CN109111436A - 一种杂质a、杂质b的分离方法及有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质a含量的方法 - Google Patents

一种杂质a、杂质b的分离方法及有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质a含量的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种杂质A、杂质B的分离方法及有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A含量的方法，属于药物化学中的杂质分离技术领域。本发明具体公开了阿托伐他汀钙缩合物中杂质A，以及从阿托伐他汀钙缩合物中分离杂质A的方法，并进一步研究阿托伐他汀钙缩合物中杂质A是由起始物料ATS‑9粗品中杂质B引入的，并公开了ATS‑9粗品中杂质B的分离方法，为降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A含量，从而进一步降低阿托伐他汀钙二胺杂质含量提供依据。通过本发明分离方法得到的阿托伐他汀钙缩合物中杂质A纯度至少为99.5%，ATS‑9中杂质B纯度至少为99.5%。

Description

一种杂质A、杂质B的分离方法及有效降低阿托伐他汀钙缩合 物中杂质A含量的方法
技术领域
本发明属于药物化学中的杂质分离技术领域，具体涉及一种杂质A、杂质B的分离方法及有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A含量的方法。
背景技术
(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯是制备阿托伐他汀钙的关键中间体，也称为阿托伐他汀钙缩合物，其结构式如下：
阿托伐他汀钙属于羟甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它主要通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶来降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白的浓度。主要适应症有原发性高胆固醇血症、混合性高血脂症以及家族性高胆固醇血症。
阿托伐他汀钙作为全球畅销的降血脂药物，必须严格控制杂质的含量，进而确保用药安全。其制备过程中产生的杂质、有害物质等均可引起不良反应。阿托伐他汀钙缩合物是合成阿托伐他汀钙的关键中间体，因此有必要对其杂质进行研究，以期望获得更高品质的阿托伐他汀钙。
发明内容
本发明解决的技术问题是分离和确认阿托伐他汀钙缩合物中的杂质，对其命名为杂质A，同时也提供了一种ATS-9粗品中杂质B的分离方法，从而为进一步降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的含量提供依据。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案：
一种阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的分离方法，其特征在于该杂质A的结构式为：
具体过程为：将阿托伐他汀钙缩合物用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有杂质A的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入有机溶剂溶解，洗涤，有机相减压浓缩至干得到纯度高于99.5％的杂质A，所述流动相为四氢呋喃-水混合溶剂，其中四氢呋喃与水的体积比为1:1-50。
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿中的一种或多种。
优选的，所述流动相中四氢呋喃与水的体积比为1:30。
一种ATS-9粗品中杂质B的分离方法，其特征在于该杂质B的结构式为：
具体过程为：将ATS-9粗品用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有杂质B的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入有机溶剂溶解，洗涤，有机相减压浓缩至干得到纯度高于99.5％的杂质B，所述流动相为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为50-200:1。
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种。
优选的，所述流动相中二氯甲烷与甲醇的体积比为150:1。
一种有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A含量的方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：将ATS-9粗品用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有ATS-9的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加二氯甲烷溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干得到纯度高于99％的纯品ATS-9，其中不含杂质B，所述流动相为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为150:1；
步骤S2：将步骤S1得到的纯品ATS-9和阿托伐他汀母核M4投入反应容器中，加入三甲基乙酸、正庚烷、四氢呋喃和甲苯，搅拌加热至回流反应，HPLC监控反应结束制得阿托伐他汀钙缩合物，经检测，未检出杂质A，所述流动相为四氢呋喃-水混合溶剂，其中四氢呋喃与水的体积比为1:30；
上述过程对应阿托伐他汀钙缩合物的合成工艺为：
对应阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的合成工艺为：
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：通过本发明分离方法得到的杂质A纯度至少为99.5％，杂质B的纯度至少为99.5％，通过分离ATS-9粗品中杂质B有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的含量，最终制得高品质阿托伐他汀钙，有效避免合成过程中产生的杂质、有害物质等引起的不良反应。
附图说明
图1为杂质A的液质联用液相图谱；
图2为杂质A的液质联用质谱检测图；
图3为杂质B的液质联用液相图谱；
图4为杂质B的液质联用质谱检测图；
图5为杂质A的1H NMR核磁图；
图6为杂质A的13C NMR核磁图；
图7为杂质B的1H NMR核磁图；
图8为杂质B的13C NMR核磁图；
图9为杂质A高效液相图谱；
图10为含杂质A的阿托伐他汀钙缩合物高效液相图谱。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的分离
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：四氢呋喃:水＝1:30(体积比)
负载比：100
柱压：0.1MPa
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
将阿托伐他汀钙缩合物用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有杂质A的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入二氯甲烷溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干得到白色泡沫状固体，纯度为99.5％，经过质谱检测MS(ESI):[M+H]+:855，即为杂质A。
实施例2
ATS-9粗品中杂质B的分离
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：二氯甲烷:甲醇＝150:1(体积比)
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：50mL
检测波长：210nm
进样量：1g/injection
将ATS-9粗品用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有杂质B的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入二氯甲烷溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干得到浅黄色粘稠物质，纯度为99.5％，经过质谱检测MS(ESI):[M+H]+:472，即为杂质B。
实施例3
ATS-9粗品中杂质B与阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的关联性
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：二氯甲烷:甲醇＝150:1(体积比)
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：50mL
检测波长：210nm
进样量：1g/injection
将ATS-9粗品用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有ATS-9的洗脱液减压浓缩至干得到纯品ATS-9，纯度为99％，不含杂质B。
将富集纯品ATS-9(纯度≥99％，不含杂质B)9g以及阿托伐他汀母核M4投入反应容器中，加入三甲基乙酸0.5g、正庚烷100mL、四氢呋喃30mL和甲苯2mL，搅拌加热至回流反应，HPLC监控反应结束，制得阿托伐他汀钙缩合物，经检测，未检出杂质A。
将上述制得不含杂质A的阿托伐他汀钙缩合物10g和甲醇100mL混合，用稀盐酸调pH至2，加热搅拌反应，HPLC监控反应进程。反应结束后，向上述反应液中加入氢氧化钠水溶液调pH至13，加热搅拌反应至结束，向上述反应液中滴加醋酸钙水溶液(2.0g醋酸钙，100.0g水)，HPLC监控反应结束，制得阿托伐他汀钙，经检测，未检出杂质阿托伐他汀钙二聚物。
实施例4
ATS-9粗品中含杂质B的反应结果
将粗品ATS-9(纯度≥99％，含杂质B)9g以及阿托伐他汀母核M4投入反应容器中，加入三甲基乙酸0.5g、正庚烷100mL、四氢呋喃30mL和甲苯2mL，搅拌加热至回流反应，HPLC监控反应结束，制得阿托伐他汀钙缩合物，检出杂质A的含量为0.6％。
将上述制得含杂质A的阿托伐他汀钙缩合物10g和甲醇100mL混合，用稀盐酸调pH至2，加热搅拌反应，HPLC监控反应进程。反应结束后，向上述反应液中加入氢氧化钠水溶液调pH至13，加热搅拌反应至结束，向上述反应液中滴加醋酸钙水溶液(2.0g醋酸钙，100.0g水)，HPLC监控反应结束，制得阿托伐他汀钙，经检测，检出杂质阿托伐他汀钙二聚物的含量为0.36％。
经过以上杂质的分离以及进行分离后的含杂质B和不含杂质B的ATS-9合成阿托伐他汀钙缩合物的实验，根据阿托伐他汀钙缩合物的合成工艺可以得出：阿托伐他汀钙缩合物中杂质A，MS(ESI):[M+H]+:855，由ATS-9中的杂质B引入，合成路线如下：
阿托伐他汀钙缩合物的合成工艺为：
阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的合成工艺为：
实施例5
阿托伐他汀钙缩合物中杂质A分离方法流动相筛选
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：100mL
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
表1不同流动相筛选
将阿托伐他汀钙缩合物用表1不同流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用对应流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有阿托伐他汀钙缩合物的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加二氯甲烷溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干得到阿托伐他汀钙缩合物。
由上述实验可见，流动相为四氢呋喃-水混合溶剂，两者体积比为1:30时，分离所得阿托伐他汀钙缩合物的纯度最高。
实施例6
ATS-9粗品中杂质B分离方法流动相筛选
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：100mL
检测波长：210nm
进样量：1g/injection
表2不同流动相筛选
将ATS-9粗品用表2中不同流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用对应流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有ATS-9的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加二氯甲烷溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干得到ATS-9纯品。
由上述实验可见，流动相为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，两者的体积比为150:1时，分离所得ATS-9纯度最高。
实施例7
阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的分离
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：四氢呋喃:水＝1:30(体积比)
负载比：100
柱压：0.1MPa
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
将阿托伐他汀钙缩合物用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有杂质A的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入氯仿溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干得到白色泡沫状固体，纯度为99.5％，经过质谱检测MS(ESI):[M+H]+:855，即为杂质A。
实施例8
阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的分离
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：四氢呋喃:水＝1:30(体积比)
负载比：100
柱压：0.1MPa
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
将阿托伐他汀钙缩合物用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有杂质A的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入乙酸乙酯溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干得到白色泡沫状固体，纯度为99.6％，经过质朴检测MS(ESI):[M+H]+:855，即为杂质A。
实施例9
ATS-9粗品中杂质B的分离
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：二氯甲烷:甲醇＝150:1(体积比)
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：50mL
检测波长：210nm
进样量：1g/injection
将ATS-9粗品用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有杂质B的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入乙酸乙酯溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干得到浅黄色粘稠物质，纯度为99.5％，经过质谱检测MS(ESI):[M+H]+:472，即为杂质B。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (7)

