CN1091090C - 敌鼠钠盐的合成方法 - Google Patents

Abstract

一种敌鼠钠盐的合成方法，包括将常规制得的1.1.1-三氯异丙醇，经苯基化反应制得带水的中间体偏二苯基丙酮-苯溶液，不经减压蒸馏，直接和邻苯二甲酸二甲酯在甲醇钠甲醇溶液存在下环合成敌鼠钠盐。环合反应投料顺序为最后滴加催化剂甲醇钠甲醇溶液，待反应完成后进行水解、过滤，水洗得低纯度敌鼠钠盐滤饼，滤饼以甲苯洗涤，再用有机溶剂汽油或石油醚或乙醚、或甲苯、苯洗涤除去杂质，过滤、于燥、粉碎，得高纯度敌鼠钠盐。它既简化现有合成工艺，缩短反应时间，又有效克服现有技术存在的堵料、纯度低等缺点，其纯度可提高10-15%，收率也提高3-4%。

Description

敌鼠钠盐的合成方法

本发明涉及一种农药杀鼠剂的制备工艺，特别是一种高纯度敌鼠钠盐的合成方法。

敌鼠钠盐(Diphacinone sodium)(CAS No.42721-99-3)是一种公知的抗凝血杀鼠剂，属茚满二酮类化合物。因其急性口服毒力远小于多次口服毒力，累计毒力强，灭鼠效果好，且有特效解毒剂Vk1，故对人畜低毒，无危害，深受灭鼠人员的欢迎，已得到广泛推广。敌鼠钠盐(III)是敌鼠(Diphacinone)[CAS No.82-66-6](I)、(II)的烯醇式钠盐。其化学结构式如下：

美国Upjohn公司曾开发了敌鼠，并取得多项专利，如US2672483(1954)、US2827489(1958)、US2900302(1959)等。所报导的敌鼠钠盐合成工艺是从苯基丙酮-(2)出发，经溴化、苯基化、环合、酸化而得敌鼠，再由敌鼠转化成敌鼠钠盐，其反应比为：

美国化学文摘CA111，214199f报导了前苏联莫斯科化工学院院报(1987，88-91)的文章，以氯化砜(SO₂Cl₂)氯化苯基丙酮代替溴化，合成敌鼠钠盐，纯度为75.8-80.5％。其反应式为：

上述两种工艺流程均从苯基丙酮-(2)出发合成敌鼠钠盐，其工艺路线长，生产成本高，产量低，生产效率也低，为克服上述缺点，又产生一种新的生产路线，即从丙酮出发，经一次氯化、二次氯化，得1，1，1-三氯丙酮，经还原得1，1，1-三氯异丙醇，经苯基化反应得偏二苯基丙酮，最后经环合反应得敌鼠钠盐，其反应式如下：

该生产路线虽然原材料易得，价格低，反应周期短，比原工艺有所改进，但仍存在一些弊病：其一在苯基化反应完成后，经水解、水洗，进行脱水、脱苯，所述中间体偏二苯基丙酮的制取必须采用在300℃左右的高温和低于绝压60mmHg的真空度下减压蒸馏，去掉前馏，截取中间馏份，才能得到，这样一来就使得部分中间体含在残渣中，经300℃左右的高温加热而分解焦化变成残留物，也随残渣趁热被排放掉。其二在环合反应中的加料方式，先加入催化剂甲醇钠甲醇溶液和甲苯，加热搅拌蒸去甲醇，这使大量的甲醇钠粘在釜底和釜壁，降低了催化剂的有效浓度。同时，粘壁的和沉于釜底的甲醇钠妨碍放料，增加了后处理的难度。其三现行工艺制取的敌鼠钠盐只能得到80％左右纯度的成品。其原因就在于苯基化反应制取的中间体中主产物(IV)收率为76.3％，其余为副产物(V)、(VI)。就中间体主产物(IV)而言，它参加环合反应其收率只有40-50％，环合的副产物高达50-60％，而副产物并没有形成茚满二酮烯醇或钠盐的结构，而(V)、(VI)这些副产物均溶于甲苯中，环合反应的产物经水解后过滤，水洗后的滤饼含甲苯和水高这55-60％，而且很粘难以过滤。若置烘干房或烘干箱中，烘跑了甲苯和水份，同时溶化在甲苯中的杂质就留在敌鼠钠盐中了。这不仅污染了主产物，降低其纯度，而且还能使产品发粘，无法粉碎。因此现有工艺有待改进。

