CN102100776A

CN102100776A - 治疗皮炎的口服药物

Info

Publication number: CN102100776A
Application number: CN 201110024698
Authority: CN
Inventors: 刘斌; 熊杰; 杨建忠; 曹金一; 招明高; 冯斌; 郭艳艳
Original assignee: Fourth Military Medical University FMMU
Current assignee: Fourth Military Medical University FMMU
Priority date: 2011-01-21
Filing date: 2011-01-21
Publication date: 2011-06-22
Anticipated expiration: 2031-01-21
Also published as: CN102100776B

Abstract

一种治疗皮炎的口服药物，它是由白鲜皮5～15份、白芍6～14份、当归6～16份、苦参4～9份质量份配比的中药原料制备的口服药剂。经药效试验表明，本发明药物对二硝基氟苯诱导的小鼠变应性接触性皮炎、慢性湿疹性皮炎具有显著的抑制作用，对光敏剂6-甲基香豆素(6-MC)和长波紫外线诱导的光敏性接触性皮炎具有显著的抑制作用。急性毒性实验表明，本发明药物的最大给药量相当于临床人(70kg)拟用量的296倍，未见明显毒副反应。

Description

治疗皮炎的口服药物

技术领域

本发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到来源于植物的材料。

背景技术

皮炎是一种常见、多发病，是由工业环境污染的食物、化妆品、洗涤用品、化学药滥用及蚊、虫叮咬以及强紫外线及电磁波辐射等引起皮肤疾病，又称皮炎或湿疹，近年来发病人群逐年递增，就诊皮炎门诊量占皮肤科门诊总量的20％多。

特应性皮肤炎是皮炎的一种，并呈逐年上升趋势，在发达国家发病率较高。据悉香港20年来的统计，发病率就从3％上升到15％，2002年10月下旬-12月上旬，中国医学科学院皮肤病研究所与沈阳、北京、天津、西安、南京、上海、杭州、重庆、武汉以及广州这10个城市的医院合作，以改良的Williams诊断标准为依据制定调查表，对我国10个城市的学龄前期的儿童进行问卷调查。结果表明，0-6岁学龄前儿童的发病率为3％，受困扰的儿童高达200～300万。我国有7～20岁的300万青少年受到此病的困扰，随着工业化发展进程，特应性皮炎发病率将逐渐上升。皮炎会反复发作，且患者常因为瘙痒难忍而致抓得身上伤痕累累，不但影响美容，连工作、读书、交友，甚至情绪、睡眠都会受影响，大大影响了个人及家庭的生活品质。国内特应性皮炎及其他各种皮炎、湿疹的治疗，主要以外用糖皮质类固醇激素软膏以及抗组织胺口服药为主，而这类药物长期使用，将会产生皮肤萎缩、微血管扩张、色素沉着、继发性感染、肾上腺抑制、新陈代谢异常及免疫力下降等后遗症，涂抹在眼睛周围甚至可能导致青光眼。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种可显著提高抗炎、抗过敏、止痒、不含类固醇激素的治疗皮炎的口服药物。

解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述质量份配比的中药原料按常规制剂方法制成的口服药剂。

白鲜皮 5～15份白芍 6～14份

当归 6～16份苦参 4～9份

制备本发明药物的最佳中药原料质量份配比是：

白鲜皮 10份白芍 13.5份

当归 12.5份苦参 5份

将上述各组分按常规方法制成的口服药剂是制剂学上所说的片剂或颗粒剂或胶囊剂或口服液剂。

本发明药物胶囊剂的制备方法如下：

1、将白鲜皮加10倍量水，提取3次，依次为1.5小时、1小时、1小时，过滤，合并滤液过滤，减压浓缩至相对密度为1.05～1.15(60℃)的浸膏。

2、将白芍加10倍量水，提取3次，依次为1.5小时、1小时、1小时，过滤，合并滤液过滤，减压浓缩至相对密度为1.05～1.15(60℃)的浸膏，浸膏加质量分数为95％的乙醇至含醇量为60％～80％，静置12～24小时，过滤上清液，60～70℃，压力为-0.07～-0.08Mpa，回收乙醇，挥干乙醇。

3、将当归加10倍量水，提取3次，依次为1.5小时、1小时、1小时，过滤，合并滤液过滤，减压浓缩至相对密度为1.05～1.15(60℃)的浸膏，浸膏加质量分数为95％乙醇至含醇量为60～80％，静置12～24小时，过滤上清，取沉降物，挥干乙醇，加水3～4倍溶解，过滤，上清液备用。