1.一种阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的分离方法，其特征在于该杂质A的结构式为：
具体过程为：将阿托伐他汀钙缩合物用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有杂质A的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入有机溶剂溶解，洗涤，有机相减压浓缩至干得到纯度高于99.5％的杂质A，所述流动相为四氢呋喃-水混合溶剂，其中四氢呋喃与水的体积比为1:1-50。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的分离方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的分离方法，其特征在于：所述流动相中四氢呋喃与水的体积比为1:30。
4.一种ATS-9粗品中杂质B的分离方法，其特征在于该杂质B的结构式为：
具体过程为：将ATS-9粗品用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有杂质B的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入有机溶剂溶解，洗涤，有机相减压浓缩至干得到纯度高于99.5％的杂质B，所述流动相为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为50-200:1。
5.根据权利要求4所述的ATS-9粗品中杂质B的分离方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的ATS-9粗品中杂质B的分离方法，其特征在于：所述流动相中二氯甲烷与甲醇的体积比为150:1。
7.一种有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A含量的方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：将ATS-9粗品用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有ATS-9的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加二氯甲烷溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干得到纯度高于99％的纯品ATS-9，其中不含杂质B，所述流动相为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为150:1；
步骤S2：将步骤S1得到的纯品ATS-9和阿托伐他汀母核M4投入反应容器中，加入三甲基乙酸、正庚烷、四氢呋喃和甲苯，搅拌加热至回流反应，HPLC监控反应结束制得阿托伐他汀钙缩合物，经检测，未检出杂质A，所述流动相为四氢呋喃-水混合溶剂，其中四氢呋喃与水的体积比为1:30；
上述过程对应阿托伐他汀钙缩合物的合成工艺为：
对应阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的合成工艺为：
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