CN105616417A - 特拉唑嗪治疗帕金森症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及特拉唑嗪治疗帕金森症的用途。本发明属于医药技术领域，涉及特拉唑嗪的新制药用途，特别是涉及特拉唑嗪治疗帕金森症的用途。

Description

特拉唑嗪治疗帕金森症的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及特拉唑嗪的新制药用途，特别是涉及特拉唑嗪治疗帕金森症的用途。
背景技术
特拉唑嗪(Terazosin)通常以其盐酸盐用于临床，已上市片剂或胶囊剂的规格有1mg、2mg和5mg等。盐酸特拉唑嗪可用于治疗良性前列腺增生症，也可用于治疗高血压，可单独使用或与其它抗高血压药物如利尿剂或α1-肾上腺素能阻滞剂合用。针对现有的临床适应症，特拉唑嗪用于成人的日剂量常用范围为1～10mg。特拉唑嗪用于治疗良性前列腺增生(BPH)，用药后良性前列腺增生症状减轻和尿流速改善与膀胱颈和前列腺中的α1-肾上腺素能受体阻断所引起的平滑肌松弛有关。因为在膀胱体中有相对少的α1-肾上腺素能受体，因此特拉唑嗪能够减轻膀胱出口的阻塞而不影响膀胱的收缩。此外，特拉唑嗪通过减少总外周血管阻力从而使血压降低。特拉唑嗪的血管舒张、血压降低作用似乎主要是由α1-肾上腺素能受体阻断所引起的。
特拉唑嗪化学名为(4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮，分子式为C19H25N5O4，化学结构式为以下式I：
特拉唑嗪(Terazosin，在本文中可以用TZ代替)通常以其盐酸盐用于临床，已上市片剂或胶囊剂的规格有1mg、2mg和5mg。盐酸特拉唑嗪可用于治疗良性前列腺增生，也可用于治疗高血压，可单独使用或与其它抗高血压药物如利尿剂或α1-肾上腺素能阻滞剂联合使用(WildeMI,FittonA,SorkinEM(1993)Terazosin.Areviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticpotentialinbenignprostatichyperplasia.Drugs&aging3:258-277；AchariR,HosmaneB,BonacciE,O'DeaR(2000)Therelationshipbetweenterazosindoseandbloodpressureresponseinhypertensivepatients.Journalofclinicalpharmacology40:1166-1172；ZusmanRM(2000)Theroleofalpha1-blockersincombinationtherapyforhypertension.Internationaljournalofclinicalpractice54:36-40)。特拉唑嗪用于治疗良性前列腺增生(BPH)，用药后良性前列腺增生症状减轻和尿流速改善与膀胱颈和前列腺中的α1-肾上腺素能受体阻断所引起的平滑肌松弛有关。因为在膀胱体中有相对少的α1-肾上腺素能受体，因此特拉唑嗪能够减轻膀胱出口的阻塞而不影响膀胱的收缩(WiltTJ,HoweRW,RutksIR,MacDonaldR(2002)Terazosinforbenignprostatichyperplasia.TheCochranedatabaseofsystematicreviewsCD003851)。此外，特拉唑嗪通过减少总外周血管阻力从而使血压降低。特拉唑嗪的血管舒张、血压降低作用主要是由α1-肾上腺素能受体阻断所引起的。
帕金森症分为两类：一类是家族遗传性的，占发病人数的5％左右；一类是偶发性的，占发病人数的95％左右。在家族遗传性的帕金森症病人中，有两个基因的突变被广泛研究，分别是Pink1和Parkin。这两个基因的主要功能是参与线粒体的更新及代谢[Vives-BauzaC,ZhouC,HuangY,CuiM,deVriesRL,etal.(2010)PINK1-dependentrecruitmentofParkintomitochondriainmitophagy.ProcNatlAcadSciUSA107:378-383；MatsudaN,SatoS,ShibaK,OkatsuK,SaishoK,etal.(2010)PINK1stabilizedbymitochondrialdepolarizationrecruitsParkintodamagedmitochondriaandactivateslatentParkinformitophagy.JCellBiol189:211-221]。