本发明的目的是提供一种敌鼠钠盐的合成方法，它既简化现有合成工艺、缩短反应时间，又有效克服现有技术存在的粘壁、堵料、纯度低等缺点，产品质量显著提高，其纯度可提高约10-15％，收率提高约3-4％。

本发明的目的是这样实现的：该方法包括按常规合成步骤制备1，1，1-三氯异丙醇，以其与苯在无水三氯化铝存在的条件下，进行苯基化反应得中间体粗偏二苯基丙酮-苯溶液，再由该中间体和邻苯二甲酸二甲酯在甲醇钠甲醇溶液存在的条件下，经环合反应制取低纯度敌鼠钠盐，其中苯基化反应后，经水解、水洗得中间体带水的粗偏二苯基-苯溶液，直接投入环合反应，环合反应的投料顺序为先加所用原料在加热搅拌条件下，最后逐渐滴加催化剂甲醇钠甲醇溶液，滴毕，加甲苯使物料悬浮在甲苯中，冷却后加温水进行水解，经过滤、水洗得低纯度敌鼠钠盐滤饼，滤饼以甲苯洗涤，其用量滤饼∶甲苯不低于1∶1(W/V)，再用与甲苯同体积份的有机溶剂汽油或石油醚、乙醚、苯或甲苯洗涤除杂，干燥、粉碎，制得高纯度敌鼠钠盐。

由于本发明是在现有制备敌鼠钠盐制备工艺的基础上改进的，仅针对其工艺流程中存在的弊病，在苯基化反应、环合反应及后处理步骤中采取相应措施，从而达到提高产品质量和纯度、生产效率的目的，所以该实施方案很容易实现。本发明突出的实质性贡献有三点：第一，在苯基化反应中取消减压蒸馏步骤制备中间体粗偏二苯基丙酮。因传统工艺的苯基化反应，必须采用300℃左右的高温和低于绝压60mmHg的真空度下减压蒸馏，去掉前馏，截取中间馏份，使得相当数量的中间体被高温焦化成残留物随残渣排掉，投入环合反应的中间体仅仅是截取的中间馏份。本发明将苯基化反应中的减压蒸馏步骤取消，在常温、常压下经水解、水洗制得带水的粗偏二苯基丙酮-苯溶液直接投入环合反应。实际应用证明，这不仅没有降低敌鼠钠盐的产量、含量，反而有利于提高产品的产量和含量。其原因在于苯基化反应中制取的中间体带水的粗偏二苯基丙酮-苯溶液，除含有主产物偏二苯基丙酮(IV)外，还存在副产物1，1，2-三苯基丙烯-(2)(V)、二苯基甲烷(VI)等[CA.53，17051C(1959)，CA.58，3342R(1963)]，反应式为：

