑嗪通过减少总外周血管阻力从而使血压降低。特拉唑嗪的血管舒张、血压降低作用似乎主要是由α1-肾上腺素能受体阻断所引起的。特拉唑嗪化学名为(4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮，分子式为C19H25N5O4，化学结构式为以下式I：
Figure 184262DEST_PATH_IMAGE001
随着放疗领域三维适形调强、立体定位等精确技术的不断改进和完善，肿瘤患者的生存期和治愈率已逐步提高。但由于脑部解剖结构的复杂性，放射治疗作为头颈部恶性肿瘤、脑原发肿瘤和脑转移瘤的主要治疗方法之一，在有效缓解病情的同时，也无法规避对肿瘤周围正常脑组织的损伤。在典型放射性脑坏死、脱髓鞘改变等放疗副反应逐渐减少的今天，海马依赖的学习和记忆能力下降的认知功能障碍已成为放射性脑损伤的常见副反应。电离辐射对认知功能的影响是目前放射医学与交叉学科的研究热点。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了特拉唑嗪在治疗放射性认知功能障碍药物中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
特拉唑嗪在治疗放射性认知功能障碍药物中的应用。
优选地，所述特拉唑嗪是以特拉唑嗪为活性成分形成的药用盐或其溶剂合物。
优选地，所述药用盐选自特拉唑嗪的盐酸盐。
优选地，所述溶剂合物为以特拉唑嗪为活性成为形成药用盐的水合物，所述水合物为一水合物或二水合物。
优选地，所述特拉唑嗪每天给药剂量为0.1mg/kg，一日两次，灌肠给药，分别为上午10点，下午5点。
本发明的有益效果体现在：通过实验观察特拉唑嗪成分能否改善全脑照射引起的认知功能损害及海马神经元损伤，开拓了其在放射性认知功能损害的发生发展过程中具有一定的神经保护作用。
附图说明
图1：本发明在Morris 水迷宫实验中，各组SD大鼠的平均速度（mm/s）相比示意图。其中，各组间相比无显著差异(P＞0.05)。
图2：本发明在定向航行实验中第三天，各组SD大鼠的平均潜伏期（s）比对图。其中，CN组和RN组相比，P＜0.05；RN组和RT组相比，P＜0.05。
图3：本发明在定向航行实验中第五天，各组SD大鼠的平均潜伏期（s）比对图。其中，CN组和RN组相比，P＜0.05；RN组和RT组相比，P＜0.05；CN组和RT组相比，P＜0.01。
图4：本发明在定向航行实验中，各组SD大鼠平均每日潜伏期（s）比对图。其中，CN组和RT组相比，P＜0.05；RN组和RT组相比，P＜0.05。
具体实施方式
众所周知，大脑的神经元是一类生理活动极为活跃的细胞，它们的正常运转需要大量能量，因此，线粒体的代谢功能极为重要。同时，也有文献表明，特拉唑嗪通过影响Pink1和Parkin这两个基因，参与线粒体的更新及代谢，减少神经元功能下降及细胞死亡，对家族遗传性的帕金森症病具有治疗作用。与此同时，细胞凋亡与能量代谢障碍也是放射治疗引起认知功能损害的重要机制。
以下结合实施例具体阐述本发明的技术方案，为使本发明的上述目的能够更加明显易懂，下面通过本发明的具体实施方式做详细的说明。
Sprague-Dawley大鼠实验
实验1：Morris水迷宫实验（Morris water maze,MWM）
Morris水迷宫被广泛地用于研究与空间学习与记忆相关的脑区功能评价。在世界上已经得到广泛地认可，它的实验原理是，虽然老鼠是天生的游泳健将，但是它们却厌恶处于水中的状态，同时游泳对于老鼠来说是十分消耗体力的活动，它们会本能的寻找水中的休息场所。寻找休息场所的行为涉及到一个复杂的记忆过程，包括收集与空间定位有关的视觉信息，再对这些信息进行处理、整理、记忆、加固、然后再取出，目的是能成功的航行并且找到隐藏在水中的站台，最终从水中逃脱。
具体的实验过程分为两部分：定向航行实验和空间探索实验。
定向航行实验：本实验连续进行5天，每天1次。实验时，在第一象限中央放置一直径为90cm的平台，平台表面位于水面下约1.5cm。将大鼠面向池壁，分别从4个入水点将大鼠轻轻滑入水中，记录大鼠从入水到找到隐匿在水面下的平台的时间，记为潜伏期。大鼠找到平台后，让其在平台上休息10s，若大鼠未能在入水后60s内找到平台，则将其引导至平台上停留10s。每只大鼠分别从4个入水点放入池中为1次实验。每只大鼠连续游泳时间不超过2min，若一只大鼠连续两个入水点未能顺利找到隐匿于水下的平台，则让其休息5min后再继续进行实验。通过视频分析系统记录其隐匿于水下的平台的潜伏期。