众所周知，大脑的神经元是一类生理活动极为活跃的细胞，它们的正常运转需要大量能量，因此，线粒体的代谢功能极为重要。但同时，线粒体的过度活动也导致了大量的线粒体氧化应激、线粒体DNA的损伤等副作用。这时，线粒体通过断裂，将受损的线粒体通过自噬系统排除掉[KnottAB,Bossy-WetzelE(2008)Impairingthemitochondrialfissionandfusionbalance:anewmechanismofneurodegeneration.AnnNYAcadSci1147:283-292]。当线粒体的膜电位减低时，Parkin从细胞浆中被招募到线粒体上，这一过程是Pink1依赖的。因此，Pink1和Parkin是识别断裂线粒体的关键蛋白。然后，Pink1通过招募Parkin，而Parkin招募自噬系统，达到对线粒体的吞噬(mitophagy)[Vives-BauzaC,ZhouC,HuangY,CuiM,deVriesRL,etal.(2010)PINK1-dependentrecruitmentofParkintomitochondriainmitophagy.ProcNatlAcadSciUSA107:378-383；MatsudaN,SatoS,ShibaK,OkatsuK,SaishoK,etal.(2010)PINK1stabilizedbymitochondrialdepolarizationrecruitsParkintodamagedmitochondriaandactivateslatentParkinformitophagy.JCellBiol189:211-221]。当Pink1或Parkin发生突变时，线粒体的自噬系统无法完成，导致大量受损的线粒体无法被代谢掉，从而阻碍了线粒体的自主更新。这一过程，导致了线粒体功能的下降。因细胞的能量供应不足，最终导致了神经元的功能下降及细胞死亡[NarendraDP,JinSM,TanakaA,SuenDF,GautierCA,etal.(2010)PINK1isselectivelystabilizedonimpairedmitochondriatoactivateParkin.PLoSBiol8:e1000298]。
与Pink1和Parkin的突变相似，偶发性的帕金森症也是线粒体功能出现了障碍导致的。大量的文献报道揭示，偶发性的帕金森症与农药、化学污染物的毒性有密切关系。这些有害的化合物主要是损伤线粒体的呼吸链，如常见的MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)、Rotanone(鱼藤酮，一种杀虫剂)，它们是线粒体呼吸链复合体的抑制剂[GreenamyreJT,BetarbetR,ShererTB(2003)TherotenonemodelofParkinson'sdisease:genes,environmentandmitochondria.ParkinsonismRelatDisord9Suppl2:S59-64；LuoY,HofferA,HofferB,QiX(2015)Mitochondria:ATherapeuticTargetforParkinson'sDiseaseIntJMolSci16:20704-20730]。在动物模型中(如果蝇、小鼠和大鼠)，低剂量的MPTP或鱼藤酮可导致特异性的多巴胺神经元死亡及经典的帕金森症状(肌肉僵直、肢体颤抖)[LiaoJ,MorinLW,AhmadST(2014)Methodstocharacterizespontaneousandstartle-inducedlocomotioninarotenone-inducedParkinson'sdiseasemodelofDrosophila.JVisExp；LiuY,SunJD,SongLK,LiJ,ChuSF,etal.(2015)Environment-contactadministrationofrotenone:AnewrodentmodelofParkinson'sdisease.BehavBrainRes294:149-161；PuchadesM,SognCJ,MaehlenJ,BergersenLH,GundersenV(2013)UnalteredlactateandglucosetransporterlevelsintheMPTPmousemodelofParkinson'sdisease.JParkinsonsDis3:371-385]。