4、将苦参加8倍质量分数为50％～70％乙醇，4℃冷浸24小时，提取2～3次，过滤回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.05～1.15(60℃)的浸膏。

5、将上述步骤所制备的浸膏和上清液浓缩，干燥，粉碎，制粒，整粒，装胶囊。每粒重0.42g，每粒含中药原料4.1g。

本发明药物片剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂所用的中药原料完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂制备工艺中药原料的提取工艺步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按片剂的常规制备工艺进行。每片重0.4g，每片含生药6.15g。

本发明药物颗粒剂的制备工艺如下：

本发明药物颗粒剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂所用的中药原料完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂制备工艺中药原料的提取工艺步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按颗粒剂的常规制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料12.3g。

本发明药物口服液的制备工艺如下：

本发明药物口服液所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂制备工艺中药原料的提取工艺步骤相同，所用的辅料和其它工艺步骤按照口服液的常规制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料12.3g。

本发明药物经药效试验表明，本发明药物对二硝基氟苯诱导的小鼠变应性接触性皮炎及慢性湿疹性皮炎具有显著的抑制作用，对光敏剂6-甲基香豆素(6-MC)和长波紫外线诱导的光敏性接触性皮炎具有显著的抑制作用。急性毒性实验表明，本发明药物剂粉的最大给药量相当于临床人(70kg)拟用量的296倍，未见明显毒副反应。

具体实施方法

下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。

实施例1

以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

白鲜皮 1000g

白芍 1350g

当归 1250g

苦参 500g

糊精加至420g。

其制备方法如下：

1、取白鲜皮1000g，加10倍量水，提取3次，依次为1.5、1、1小时，过滤，合并滤液过滤，减压浓缩至相对密度为1.05～1.15(60℃)的浸膏。

2、取白芍1350g，加10倍量水，提取3次，依次为1.5、1、1小时，过滤，合并滤液过滤，减压浓缩至相对密度为1.05～1.15(60℃)的浸膏，浸膏加95％乙醇至含醇量达60％～80％，静置12～24小时，过滤上清，60～70℃，压力为-0.07～-0.08Mpa，回收乙醇，挥干乙醇。

3、取当归1250g，加10倍量水，提取3次，依次为1.5、1、1小时，过滤，合并滤液过滤，减压浓缩至相对密度为1.05～1.15(60℃)的浸膏，浸膏加95％乙醇至含醇量达60％～80％，静置12～24小时，过滤上清，取沉降物，挥干乙醇，加水3～4倍溶解，过滤，上清液备用。

4、取苦参500g，加8倍量的50％～70％乙醇，冷浸24小时，提取2～3次。过滤回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.05～1.15(60℃)的浸膏。

