CN109116578A - 一种微结构化角膜接触镜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种微结构化角膜接触镜及其制备方法，该角膜接触镜采用力学柔性材料，包括由一种或多种可变形弹性力学单元按一种或多种分布规律形成的中空环形布局的多孔网格结构，其中所述环形布局是所述可变形弹性力学单元周期性地进行环向及径向的组合排布或正交方式的组合排布所形成。本发明提供了一种低成本，可拓展的，可订制化的，可批量生产和广适用人群的具有一定生物泪眼检测能力的微结构化角膜接触镜及其制备方法。

Description

一种微结构化角膜接触镜及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种微结构化角膜接触镜及其制备方法。

背景技术

生物医用角膜接触镜的发展已逾十年，特别是近些年随着微纳米级材料和制造工艺的发展，基于微电子系统的角膜接触镜传感器以及基于生化检测诊断治疗角膜接触镜逐渐进入研究者们的视野当中，生命科学，材料科学，工程学等诸多领域的融合，使角膜接触镜早已超出了矫正视力的基本功能，作为一个柔性眼部检测平台的意义日益凸显。但是，就其本身的基本缺陷以及制备工艺与生物医用功能附加之间的矛盾尚未得到一个很好的解决方案，具体如下：

1、角膜接触镜在佩戴过程中，瞬目运动会使软性角膜接触镜产生往复滑移，磨损角膜；而硬质接触镜虽然能在瞬目运动(眨眼和眯眼)下稳定性有所调高，但增加了佩戴者的不适感；

2、为了保证角膜接触镜弧面稳定性，对材料强度要求高，一般选择较硬的材质自制或商用硬性角膜接触镜，牺牲了含水量和透氧性，缩短了佩戴时间，增加了佩戴者角膜受损病变的风险；

3、表面覆加的电化学传感器电路破坏了接触镜表面的光洁度，极大降低了佩戴者的舒适度，同时，内部的微量金属元素在泪液的反复冲刷下浸入眼部内环境，造成潜在的健康危害；

4、无电路的生物性传感器中，捕获型抗体只在接触镜表面存在，诊疗效率较低。

发明内容

本发明的主要目的在于克服现有技术的不足，提供一种低成本，可拓展的，可订制化的，可批量生产和广适用人群的具有一定生物泪眼检测能力的微结构化角膜接触镜及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种微结构化角膜接触镜，采用力学柔性材料，包括由一种或多种可变形弹性力学单元按一种或多种分布规律形成的中空环形布局的多孔网格结构，其中所述环形布局是所述可变形弹性力学单元周期性地进行环向及径向的组合排布或正交方式的组合排布所形成。

进一步地：

所述可变形弹性力学单元包括六边形蜂窝结构及其衍生结构、负泊松比回折蜂窝结构及其衍生结构、负泊松比手性旋转结构及其衍生结构、三角桁架结构及其衍生结构、S型结构及其衍生结构、多角星型结构及其衍生结构中的一种或多种。

所述可变形弹性力学单元采用如下排布结构中的任一种：六边形蜂窝结构；纵向排布回折蜂窝结构；横向排布回折蜂窝结构；鸟巢-手性旋转体单元复合结构，外径封闭，且旋转方向与内径相反；鸟巢-手性旋转体单元复合结构，外径封闭，且旋转方向与内径相同；鸟巢-手性旋转体单元分形复合结构，外径开放，整体结构旋转方向与分支小单元旋转方向相同。

所述中空环形的内径6～7mm，外径13～14mm。

所述可变性力学单元的变形方式包括拉伸、压缩、旋转、折叠、膨胀及上述方式的复合中的一种或多种。

所述接触镜为可光固化的生物材料，具备生物相容性和90％以上的透光度及；优选地，具有不饱和烯烃类光固化活性基团的水凝胶，如甲基丙烯酸化的明胶，透明质酸，聚乙二醇，甲基丙烯酸羟乙酯；或，具有不饱和烯烃类光固化活性基团修饰的聚酯类，如聚乙烯醇，甲基丙烯酸聚十二烷柠檬二醇等。

