CN109134337A - 美罗培南侧链中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种美罗培南侧链中间体及其制备方法，属于药物化学技术领域。所述的中间体能完全满足后续反应的需求，有利于目标美罗培南侧链工业化大规模生产的实现。本发明提供的制备方法，包括反应阶段、洗涤阶段、析晶过滤阶段和干燥阶段四个步骤，所述的制备方法科学合理，简单易行。
Description
技术领域
本发明涉及一种美罗培南侧链中间体及其制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
美罗培南是由Dainippon Sumitomo Pharma研发，于1995年首次在意大利上市，它是第一个能单独用药的碳青霉烯类抗生素，同时也是首个1β-甲基碳青霉烯类抗生素。目前该药物主要是通过化学全合成来制备，主要工艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。
目前文献报道的美罗培南关键侧链(式Ⅱ化合物)的合成均以反式-4-羟基脯氨酸(式Ⅲ化合物)为起始原料，并对其氨基位进行适当保护[保护剂包括对氯甲酸对硝基苄酯(PNZ.C1)、烯丙氧羰酰氯和Boc酸酐等]，经多步反应得到4位构型翻转的中间体或硫醇内酯，再经适当反应即得目标侧链。
自从专利JP5186476A(1993年7月27日)及其同族专利US5322952(1994年7月21日)、EP0551993(1993年7月27日)等首次报道了以(2S，4R)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸为原料，通过硫内酯环合的方法得到目标侧链以来，绝大部分文献均采用对硝基苄氧羰基作为氨基的保护基团。对于化合物(2S，4R)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(化合物Ⅰ)虽然其中有很多合成方法，但所有文献均没有提到化合物Ⅰ的水合物情况以及晶型情况。而以化合物Ⅰ为原料进行后续反应时，对水份的要求比较苛刻，一般要求水份≤0.1％，而合成工艺中一旦生成化合物Ⅰ的水合物，水份则极难达标。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种美罗培南侧链中间体，能完全满足后续反应的需求，有利于目标美罗培南侧链工业化大规模生产的实现。
同时，本发明还提供其制备方法，科学合理，简单易行。
本发明所述的美罗培南侧链中间体，结构式如下：
化合物Ⅰx-ray粉末衍射2θ为15.96，18.04，20.1，21.22，21.96，24.48，28.0，30.26处有特征吸收峰；化合物Ⅰ差式扫描量热仪DSC特征吸热峰，最大吸热熔融峰温度为136.71℃。
所述的化合物Ⅰ水合物x-ray粉末衍射2θ为11.02，12.8，16.0，20.16，22.18，21.96，22.76，25.62处有特征吸收峰；差示扫描量热仪DSC特征吸热峰，最大吸热熔融峰温度为80.08℃。
差式扫描量热仪测试条件为30-130℃，升温速率5℃/min，开盖，无氮气环境。
美罗培南侧链中间体(2S，4R)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(化合物Ⅰ以及水合物)具有如下特征：
化合物Ⅰx-ray粉末衍射特征吸收峰为：
| 2θ(°) | 强度(计数) | 强度/％ |
| 11.02 | 3850 | 17.6 |
| 12.8 | 3250 | 14.9 |
| 16.0 | 6860 | 31.4 |
| 20.16 | 6710 | 30.7 |
| 22.18 | 21830 | 100 |
| 21.96 | 10550 | 48.3 |
| 22.76 | 8650 | 39.6 |
| 23.9 | 2480 | 11.4 |
| 25.62 | 4920 | 22.5 |