5、将上述步骤所得浸膏及上清液混匀，制粒，整粒，加入糊精包合物，混匀，装1000粒胶囊。每粒重0.42g，每粒含中药原料4.1g。

以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

白鲜皮 1500g

白芍 2025g

当归 1875g

苦参 750g

淀粉加至400g。

其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.4g，每片含中药原料6.15g。

以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

白鲜皮 600g

白芍 810g

当归 750g

苦参 300g

蔗糖 400g

糊精加至1000g。

其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料12.3g。

以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

白鲜皮 300g

白芍 405g

当归 375g

苦参 150g

蔗糖 400g

蒸馏水加至1000mL。

其制备工艺按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料7.2g。

在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为：

白鲜皮 10份白芍 13.5份

当归 12.5份苦参 5份

实施例2

白鲜皮 977g

白芍 1171g

当归 1171g

苦参 781g

糊精加至420g。

其制备工艺与实施例1胶囊剂的制备工艺相同。每粒重0.42g，每粒含中药原料4.1g。

白鲜皮 1465g

白芍 1757g

当归 1757g

苦参 1171g

淀粉加至400g。

白鲜皮 585g

白芍 703g

当归 703g

苦参 469g

蔗糖 400g

糊精加至1000g。

白鲜皮 293g

白芍 351g

当归 351g

苦参 235g

蔗糖 400g

蒸馏水加至1000mL。

在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为：

白鲜皮 5份白芍 6份

当归 6份苦参 4份

实施例3

白鲜皮 1139g

白芍 1063g

当归 1215g

苦参 683g

糊精加至420g。

白鲜皮 1709g

白芍 1594g

当归 1822g

苦参 1025g

淀粉加至400g。

白鲜皮 683g

白芍 638g

当归 729g

苦参 410g

蔗糖 400g

糊精加至1000g。

白鲜皮 342g

白芍 319g

当归 364g

苦参 205g

蔗糖 400g

蒸馏水加至1000mL。

在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为：

白鲜皮 15份白芍 14份

当归 16份苦参 9份

为了验证本发明药物对皮炎的治疗效果，发明人采用本发明实施例1中药原料配比制备成药粉，进行了药效学试验，各种试验情况如下：

实验仪器：SUV-1000日光紫外线模拟器，上海希格玛高技术有限公司产品；光源采用国际公认的1000W短弧氙灯。

实验动物：5-6周龄雄性昆明种小鼠，体重25-30g，由第四军医大学试验动物中心提供，合格证号为SCXK(军)2002-005。

实验动物饲养条件：小鼠每笼10只，饲养于空调恒温室内，室温24±2℃，湿度40-60％，自动控制昼夜各12小时。用第四军医大学试验动物中心提供的灭菌全价营养颗粒饲料喂养，自由饮用自来水。试验开始前饲养观察1周，选择健康动物用于试验。

试验药物：本发明药物的药粉，使用时用纯水溶解浓度为：0.084g/ml大剂量组、0.042g/ml中剂量组、0.021g/ml小剂量组。

对照试验药物：醋酸泼尼松片，批号为1001099，由西安利君制药有限责任公司生产；防风通圣丸，批号为090605，由西安正大制药有限公司生产；盐酸西替利嗪片，批号为51509015，由苏州中化药品工业有限公司生产。使用时用纯水溶解，配制浓度为临床用药量。

1、本发明对变应性接触性皮炎(ACD)的治疗作用

实验方法：采用昆明种雄性小鼠，在腹部去毛，面积约3cm²，用0.5％二硝基氟苯(DNFB)25μL涂抹致敏，第5天在左耳背面涂质量分数为0.25％的DNFB水溶液25μL诱发皮炎，制得小鼠DNFB变应性接触性皮炎模型。将模型动物分为模型组、本发明药物0.84g/kg，大剂量组、0.42g/kg，中剂量组、0.21g/kg，小剂量组，防风通圣丸组、盐酸西替利嗪片对照组，空白对照组；本发明药物的临床拟用量为每天36.9g中药原料，本发明药物大剂量组为临床拟用量每天的两倍，相当于生药量73.8g；中剂量组每天为临床拟用量的1倍，即36.9g，小剂量组每天剂量为临床用量的0.5倍，即每天18.45g，防风通圣丸组(0.9g/kg)、盐酸西替利嗪片(1.5mg/kg)组为临床用量。小鼠每组10只，于致敏后灌胃给药，一天1次，给药5天，观察小鼠耳部炎症情况。

实验结果见表1。

(1)一般状况

试验期间，各给药组动物活动状况良好，无恶心、呕吐、流涎、咳嗽、皮疹，笼具无血迹，毛色光亮，尿便均未见明显异常；体重与空白对照组比较无明显差异。

(2)对二硝基氟苯所致小鼠耳廓炎性肿胀程度的影响

试验数据采用one-way ANOVA方差分析总体均数间差异，均数间多重比较采用Post-Hoc-Tests LSD检验；采用SPSS统计软件进行统计学处理。

表1本发药物明对小鼠耳郭肿胀抑制作用

注：*p＜0.05，**p＜0.01vs模型组

与模型组相比，本发明药物大剂量组和中剂量组可显著抑制小鼠耳廓炎性肿胀程度(P＜0.01和P＜0.05)；本发明药物小剂量组、防风通圣丸组和盐酸西替利嗪片组也表现出轻度抑制小鼠耳廓炎性肿胀程度，但无统计学差异。

本发明药物在中剂量以上时，对二硝基氟苯诱导的变应性接触性皮炎具有显著的抑制作用。

2、本发明对小鼠慢性皮炎-湿疹的治疗作用

实验方法：采用二硝基氯苯(DNCB)诱导小鼠慢性皮炎-湿疹模型，将昆明小鼠于实验前1天于腹部去毛，面积约2cm×2cm，实验当天以7％二硝基氯苯丙酮溶液100μl涂于小鼠的腹部致敏，5天后在小鼠右耳内侧外涂质量分数为1％的二硝基氯苯5μl激发，同时左耳涂予丙酮，每隔3天激发1次，共激发4次。将模型动物分为模型组、本发明药物0.42g/kg大剂量组、0.21g/kg中剂量组、0.105g/kg小剂量组、醋酸泼尼松片组(0.75mg/kg)、防风通圣丸组(0.45g/kg)和盐酸西替利嗪片组(0.75mg/kg)，另设正常对照组(空白对照组)，每组10只，于致敏后灌胃给药，给药5天，每天2次，观察小鼠耳部炎症及耳组织病理学改变。实验结果见表2。