原工艺中的减压蒸馏步骤目的是除掉副产物V、VI。但因该步骤只能截取中间馏份，排掉的残渣中除含V、VI外，也含应收集的主产物IV。事实证明V、VI等副产物进入环合反应阶段，在甲醇钠甲醇溶液存在的条件下，它们不与邻苯二甲酸二甲酯反应，也不会干扰主产物IV进行环合反应，并且该副产物V、VI随成品低纯度敌鼠钠盐进入下述的后处理步骤中，很容易溶于有机溶剂烷烃(石油醚、汽油等)、醚类(乙醚等)、芳烃(甲苯、苯等)，可随滤液被滤出，与不溶于上述有机溶剂的敌鼠钠盐分离，有利于进一步纯化产品。第二，在环合反应中改变加料顺序。在传统工艺的环合反应中，因先投入催化剂，使得一些固体甲醇钠粘壁和沉于釜底，不仅降低催化剂浓度，而且易堵塞放料阀。本发明从根本上改变环合反应的投料顺序，即各原料先投入带水的偏二苯基丙酮-苯溶液，蒸馏脱出苯和水(以苯-水共沸蒸出)，然后加入苯或甲苯、邻苯苯二甲酸二甲酯，在加热搅拌条件下，逐渐滴加甲醇钠甲醇溶液，随着甲醇以苯-甲醇或甲苯甲醇共沸形式蒸出，环合反应即趋向完成。本发明的合成方法中，可以直接采用预先脱苯和水的粗偏二苯基丙酮，代替中间体带水的粗二苯基丙酮-苯溶液，投入环合反应。本发明的环合反应中所用中间体可直接采用预先脱苯和水的粗偏二苯基丙酮，也可直接采用经减压蒸馏得到的偏二苯基丙酮。第三，中华人民共和国化工行业标准(HG2615-94)中规定敌鼠钠盐中，产品的含量≥95.0％为优等品，≥90.0％为一等品，≥85.0％为合格品。而原工艺制取的主产物湿敌鼠钠盐含量一般均在80％左右，其环合反应的主产物收率仅为30-50％，其余为副产物。这些副产物溶于甲苯或苯中。烘干后，干品重量仅为湿品50％左右，烘掉的是甲苯和水，但原溶在甲苯中的副产物等杂质就留在干品敌鼠钠盐中了。这既降低产品含量，有时又使产品发粘，增加干燥、粉碎的难度。本发明就是在环合反应后，对湿品敌鼠钠盐滤饼作进一步处理，就是以甲苯洗涤滤饼后，再用有机溶剂石油醚、汽油等烷烃、或乙醚等醚类、或甲苯、苯等芳烃进行洗涤除杂，使滤饼中残留的甲苯及其它有机杂质，溶于上述溶剂中，随着滤液被带走，滤后的滤饼纯度提高，其质地疏松、易过滤、易干燥、易粉碎，而上述有机溶剂对敌鼠钠盐几乎不溶。实际检测证明，低纯度湿敌鼠钠盐经精制处理进一步提纯后，产品纯度约提高10-15％，从原工艺制取的成品纯度80％左右，提高到90％纯度的一等品、95％纯度的优等品，收率也提高3-4％，达到了意想不到的积极效果。由此可见，利用本发明的精制处理步骤，还可使现有技术生产出的成品干敌鼠钠盐成为高纯度。

以下结合实施方法对本发明作进一步描述。

实施方法一 a、苯基化反应

按常规步骤，以重量、体积比称取原料，在配有搅拌器和冷却器的反应釜中加入1，1，1-三氯异丙醇60重量份、苯240体积份，搅拌下物料全部溶解，分批加入无水三氯化铝100重量份，逐渐升温至50-60℃，其间大量HCl气体放出，反应温度升至50℃时计时，约经75-90分钟，待物料冷却至室温，按常规水解、分层，用240体积份的苯萃取水相，和上层的苯层合并，水洗，无需减压蒸馏处理，制得522体积份中间体带水的粗偏二苯基丙酮-苯溶液。a1取其中的三分之一体积份直接投入下一步环合反应；a2取三分之一体积份进行脱苯、脱水处理得粗偏二苯基丙酮后，再投入环合反应；a3取三分之一体积份进行减压蒸馏处理，得偏二苯基丙酮投入环合反应。

b、环合反应

在配有搅拌器和蒸馏装置的反应釜中加入a1步骤取得的带水的粗偏二苯基丙酮-苯溶液，加热搅拌蒸馏，在液温达到84℃、柱温达到80℃时，物料中的水基本蒸尽，加入40体积份甲苯23体积份的邻苯二甲酸二甲酯，在加热搅拌条件下，逐渐滴加催化剂30％的甲醇钠甲醇溶液31体积份，滴毕计时约1-1.5小时，温升至115-120℃，加入甲苯40体积份，使物料悬浮在甲苯中。然后冷却至30-50℃，加入温水100体积份进行水解。加热搅拌，出现大量金黄色固体颗粒。稍冷却，经过滤、水洗得低纯度湿敌鼠钠盐滤饼33重量份。

c、精制处理

将上述环合反应取得的低纯度湿敌鼠钠盐滤饼，用有机溶剂浸泡，先用不低于1∶1(W/V)体积份的甲苯洗去杂质，过滤后用同体积份的汽油洗，过滤，自然干燥后再入100℃烘干房干燥，经粉碎得高纯度敌鼠钠盐16.5重量份，含量90.0％，二步总收率为33.7％。