对接触镜表面进行生物学功能修饰，包括对单一或多个区域进行单一抗体或多种抗体的锚定修饰，对特定区域锚定目标检测抗原，以实现对泪液中的特定待检蛋白的长时间捕获。

一种所述的微结构化角膜接触镜的制备方法，其中通过光固化3D打印设备使用具有预定透光度的多聚物材料进行打印；优选地，对打印材料的表面包被亲水性PEG基团，以防止内部微弱生物毒性分子进入人眼角膜及巩膜区域。

一种所述的微结构化角膜接触镜的制备方法，其中通过光刻工艺制备对应平面状态下的微结构接触镜图案的掩膜版，采用光固化材料作为正胶，经过曝光后得到平面微结构化角膜接触镜；通过曲面化后处理工艺得到曲面结构镜。

所述曲面化后处理工艺包括：将力学柔性的平面微结构化角膜接触镜均匀贴附延展于目标曲率的凸曲面模具上；之后，经过二次紫外光照射，完成曲面曲率的固定；或者

通过对平面微结构化角膜接触镜内部沿径向方向的相对密度梯度设计，实现其在静流场中受压而呈现的自然弯曲现象，对处于流场中受压弯曲的平面结构镜进行二次紫外光照射，完成曲面曲率的固定。

针对现有技术存在的问题，为降低角膜因磨损而受创的风险，发明人考虑了如何在角膜接触镜在佩戴过程中，特别是在佩戴者眨眼以及眯眼的过程中，尽量减少甚至消除滑移过程，增加接触镜角膜表面的稳定性。为提高角膜接触镜的透氧率，除了提升透氧率的聚合物材料外，发明人还考虑拓展氧气接触面积，而提高接触镜的孔隙率便是实现这一目的有效手段。为提高诊疗角膜接触镜的检测效率，发明人考虑了进一步提高捕获基团/抗体在固液界面处的偶联密度，而大比表面积的设计思路恰好复合这一需要。为持续保证接触镜的高含水量，防止泪液膜因缺水而持续停留在破裂状态，发明人考虑了通过对接触镜表面进行进一步的亲水性修饰而实现。同时通过一定的结构设计，提升固液界面处的泪液的粘附力和表面张力，使泪液膜更加地稳定，牢牢锁住水分。

在此基础上，提供了以下发明构思：

1、取消接触镜作为矫正视力的功能，将中心直径7mm的光学区留空，这样可以最大程度的拓展其作为柔性眼表检测平台的功能，使视力正常的患者也能佩戴，而视力存在老花或近视的患者可以通过佩戴有框眼镜弥补受损的视力。

2、将剩余区域的连续体设计打破，添加具有特定力学响应的微结构阵列，使角膜接触镜能够在频繁地眨眼及眯眼的运动中保持较高的稳定性，减弱甚至消除滑移。同时，微结构化的角膜接触镜具有更高的孔隙率，更大的比表面积，进一步的提升医用接触镜的透氧率以及诊断效率。并且，微米级的空隙更加有利于泪液与接触镜间形成稳定的泪膜，保证了接触镜的含水量不会随着时间的流逝而降低。

本发明具有如下有益效果：

本发明的力学柔性微结构化的角膜接触镜采用可变形弹性力学单元形成的中空环形布局的多孔网格结构，其中环形布局是可变形弹性力学单元周期性地进行环向及径向的组合排布或正交方式的组合排布所形成，中部空洞用于保护佩戴者的角膜，使其处于正常生理状态，该微结构化力学柔性的角膜接触镜在保证自身具备一定的结构刚度及弹性的同时，能够自主适应不同佩戴者的角膜及巩膜曲率，最大限度保证了使用者的佩戴舒适度。力学柔性角膜接触镜的微结构设计，使角膜接触镜在人眼瞬目运动施加的挤压、扭转及剪切等载荷下，保持较低的主曲率波动，削弱或消除常见连续体环形薄壳在几何缺陷附近明显的屈曲现象。本发明微结构化的力学柔性角膜接触镜可作为尺寸合适的微流控芯片或微机电芯片的搭载平台，在眼部复杂工况下保持芯片内部的正常工作。微结构化曲面力学柔性角膜接触镜由可光固化的生物材料制造。本发明提供了一种低操作成本，可拓展的，可订制化的，可批量生产和广适用人群的具有一定生物泪眼检测能力的医用智能角膜接触镜，该微智能角膜接触镜可应用于近视及非近视人群的泪液收集，生物化学检测等多个领域。