(1)一般状况

(2)对二硝基氯苯所致小鼠耳廓炎性肿胀程度的影响

表2本制剂各剂量组对小鼠耳郭肿胀抑制作用

*p＜0.05，**p＜0.01vs模型组

(3)小鼠耳组织病理学检查

与正常对照组比较，模型组小鼠耳片表皮角化过度、增厚，真皮以单核细胞浸润为主，血管扩张。本发明药物大剂量组和中剂量组可显著减轻炎症细胞的浸润，显著抑制耳片的病理改变。

本发明药物大、中剂量，对二硝基氯苯诱导的小鼠慢性湿疹性皮炎具有显著的抑制作用。

3、本发明对豚鼠光敏性接触性皮炎(PACD)的治疗作用。

实验方法：取豚鼠80只，预实验20只，正式实验60只，每组20只，雌雄各半。

除正常对照组外，其余组均建立PACD模型。首先诱导，豚鼠背部用8％硫化钠脱毛，形成约8cm×6cm脱毛区，在脱毛区涂质量分数为10％的6-MC(溶剂为丙酮∶乙醇＝1∶1)，用目光紫外线模拟器照射，共设有4个不同强度，分别是69.0、48.2、34.3、25.2mW/cm²，对应照射剂量为82.8、57.8、41.2、30.2J/cm²，照射时间为15分钟，在最小强度照射区观察皮肤反应。光源采用国际公认的1000W短弧氙灯，长波紫外线UVA 320～400nm，峰值360nm，辐照强度UVA≥20mW/cm²，有效辐照面积S≥78.5cm²。于照光48小时后进行红斑反应评价。皮肤红斑反应评价评分标准：0无反应；1轻度红斑，无水肿；2中度红斑，轻微水肿；3重度红斑，中度水肿。试验结束后，眼球取血进行ELISA检测，同时将照射部位皮肤固定，制成石蜡块，将石蜡块切为5μm厚的切片，HE染色，在光镜下观察炎症细胞浸润情况。

剂量与分组：将模型动物分为模型组、本发明药物0.34g/kg大剂量组、0.17g/kg中剂量组、0.085g/kg小剂量组、醋酸泼尼松片组(0.45mg/kg)、防风通圣丸组(0.27g/kg)和盐酸西替利嗪片组(0.45mg/kg)，常水空白对照组，每组5～7只，从光照前4天开始灌胃给药，每天2次，光照48小时观察药物作用。本发明药物大剂量组、中剂量组、小剂量组每日剂量分别相当于临床推荐人用量的2、1、0.5倍。

受试品给药方法：以豚鼠10ml/kg体重，灌胃。

观察项目：死亡情况：观察动物给药后有无死亡；一般表现观察：观察动物给药后自主活动与行为活动，有无恶心、呕吐、流涎、咳嗽、皮疹、笼具血迹，以及尿、粪便等变化。

观察指标：(1)观察照射后48小时皮肤红斑反应并记录；(2)照射后48小时测定血清中IL-1β和IFN-γ含量。具体方法为：豚鼠摘眼球取血约2mL，置于消毒试管中，静置2小时，3000转/分钟离心10分钟，取上清。用ELISA法测定豚鼠血清中IL-1β和IFN-γ的量，操作步骤按说明书提供方法进行；(3)组织病理学检查。实验结果见表3。

实验结果：

(1)一般情况：试验期间，各给药组动物活动状况良好，毛色光亮，尿便均未见明显异常。

(2)对PACD模型皮肤炎症红斑反应的影响

与模型组相比，本发明药物大、中、小三个剂量组均可不同程度地抑制豚鼠紫外线照射部位皮肤红斑程度，其中大剂量组抑制皮肤红斑反应与醋酸泼尼松片相当，明显强于防风通圣丸组和盐酸西替利嗪片组。