| 28.58 | 1360 | 6.2 |
| 30.12 | 1610 | 7.4 |
| 34.06 | 1340 | 6.1 |
| 35.44 | 1720 | 7.9 |
化合物Ⅰ水合物x-ray粉末衍射特征吸收峰为：
本发明所述的美罗培南侧链中间体的制备方法，包括以下步骤：
反应阶段：低温下向3-羟基脯氨酸和氢氧化钠水溶液中缓慢滴加对硝基苄氧碳基氯，混合，TLC检测反应终点；
洗涤阶段：将反应阶段混合物静置，分液后，水层用有机溶剂A洗涤2-3次；
析晶过滤阶段：1.将洗涤阶段所得水相转入反应瓶中，加入适量有机溶剂B，低温下缓慢滴加无机酸至pH为2，经养晶、过滤和淋洗后，得到化合物Ⅰ湿品；2.将洗涤阶段所得水相转入反应瓶中，低温下加入无机酸调pH至2，经养晶、过滤和淋洗后得到化合物Ⅰ水合物；
干燥阶段：将得到的化合物Ⅰ湿品进行干燥，得到化合物Ⅰ；将化合物Ⅰ水合物进行干燥，干燥后得到化合物Ⅰ。
所述的有机溶剂A为甲苯或二氯甲烷中的一种或两种；与反应阶段加入水的体积比为1:2-4。
优选的，所述的有机溶剂A为甲苯。
所述的反应阶段，低温为-5-5℃。
所述的氢氧化钠水溶液质量浓度为5-9％。
所述的3-羟基脯氨酸与对硝基苄氧碳基氯的质量比为1:5-8。
所述的氢氧化钠与3-羟基脯氨酸的质量比为1:1.1-2.2。
所述的析晶阶段所用无机酸为盐酸或硫酸，质量浓度为5-30％。
所述的析晶阶段，加入无机酸调酸时，温度为-10-10℃。
优选的，所述的无机酸调酸时，温度为0-5℃。
所述的析晶阶段中，有机溶剂B为甲醇、乙醇或丙酮中的一种或几种。
所述的析晶阶段，有机溶剂B质量为反应阶段所加水和有机溶剂B总质量的10-50％。
所述的化合物Ⅰ湿品在真空干燥箱内，于60℃下干燥8.0小时，取样检测水分＜0.1％时出料；化合物Ⅰ水合物使用热风烘箱在40～42℃烘干12h，然后缓慢升温，每小时升高1-2℃，升温至60℃停止升温，升温过程中观察物料状态，每隔15min翻动粉碎物料一次，防止物料结块；稳定2h不结块以后，继续升温至80℃烘干8h，取样检测水分＜0.1％，出料。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.制得的化合物Ⅰ能满足后续反应对其水分的要求，有利于美罗培南侧链工业化生产的实现；
2.本发明提供了化合物Ⅰ及化合物Ⅰ水合物晶型特征和区别，并提供了化合物Ⅰ水合物向化合物Ⅰ转变的方法；
3.本发明通过改变析晶方法，在析晶工序即能得到无水化合物Ⅰ，大大降低了后续烘料的难度，节省了大量的人力物力，具有极高的生产价值；
4.所述的制备方法，科学合理，简单易行。
附图说明
图1是实施例1中化合物Ⅰ水合物x-ray粉末衍射图谱；
图2是实施例1中化合物Ⅰ水合物差示扫描量热仪DSC图谱；
图3是实施例2中化合物Ⅰx-ray粉末衍射图谱；
图4是实施例2中化合物Ⅰ差示扫描量热仪DSC图谱；
图5是实施例3中化合物Ⅰx-ray粉末衍射图谱；
图6是实施例3中化合物Ⅰ差示扫描量热仪DSC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
在500mL三口瓶中加入纯化水192g，加入氢氧化钠15.3g，搅拌溶清，降温至0℃；加入3-羟基脯氨酸30g，搅拌溶解；降温至-5℃，滴加对硝基氯甲酸苄酯甲苯液约180g，约1h滴毕，滴加完毕pH＝9；继续搅拌15min，然后静置20min，分液，得下层水相；向下层水相中加入甲苯63mL×3洗涤三次，静置分液；控制內温10℃，水相滴加6N盐酸，滴加至水相变浑浊停止滴加，pH＝4，加入少量晶种，搅拌至有较多晶体析出，继续滴加盐酸至pH＝2(共需要6N稀盐酸约52g)，降温至0℃，保温1h抽滤，用纯水洗至pH＝3，得化合物Ⅰ水合物产品。
其粉末衍射图谱见图1，其DSC图谱见图2。
实施例2
(2S，4R)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸水合物转变为无水化合物。