本发明提供的微结构化力学柔性的医用智能角膜接触镜具有以下优点：1)中空环形布局，多孔网格结构，同系列工艺参数下可适应不同角膜曲率的人群，同时极大减小对角膜的物理性磨损及低含氧量环境；2)重量轻、体积小、便于携带、操作简单、具有柔性；3)具备标准化特点，可以批量生产，市场应用范围广；4)该系统可以根据研究者要求灵活应用施加不同的生物检测功能，具有可选择性及拓展性，满足个性化设计要求。

附图说明

图1是本发明多种实施例的微结构化力学柔性智能角膜接触镜的平面设计布局图；

图2是本发明多种实施例的曲面微结构化力学柔性智能角膜接触镜及佩戴示意图。

具体实施方式

以下对本发明的实施方式作详细说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。

参阅图1至图2，在一种实施例中，一种微结构化力学柔性的智能角膜接触镜，包括由一种或多种可变形弹性力学单元按一种或多种分布规律形成的中空环形布局的多孔网格结构，其中所述环形布局是所述可变形弹性力学单元周期性地进行环向及径向的组合排布或正交方式的组合排布所形成。这种微结构化设计，使其在人眼瞬目运动施加的挤压、扭转及剪切等载荷下，保持较低的主曲率波动，削弱或消除常见连续体环形薄壳在几何缺陷附近明显的屈曲现象。同时，可对其表面进行生物学功能修饰。使用ELISA对特定区域锚定目标检测抗原的方法，并将佩戴一段时间，完成搜集工作的智能微结构接触镜取下，置于具有酶联免疫检测溶液的容器内。通过体外吸光度测试设备，对佩戴一段时间后取下的眼镜表面进行特定的定量生物学检测。

从而，本发明实施例构建了一种力学柔性的微结构化医用智能角膜接触镜，该系统能够应用于生物化学、医学检测等领域。

所述微结构化力学柔性智能角膜接触镜采用环形布局设计，所述环形布局平面设计中，所采用的基本力学柔性单元，其受力变形方式包括但不限于拉伸、压缩、旋转、折叠、膨胀及上述方式的复合。

所述环形布局可以由平面图案经曲面化加工工艺，将平面图案曲面化。

所述环形布局可以是由同一力学单元，或多种单元复合，按一定周期性进行环向及径向的组合排布，也可采用正交方式排布。采用的可变形弹性力学单元包括但不限于，六边形蜂窝结构及其衍生结构，负泊松比回折蜂窝结构及其衍生结构，负泊松比手性旋转结构及其衍生结构，三角桁架结构，S型结构及其衍生结构，多角星型结构及其衍生结构等。

在优选实施例中，中空环形布局的内径6～7mm，外径13～14mm。内径尺寸满足人眼角膜的平均外径，使角膜在接触镜佩戴过程中处于正常的生理环境，发挥正常的透光作用。外径与商用连续性软性角膜接触镜(隐形眼镜)一致，使其具有更广泛的市场通用性。

所述微结构化力学柔性智能角膜接触镜采用的制备材料为可光固化的生物材料。具备90％以上的透光度及较好的生物相容性。包括但不限于，具有不饱和烯烃类光固化活性基团的水凝胶，如甲基丙烯酸化的明胶，透明质酸，聚乙二醇，甲基丙烯酸羟乙酯等；具有不饱和烯烃类光固化活性基团修饰的的聚酯类，如聚乙烯醇，甲基丙烯酸聚十二烷柠檬二醇等。