在治疗上，世界上没有抑制线粒体损伤及神经元死亡的临床药物。病人主要是提供L-DOPA的供体、减少多巴胺的吸收、神经抑制剂等，在症状上减轻病人的表型。然而，长期用药(病人常使用10-20年)会产生很强的耐药性。在用药过程中，需要一段时间的停药、给药的轮换。因无法根治，病情逐渐加重[JennerP(2015)TreatmentofthelaterstagesofParkinson'sdisease-pharmacologicalapproachesnowandinthefuture.TranslNeurodegener4:3]。
因此，本领域仍然期待能为临床上提供具有抗帕金森症功能的药物。
发明内容
本发明的目的在于为临床上提供一种具有抗帕金森症功能的药物。本发明人使用一个临床上的常用药特拉唑嗪，针对线粒体损伤导致的能量下降这一关键问题进行了探索，进而获知特拉唑嗪在治疗帕金森症方面是有益的。本发明发现，特拉唑嗪能够有益地对抗帕金森症。这一发现，为治疗或预防帕金森症提供了重要的方案。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明提供了特拉唑嗪或其药用盐或其溶剂合物在制备用于治疗或预防帕金森症的药物中的用途。
根据本发明的制药用途，其中所述药用盐例如是特拉唑嗪的盐酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硝酸盐。
根据本发明的制药用途，其中所述溶剂合物是所述化合物特拉唑嗪或其药用盐的水合物，例如一水合物、二水合物等。
在本文具体试验中，使用到特拉唑嗪时，如未另外特别地说明，使用的是其盐酸盐二水合物进行试验的。
根据本发明的制药用途，其用于人体的剂量可根据多种因素例如人的体重、年龄、病症状态等而调节，通常的是可以每天0.001～1mg/kg体重的剂量给药，例如以每天0.003～0.5mg/kg体重的剂量给药，例如以每天0.003～0.1mg/kg体重的剂量给药。这些剂量与下文试验所用剂量是相当的，并且与特拉唑嗪当前在临床上的常规使用剂量相当。此外，在本发明中，特拉唑嗪可以以各种给药途径给药，例如口服、注射、经皮等途径，作为治疗或预防帕金森症的药物，口服给药是有益的，并且与其现有的给药途径相同。在确定了给药途径的情况下，药物的剂型选择是容易的。
本发明人已经发现，特拉唑嗪可以有益的用于帕金森症。
附图说明
图1和图2呈现了特拉唑嗪在小鼠MPTP的帕金森症模型中的效果。
图3呈现了特拉唑嗪对小鼠行为学变化的效果。
图4和图5呈现了特拉唑嗪对果蝇帕金森症模型的效果。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。任何依据本发明构思所作出的仅仅为形式上的而非实质性的等效变换都应视为本发明的技术方案范畴。
在下文试验中，如未另外说明，使用的特拉唑嗪是其盐酸盐二水合物。众所周知的是，不同形式的盐和/或其溶剂合物通常仅影响药物的理化性质例如溶解性等，而不会影响药物的生物学活性，因此可以预期特拉唑嗪游离碱及其其它形式的盐例如硫酸盐、磷酸盐等，它们在下文试验中的生物学性质将呈现与盐酸特拉唑嗪二水合物等当的结果。
实验例1：在小鼠MPTP的帕金森症模型中的效果
小鼠腹腔注射MPTP的帕金森症模型照文献[YamadaM,KidaK,AmutuhaireW,IchinoseF,KanekiM(2010)Genedisruptionofcaspase-3preventsMPTP-inducedParkinson'sdiseaseinmice.BiochemBiophysResCommun402:312-318]方法建立。腹腔注射MPTP20mg/Kg七天后，在黑质致密带(SNpc)用多巴胺抗体染色，结果见图1，染色情况参见图中散在白点(其在彩色照片中呈现红色)。如图所示，与正常小鼠比较，MPTP处理后的多巴胺神经元数量明显减少；而给与腹腔注射特拉唑嗪(TZ)0.01mg/Kg的小鼠(MPTP处理小鼠+TZ)多巴胺神经元数量明显增多。
对本实验的结果进行统计分析。每种条件实验了9只小鼠。实验重复3次。统计方法为t-test，结果见图2。结果显示，给予特拉唑嗪的MPTP处理小鼠比之于未给予特拉唑嗪的MPTP处理小鼠在多巴胺神经元存活率方面存在显著差异(p<0.01)。
实验例2：小鼠行为学变化
使用转轮实验(Rotarodtest)[ZhangHN,AnCN,ZhangHN,PuXP(2010)ProtocatechuicacidinhibitsneurotoxicityinducedbyMPTPinvivo.NeurosciLett474:99-103]进行研究。这个实验可定量测量小鼠抓力和神经系统平衡能力。MPTP处理后，小鼠的该项能力显著降低，但特拉唑嗪(TZ，0.01mg/Kg浓度(即剂量)，见图3)处理后，该能力显著改善。每组检测了10只小鼠。