实施方法二

a、苯基化反应同实施方法一。

b、环合反应以a2步骤取得的粗偏二苯基丙酮直接参与反应，其余步骤同实施方法一。

c、精制处理步骤基本上同实施方法一，只是将其中的有机溶剂汽油改用石油醚洗涤，得高纯度敌鼠钠盐16.4重量份，含量91％，二步总收率为33.9％。

实施方法三

该方法所用工艺步骤基本同实施方法一，只是将c精制处理步骤中的有机溶剂汽油换成甲苯或苯洗涤，得高纯度敌鼠钠盐16.2重量份，含量90.5％，二步总收率为33.3％。

实施方法四

该方法所用工艺步骤基本同实施方法一，只是将c精制处理步骤中的有机溶剂汽油换成乙醚洗涤，得离纯度敌鼠钠盐16.0量量份，含量91.5％，二步总收率为33.2％。

对比例一

本例中苯基化反应、环合反应仍采用传统工艺，其投料量与实施方法一相同，得湿品敌鼠钠盐，不精制处理，直接进行干燥，经粉碎得干品敌鼠钠盐16.5重量份，含量80.0％。

对比例二

将对比例一中得到的湿品敌鼠钠盐干燥处理前，不按实施方法一中的c步骤进行精制处理，得高纯度敌鼠钠盐14.0重量份，含量90％。

经检测，本发明制取的高纯度敌鼠钠盐与传统工艺制取的成品低纯度敌鼠钠盐进行比较：

1、经红外光谱测定，二者完全一致。

2、经紫外光谱测定，二者较一致，前者含量较高。

3、将二者用盐酸酸化所得的敌鼠钠盐进行熔点测定，分别为140-2℃，140-2℃，混合熔点不下降，红外光谱相同，并和标准谱图一致。

4、用大白鼠为试鼠对本发明的90％敌鼠钠盐进行毒力测定，LD50为2.7mg/kg，见表1。这和文献[H马丁编，北京农药二厂译，农药品种手册第122页(化学工业出版社，1979)]报导的大鼠急性口服毒性LD50约3.0mg/kg相符。

表1是以Wistar大鼠为实验动物，计算得半数致死量(LD50)：

雄性大鼠：2.71mg/kg(1.67-4.41mg/kg)

雌性大鼠：2.71mg/kg(2.00-3.69mg/kg)

表1  90％敌鼠钠盐对大白鼠的急性LD50的测定

性别	剂    量mg/kg	观  察  天  数								最  终死亡率
											2天	3天	4天	5天	6天	7天	8天	14天
		雄性	1.002.154.6410.00	0000	0010	0210	0022	0002	0001										0000	0000	0/52/54/55/5
雌性	1.002.154.6410.00									0000	0000	0000	0013	0022	0120	0000	0000	0/51/55/55/5

Claims (3)

1、一种敌鼠钠盐的合成方法，包括按常规合成步骤制备1，1，1-三氯异丙醇，以其与苯在无水三氯化铝存在的条件下，进行苯基化反应得中间体粗偏二苯基丙酮-苯溶液，再由该中间体和邻苯二甲酸二甲酯在甲醇钠甲醇溶液存在的条件下，经环合反应制取低纯度敌鼠钠盐，其特征是苯基化反应后，经水解、水洗得中间体带水的粗偏二苯基-苯溶液，直接投入环合反应，环合反应的投料顺序为先加所用原料在加热搅拌条件下，最后逐渐滴加催化剂甲醇钠甲醇溶液，滴毕，加甲苯使物料悬浮在甲苯中，冷却后加温水进行水解，经过滤、水洗得低纯度敌鼠钠盐滤饼，滤饼以甲苯洗涤，其用量滤饼：甲苯不低于1∶1(W/V)，再用与甲苯同体积份的有机溶剂汽油或石油醚、乙醚、苯或甲苯洗涤除杂，过滤，干燥、粉碎，制得高纯度敌鼠钠盐。

2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征是直接采用预先脱苯和水的粗偏二苯基丙酮代替中间体带水的粗二苯基丙酮-苯溶液，投入环合反应。

3、根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述环合反应中用的中间体直接采用经减压蒸馏得到的偏二苯基丙酮。