在优选实施例中，所述制备微结构化力学柔性智能角膜接触镜所采用的材料是具有92％透光度及良好生物相容性的甲基丙烯酸聚十二烷柠檬二醇材料。

一种微结构化力学柔性智能角膜接触镜的制备方法主要为两种：

第一种，可通过光固化3D打印制备。将具有常曲率的曲面微结构化力学柔性智能角膜接触镜(后简称曲面接触镜)通过光固化3D打印设备使用透光度较高的多聚物材料进行打印。经过取出支架等后处理等工艺得到可用的微结构力学角膜接触镜。若打印材料生物相容性较差，如聚氨酯类，可对其表面包被亲水性PEG基团，防止内部微弱生物毒性分子进入人眼角膜及巩膜区域。

第二种，通过光刻工艺制备。通过制备对应平面状态下的微结构接触镜图案的掩膜版。采用透明度较高，内部均一性较好的的光固化材料作为正胶，经过一段时间的曝光后完成平面微结构化力学角膜接触镜的制备(后简称平面结构镜)。完成平面结构镜的制作后，可通过曲面化的后处理工艺得到曲面结构镜。

当微结构化力学柔性智能角膜接触镜结构刚度较强时，采用第一种方式制备；当微结构化力学柔性智能角膜接触镜结构刚度较弱，无法承受3D打印中多次浸没液面带来的张力波动时，采用第二种方式制备。

优选的实施例中，第二种方法中的曲面化工艺可以为如下两种：

第一种，基于液体表面张力弯曲及二次曝光固定工艺。将平面结构镜通过大气压力，流体表面张力均匀分布的载荷，将力学柔性的平面镜均匀贴附延展于目标曲率的凸曲面模具上。之后，经过二次紫外光照射，完成曲面曲率的固定。

第二种，基于液体内部静压力及二次曝光固定工艺。通过对平面结构镜内部沿径向方向的相对密度梯度设计，实现其在静流场中受压而呈现的自然弯曲现象。对处于流场中受压弯曲的平面结构镜进行二次紫外光照射，完成曲面曲率的固定。

完成曲面化工艺的微结构化力学柔性智能角膜接触镜，可对其表面进行生物学功能修饰。对特定区域锚定目标检测抗原的方法，实现对泪液中的特定待检蛋白的长时间捕获。并可通过体外测试设备，对佩戴一段时间后取下的眼镜表面进行特定的生物学检测，包括但不限于，ELISA，荧光标记染色，分子探针等。

可以对单一区域进行单一抗体或多种抗体的锚定修饰。或，对多个区域进行单一抗体或多种抗体的锚定修饰，实现多目标、多功能的高效智能检测。

在具体实施例中，图1所示0101,0104至0108为不同力学弹性可变性结构单元采用环形平面布局的设计方案。其中，0101为采用六边形蜂窝结构，0104为采用纵向排布回折蜂窝结构，0105为采用横向排布回折蜂窝结构，0106为采用鸟巢-手性旋转体单元复合结构，外径封闭设计，且旋转方向与内径相反。0107为采用鸟巢-手性旋转体单元复合结构，外径封闭设计，且旋转方向与内径相同。0108为采用鸟巢-手性旋转体单元分形复合结构，外径开放，整体结构旋转方向与分支小单元旋转方向相同。此外，0102为圆环内径边界，0103为圆环外径边界。

图2所示是图1平面微结构化力学柔性智能角膜接触镜设计方面完成曲面化后的效果图及其中一种的佩戴示意图。其中，0202,0204,0206表示的结构刚度较强，采用3D光固化打印的方式制备；0201,0203,0205表示的结构刚度较弱，采用光刻-二次曝光曲面化工艺制备；0207表示环形中空区域,0208表示微结构,0209表示角膜。