在小鼠中，本发明人检测了不同浓度的特拉唑嗪，除了上述的0.01mg/Kg浓度(即剂量)外，还检测了0.1mg/Kg、0.005mg/Kg和0.003mg/Kg，这些浓度皆表现出对MPTP诱导的帕金森症小鼠的保护作用。此外，本发明人还检测了将药物加入饮用水(相当于口服)及灌胃给药途径，皆发现了相似的疗效。
实验例3：对果蝇帕金森症模型的效果
为了确定特拉唑嗪治疗帕金森症的分子机理，本发明人首先构建了果蝇的帕金森症模型[CoulomH,BirmanS(2004)ChronicexposuretorotenonemodelssporadicParkinson'sdiseaseinDrosophilamelanogaster.JNeurosci24:10993-10998]。并发现，给果蝇饲喂鱼藤酮(120μM，Rotenone)七天后，果蝇的运动能力显著下降，如图4所示。而同时饲喂了10微摩尔或1微摩尔的特拉唑嗪(TZ)后，运动能力明显改善。每种条件实验了80只果蝇，实验重复3次。
已知特拉唑嗪激是通过作用于Pgk1这个靶点，从而激活糖代谢的[ChenX,ZhaoC,LiX,WangT,LiY,etal.(2015)TerazosinactivatesPgk1andHsp90topromotestressresistance.NatChemBiol11:19-25]。根据这个原理，本发明人建立了过量表达Pgk1的转基因果蝇(UAS-Pgk1)，并且用多巴胺神经元中特异表达的启动子(TH-Gal4)，在多巴胺神经元中表达Pgk1。这个果蝇标记为：TH-Gal4/UAS-Pgk1。与给药的对照果蝇(TH-Gal4)比较，TH-Gal4/UAS-Pgk1果蝇表现出了对鱼藤酮(Rotenone)的抵抗作用，结果见图5。这一结果说明，通过特拉唑嗪激活糖代谢后可抵抗帕金森症。
产业适用性
本发明提供了一种特拉唑嗪或其类似物的新的制药用途，这种新的制药用途可以为临床相关疾病的治疗提供新的选择方案。

Claims (9)

1.特拉唑嗪或其药用盐或其溶剂合物在制备用于治疗或预防帕金森症的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述药用盐选自特拉唑嗪的盐酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硝酸盐。
3.根据权利要求1的用途，其中所述溶剂合物是所述化合物特拉唑嗪或其药用盐的水合物。
4.根据权利要求3的用途，其中所述水合物是一水合物或二水合物。
5.根据权利要求1的用途，其中所述特拉唑嗪是盐酸特拉唑嗪二水合物。
6.根据权利要求1的用途，其中所述特拉唑嗪以每天0.001～1mg/kg体重的剂量给药。
7.根据权利要求1的用途，其中所述特拉唑嗪以每天0.003～0.5mg/kg体重的剂量给药。
8.根据权利要求1的用途，其中所述特拉唑嗪以每天0.003～0.1mg/kg体重的剂量给药。
9.根据权利要求1的用途，其中所述特拉唑嗪以各种给药途径给药，例如口服、注射、经皮等途径。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109172579A (zh) * 2018-10-23 2019-01-11 核工业总医院 特拉唑嗪在治疗放射性认知功能障碍药物中的应用
CN110354131A (zh) * 2019-08-27 2019-10-22 刘磊 阿夫唑嗪在治疗或预防帕金森病及相关疾病中的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102946896A (zh) * 2010-04-30 2013-02-27 西安大略大学 Sox9抑制剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102946896A (zh) * 2010-04-30 2013-02-27 西安大略大学 Sox9抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵晴: "帕金森病相关性膀胱尿道功能障碍的临床研究进展", 《中医药临床杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109172579A (zh) * 2018-10-23 2019-01-11 核工业总医院 特拉唑嗪在治疗放射性认知功能障碍药物中的应用
CN110354131A (zh) * 2019-08-27 2019-10-22 刘磊 阿夫唑嗪在治疗或预防帕金森病及相关疾病中的用途

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