将实施例1中湿品使用热风烘箱在40℃烘干12h，然后缓慢升温(每小时升高1℃)，升温至60℃停止升温，升温过程中观察物料状态，每隔15min翻动粉碎物料一次，防止物料结块。稳定2h不结块以后，继续升温，2h升温至80℃继续烘干8h，取样检测水分＜0.1％，出料，得化合物Ⅰ，即无水(2S，4R)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸。
其粉末衍射图谱见图3，其DSC图谱见图4。
实施例3
在500mL三口瓶中加入纯化水300g，加入氢氧化钠24g，搅拌溶清，降温至0℃；加入3-羟基脯氨酸32g，搅拌溶解；降温至-5℃，滴加对硝基氯甲酸苄酯甲苯液约144g，控制內温0℃，约1h滴毕，滴加完毕pH＝10；继续搅拌15min，然后静置20min，分液，得下层水相；向下层水相中加入甲苯75mL×3洗涤三次，静置分液；向水相中加入甲醇50g，控制內温5℃，滴加6N盐酸，滴加至水相变浑浊停止滴加，pH＝4，加入少量晶种，搅拌至有较多晶体析出，继续滴加盐酸至pH＝2(共需要6N稀盐酸52g)，降温至0℃，保温1h抽滤，用水：甲醇＝4:1的质量比混合液洗至pH＝3，得化合物Ⅰ产品。
其粉末衍射图谱见图5，其DSC图谱见图6。
Claims (9)
1.一种美罗培南侧链中间体，结构式如下：
其特征在于：化合物Ⅰx-ray粉末衍射2θ为15.96，18.04，20.1，21.22，21.96，24.48，28.0，30.26处有特征吸收峰；化合物Ⅰ差式扫描量热仪DSC特征吸热峰，最大吸热熔融峰温度为136.71℃。
2.根据权利要求1所述的美罗培南侧链中间体，其特征在于：化合物Ⅰ水合物x-ray粉末衍射2θ为11.02，12.8，16.0，20.16，22.18，21.96，22.76，25.62处有特征吸收峰；差示扫描量热仪DSC特征吸热峰，最大吸热熔融峰温度为80.08℃。
3.一种权利要求1所述的美罗培南侧链中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
反应阶段：低温下向3-羟基脯氨酸和氢氧化钠水溶液中缓慢滴加对硝基苄氧碳基氯，混合，TLC检测反应终点；
洗涤阶段：将反应阶段混合物静置，分液后，水层用有机溶剂A洗涤2-3次；
析晶过滤阶段：1.将洗涤阶段所得水相转入反应瓶中，加入适量有机溶剂B，低温下缓慢滴加无机酸至pH为2，经养晶、过滤和淋洗后，得到化合物Ⅰ湿品；2.将洗涤阶段所得水相转入反应瓶中，低温下加入无机酸调pH至2，经养晶、过滤和淋洗后得到化合物Ⅰ水合物；
干燥阶段：将得到的化合物Ⅰ湿品进行干燥，得到化合物Ⅰ；将化合物Ⅰ水合物进行干燥，干燥后得到化合物Ⅰ。
4.根据权利要求3所述的美罗培南侧链中间体的制备方法，其特征在于：有机溶剂A为甲苯或二氯甲烷中的一种或两种。
5.根据权利要求3所述的美罗培南侧链中间体的制备方法，其特征在于：析晶阶段所用无机酸为盐酸或硫酸，质量浓度为5-30％。
6.根据权利要求3所述的美罗培南侧链中间体的制备方法，其特征在于：析晶阶段，加入无机酸调酸时，温度为-10-10℃。
7.根据权利要求3所述的美罗培南侧链中间体的制备方法，其特征在于：析晶阶段中，有机溶剂B为甲醇、乙醇或丙酮中的一种或几种。
8.根据权利要求3所述的美罗培南侧链中间体的制备方法，其特征在于：析晶阶段有机溶剂B质量为反应阶段所加水和有机溶剂B总质量的10-50％。
9.根据权利要求3所述的美罗培南侧链中间体的制备方法，其特征在于：化合物Ⅰ湿品在真空干燥箱内，于60℃下干燥8.0小时，取样检测水分＜0.1％时出料；化合物Ⅰ水合物使用热风烘箱在40～42℃烘干12h，然后缓慢升温，每小时升高1-2℃，升温至60℃停止升温，升温过程中观察物料状态，每隔15min翻动粉碎物料一次，防止物料结块；稳定2h不结块以后，继续升温至80℃烘干8h，取样检测水分＜0.1％，出料。
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