在具体实施例中，将0201至0206表示的成型结构中的一种浸入羧基活化溶液中，之后用ELISA对特定区域锚定目标检测抗原。使用者并将佩戴一段时间，将完成搜集工作的智能微结构接触镜取下，置于具有酶联免疫检测溶液的容器内。通过体外吸光度测试设备，对佩戴一段时间后取下的眼镜表面进行特定的定量生物学检测。

以上内容是结合具体/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施方式做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种微结构化角膜接触镜，其特征在于,采用力学柔性材料，包括由一种或多种可变形弹性力学单元按一种或多种分布规律形成的中空环形布局的多孔网格结构，其中所述环形布局是所述可变形弹性力学单元周期性地进行环向及径向的组合排布或正交方式的组合排布所形成。

2.如权利要求1所述的微结构化角膜接触镜，其特征在于,所述可变形弹性力学单元包括六边形蜂窝结构及其衍生结构、负泊松比回折蜂窝结构及其衍生结构、负泊松比手性旋转结构及其衍生结构、三角桁架结构及其衍生结构、S型结构及其衍生结构、多角星型结构及其衍生结构中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的微结构化角膜接触镜，其特征在于,所述可变形弹性力学单元采用如下排布结构中的任一种：六边形蜂窝结构；纵向排布回折蜂窝结构；横向排布回折蜂窝结构；鸟巢-手性旋转体单元复合结构，外径封闭，且旋转方向与内径相反；鸟巢-手性旋转体单元复合结构，外径封闭，且旋转方向与内径相同；鸟巢-手性旋转体单元分形复合结构，外径开放，整体结构旋转方向与分支小单元旋转方向相同。

4.如权利要求1至3任一项所述的微结构化角膜接触镜，其特征在于,所述中空环形的内径6～7mm，外径13～14mm。

5.如权利要求1至4任一项所述的微结构化角膜接触镜，其特征在于,所述可变性力学单元的变形方式包括拉伸、压缩、旋转、折叠、膨胀及上述方式的复合中的一种或多种。

6.如权利要求1至5任一项所述的微结构化角膜接触镜，其特征在于,所述接触镜为可光固化的生物材料，具备生物相容性和90％以上的透光度及；优选地，具有不饱和烯烃类光固化活性基团的水凝胶，如甲基丙烯酸化的明胶，透明质酸，聚乙二醇，甲基丙烯酸羟乙酯；或，具有不饱和烯烃类光固化活性基团修饰的聚酯类，如聚乙烯醇，甲基丙烯酸聚十二烷柠檬二醇。

7.如权利要求1至5任一项所述的微结构化角膜接触镜，其特征在于,对接触镜表面进行生物学功能修饰，包括对单一或多个区域进行单一抗体或多种抗体的锚定修饰，对特定区域锚定目标检测抗原，以实现对泪液中的特定待检蛋白的长时间捕获。

8.一种如权利要求1至7任一项所述的微结构化角膜接触镜的制备方法，其特征在于，通过光固化3D打印设备使用具有预定透光度的多聚物材料进行打印；优选地，对打印材料的表面包被亲水性PEG基团，以防止内部微弱生物毒性分子进入人眼角膜及巩膜区域。

9.一种如权利要求1至7任一项所述的微结构化角膜接触镜的制备方法，其特征在于，通过光刻工艺制备对应平面状态下的微结构接触镜图案的掩膜版，采用光固化材料作为正胶，经过曝光后得到平面微结构化角膜接触镜；通过曲面化后处理工艺得到曲面结构镜。

10.如权利要求9所述的微结构化力学柔性智能角膜接触镜的制备方法，其特征在于，所述曲面化后处理工艺包括：将力学柔性的平面微结构化角膜接触镜均匀贴附延展于目标曲率的凸曲面模具上；之后，经过二次紫外光照射，完成曲面曲率的固定；或者

通过对平面微结构化角膜接触镜内部沿径向方向的相对密度梯度设计，实现其在静流场中受压而呈现的自然弯曲现象，对处于流场中受压弯曲的平面结构镜进行二次紫外光照射，完成曲面曲率的固定。