表3本发明药物对豚鼠6-MC及UV激发后的皮肤反应影响

(3)对豚鼠血清IL-1β和IFN-γ含量的影响

试验数据采用one-wayANOVA方差分析总体均数间差异，均数间多重比较采用Post-Hoc-Tests LSD检验，统计学处理采用SPSS统计软件进行统计学处理。结果见表4。

表4本发明药物对豚鼠血清IL-1β和IFN-γ的影响

注：*p＜0.05，**p＜0.01vs模型组。

与正常动物相比，模型组动物血清中IL-1β和IFN-γ含量显著增加(P＜0.01)，本发明药物大、中剂量可显著抑制豚鼠血清IL-1β和IFN-γ含量(P＜0.01或P＜0.05)，其中本发明药物大剂量降低血清IL-1β和IFN-γ作用与醋酸泼尼松片相当；防风通圣丸和盐酸西替利嗪片均有不同程度降低血清IL-1β和IFN-γ作用；本发明药物小剂量降低血清IL-1β和IFN-γ作用不显著。

实验结论：本发明药物中剂量组，对光敏剂6-甲基香豆素(6-MC)和长波紫外线诱导的光敏性接触性皮炎具有显著的预防抑制作用。

4、急性毒性实验

实验目的：观察小鼠灌胃给予本制剂所产生的急性毒性反应和死亡情况，为临床用药提供依据。

预实验：将本发明实施例1原料配比制成药粉少量，加入蒸馏水，加热搅拌制备成最大浓度为0.4g/ml混悬液。参照霍恩(Horn)氏方法，取小鼠20只，雌雄各半，随机分成4组，每组5只，分别灌胃给予不同剂量的本发明药粉0.1ml/10g、0.2ml/10g、0.3ml/10g、0.4ml/10g，连续观察72小时，未见明显毒性反应。提示灌胃给药难以测出其LD50，故进行最大给药实验。剂量设置及依据：本发明药物的临床每天拟用量按70kg成人计，根据预实验结果，以最大浓度0.4g/ml，最大灌胃体积0.4ml/10g一日内两次灌胃给药(间隔3小时)。

最大给药实验：取小鼠60只，雌雄各半，随机分成3组，每组20只，分别灌胃给予本发明药物制备成最大浓度为0.4g/ml混悬液，连续观察14天。给药体积：每次按0.2ml/10g、0.3ml/10g；0.4ml/10g给药，一日给药两次。观察指标：给药后立即观察动物活动情况，包括小鼠的呼吸、自主活动与行为活动、眼检指征、唾液分泌、竖毛、肌张力、粪便、尿液以及死亡情况。每天观察上述指标，记录1、3、5、7、14天体重变化以及死亡情况。

实验结果：本发明药物灌胃给药后，小鼠无明显中毒反应，呼吸正常，自主活动与行为活动无改变，未见眼球分泌物、眼球突出现象，粪便、尿液无异常。观察期间，实验动物摄食正常，体重增加，一般情况良好。实验结束，处死动物进行解剖观察，心、肝、脾、肺、肾、睾丸、子宫等脏器未见明显病理改变。本实验测得本发明药物的最大给药量相当于临床人(70kg)拟用量0.054g/kg计的296倍。

未见明显毒副反应。

本发明的功能主治：具有抗炎、止痒、抗过敏、防治皮肤光损伤之功效。用于各种过敏性皮炎、湿疹、荨麻疹、皮肤瘙痒症、特异性皮炎、光敏性皮炎、疥癣等。

本发明药物的规格：本发明药物胶囊剂每粒重0.42g，每粒含中药原料4.1g；本发明药物片剂每片重0.4g，每片含生药6.15g；本发明药物颗粒剂每袋重5g，每袋含中药原料12.3g；本发明药物口服液每瓶10mL，每瓶含中药原料12.3g。

本发明药物的用法与用量：口服本发明药物胶囊剂，一次3粒，一日3次；口服本发明药物片剂，一次2片，一日3次；口服本发明药物颗粒剂，开水冲服，一次一袋，一日3次；口服本发明药物口服液，一次1瓶，一日3次。

贮存方式：常温干燥保存。

Claims

1.一种治疗皮炎的口服药物，其特征在于它是由下述质量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的口服药剂：

白鲜皮 5～15份白芍 6～14份

当归 6～16份苦参 4～9份。

2.按照权利要求1所述的治疗皮炎的口服药物，其特征在于中药原料的质量份配比是：

白鲜皮 10份白芍 13.5份

当归 12.5份苦参 5份。