空间探索实验：5天的定向航行实验完成24h后进行空间探索实验，本实验进行时，移除隐匿于第一象限水面下的平台，固定将大鼠均从第二象限入水点放入水中，记录大鼠在30s内大鼠在第一象限的时间占总时间的百分比及在第一象限的路程占总路程的百分比。每只大鼠完成1次实验后均捞除排泄在池内的粪便，每天实验结束后更换池内的水，以排除气味对实验结果的影响。
实验2：免疫荧光实验
大鼠海马区神经前体细胞增殖的检测：在Sprague-Dawley大鼠受照后1个月，对大鼠进行BrdU标记，即对大鼠进行BrdU的腹腔注射，每天一次，50 mg/kg·d，共6天。3-4周后处死大鼠（即受照射后两个月），取大鼠海马组织，用4%多聚甲醛固定、冰冻切片、采用免疫组化分析BrdU标记的细胞，这些BrdU标记的细胞代表大鼠海马区域受照射后新增殖的细胞。
大鼠海马区神经前体细胞分化的检测：
在大鼠受照后1个月，对大鼠进行连续6天的BrdU标记。3-4周后（即受照射后两个月），采用免疫组化分析BrdU+细胞的分化情况，即采用双染的方法同时对BrdU和NeuN(成熟神经元标记)进行免疫染色，由此来测定大鼠受照射后新生神经元细胞数量的变化。
收集实验数据：将24只1月龄雄性 Sprague-Dawley大鼠随机分为空白对照组、照射组、照射联合特拉唑嗪组，每组8只。给药组于照前1周灌胃特拉唑嗪0.1 mg/ kg·d，照后维持0.1 mg/ kg·d,一日两次（上午8点，下午5点给药）。经 3.6%水合氯醛麻醉后，照射组与照射联合特拉唑嗪组大鼠行单次20 Gy 全脑照射(源皮距95cm,4MeV电子线垂直照射，剂量率210-220cGy/min)。照后1月予15只大鼠BrdU标记（50 mg/kg·d，6天），每组5只。与所有剩余大鼠（共24只）在照后 2 个月行Morris 水迷宫行为学实验，观察药物对20 Gy 全脑照射引起的海马依赖的学习和记忆力损害及焦虑水平的影响。检测结束后，BrdU 标记大鼠（15只）进行BrdU免疫荧光染色，观察药物对20 Gy 全脑照射后海马神经发生的作用。
预处理数据：
Morris水迷宫实验分为定向航行和空间探索两个部分，定向航行以潜伏期时间作为关键指标，空间探索实验以第一象限时间占总时间的百分比作为关键指标。
免疫荧光实验采用组织细胞形态测定法在Leica倒置荧光显微镜下计数荧光染色阳性细胞。免疫荧光图像由Nikon激光共聚焦显微镜拍摄。在40x视野下计数双侧海马齿状回颗粒细胞层及颗粒下层所有BrdU+/NeuN+细胞，每个样本共染色6张，统计每个样本阳性细胞总数作为关键指标。
结果分析：在Morris 水迷宫实验中，各组SD大鼠均能顺利完成实验，照射组和各对照组之间游泳速度无统计学差异(P>0.05)，见图1。
定向航行实验：在第3、5天，照射组较空白对照组、照射联合特拉唑嗪组潜伏期明显延长，具有统计学差异(P<0.05)；在第五天，照射联合特拉唑嗪组的潜伏期较空白对照组明显缩短，具有统计学差异(P<0.01)见图2、图3。照射组的平均潜伏期较照射联合特拉唑嗪组明显延长，具有统计学差异(P<0.05)，照射联合特拉唑嗪组的平均潜伏期较空白对照组明显缩短(P<0.05)，见图4。
空间探索实验：在第5天30s的空间探索中，各组大鼠停留在平台所在象限(第一象限)的时间百分比均高于其它象限。照射组与其余对照组相比，其驻留在第一象限的时间百分比未见明显缩短，各组间差异无统计学意义(P>0.05)。
综合评价：特拉唑嗪能一定程度改善20Gy全脑照射后Sprague-Dawley大鼠的空间学习和记忆能力，显示出特拉唑嗪具有一定潜在的临床应用价值，可以作为脑部肿瘤放射治疗的一种有效辅助药物。
当然本发明尚有多种具体的实施方式，在此就不一一列举。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

Claims (2)

1.特拉唑嗪在制备治疗放射性认知功能障碍药物中的应用，所述特拉唑嗪是以特拉唑嗪为活性成分形成的药用盐，所述特拉唑嗪每天给药剂量为0.1mg/kg，一日两次，消化道给药，所述认知功能障碍是由20 Gy 全脑照射后引起的海马依赖的学习和记忆力损害。
2.如权利要求1所述的特拉唑嗪在制备治疗放射性认知功能障碍药物中的应用，其特征在于：所述药用盐选自特拉唑嗪的盐酸盐。
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