CN1090851A - 合成β氨基烷基硼酸及酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了合成β-氨基烷基硼酸或β-N-氨 基烷基硼酸酯的方法，包括硼氢化步骤。

Description

本发明涉及合成β-氨基烷基硼酸或β-N-氨基烷基硼酸酯的方法，该方法包括硼氢化反应步骤。
含蛋白酶的液体洗涤剂组合物是众所周知的。经常遇到的问题（特别是对于重垢液体洗衣剂）是组合物中的第二种酶如脂酶、淀粉酶和纤维素酶被蛋白酶降解。因此由于液体洗涤剂产品中存在蛋白酶而削弱了经贮藏的第二种酶的作用及其在产品中的稳定性。
已知硼酸可以可逆地抑制蛋白酶。硼酸的这种蛋白酶抑制作用在稀释时，如在洗涤的水中那样，即可逆转。
要寻找到在液体洗涤剂产品中经一段时间内稳定的有效的可逆蛋白酶抑制剂是困难的。对硼酸的研究导致了合成如下所述结构的新化合物，硼酸是良好的可逆性丝氨酸蛋白酶抑制剂而且经一段时间在产品中不会失去功效。下文还描述了合成β-氨基烷基和β-N-肽基氨基烷基硼酸的新方法。最后，下文描述了该目的化合物或其衍生物在含有丝氨酸蛋白酶的液体洗涤剂组合物中作为有效的丝氨酸蛋白酶抑制剂的新用途。
在Phillip，M.和Bender，M.L.的“Kinetics  of  Subtilisin  and  Thiosubtilisin”，Molecular  &  Cellular  Biochemistry，vol.51，pp，5-32（1983）中，以及在Phillip，M.和S.Maripuri的“Inhibition  of  Subtilisin  by  Substituted  Arylboronic  Acids”，FEBS  Letters，Vol.133（1），pp.36-38（1981年10月）中引证了某些硼酸作为枯草杆菌蛋白酶抑制剂。然而，许多这些抑制剂是芳基硼酸，由于它们的原脱硼作用使其在许多液体洗涤剂中存在的微碱性条件下不稳定。据信烷基硼酸、特别是在α碳上具有非氢原子的那些可能不具有所希望的稳定性，这是由于正如在Johnson，J.，Van  Campen，M.，和Grummitt，O.在Journal  of  the  American  Chemical  Society，vol.60，111-115（1938）中所讨论的自氧化作用造成的。
D.Matteson在The  Chemistry  of  the  Metal  Carbon  Bond，vol.4，chapter  3，pp.307-409，（由F.Hartley校订）（1987）中和Tetrahedron，vol.45，pp.1859-1885（1989）中评论了制备硼酸化合物的已知合成途径。在Matteson的评论文章中以及在C.Lane和G.Kabalka的有关儿茶酚硼烷应用的评论（Tetrahedron，vol.32，pp.981-990，1976）中所引用的多数参考文献均是有关缺乏杂原子取代的烯烃的硼氢化作用。只有一篇参考文献是有关在与硼相隔二个碳原子（即β位）上具有氮杂原子的硼酸的形成：Butler，D.和Soloway，A.，Journal  of  the  American  Chemical  Society，vol.88，pp.484-487（1966）。这些作者证明了可能通过用硼烷进行硼氢化作用、然后氧化并水解这三个步骤从相应的N-乙烯基尿烷和N-乙烯基脲产生β-脲基乙基和β-脲基乙基硼酸。随后，Dicko，A.，Montruy，M.和Baboulene，M.在Synthesis  Communications（vol.18，pp.459-463，1988）中公开了有关γ-氨基硼酸的形成。在EP0293881（Kettner，1988年12月7日公开）中描述了α-N-肽基氨基硼酸的合成。
到目前为止既没有描述过该新化合物和本文的合成方法，也没有含有这些化合物的液体洗衣剂。
本发明涉及合成β-氨基烷基硼酸的方法，该方法包括以下步骤：
（a）在惰性气体正压下将二卤代硼烷甲硫醚复合物与取代的甲硅烷基化烯胺反应，形成β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷;和水解β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷形成β-氨基烷基硼酸氢卤酸盐;和
（b）中和β-氨基烷基硼酸氢卤酸盐形成β-氨基烷基硼酸。
本发明化合物具有下列结构：
Figure 931178401_IMG14
其中R1、R2和R3独立地为氢或C1-C4烷基;n是2-4;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基;X选自氢、胺保护基和氨基酸、通过C-末端羧酸连接的二肽或三肽。合适的胺保护基描述于Protecting Groups in Organic Synthesis（T.W.Green和P.G.M.Wuts，pp.309-405）中，该文献通过参考被结合在本文中。例如，这些肽保护基可以包括（即优选）下列任何一个：
Figure 931178401_IMG15
其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。本文描述了称作β-氨基烷基硼酸或β-N-肽基氨基烷基硼酸或β-氨基烷基硼酸酯或β-N-肽基氨基烷基硼酸酯的化合物。
优选的化合物具有下式：
其中R1和R2独立地为氢或甲基;X是芳基、取代芳基或C1-C4烷基;并且Y是选自下列一组的一个胺保护基：叔丁氧羰基（BOC）、甲氧羰基或苄氧羰基，和
Figure 931178401_IMG17
其中R5是苯基、取代苯基或C1-C4烷基。
另一种优选的化合物具有与上述相同的化学式，只是Y是
Figure 931178401_IMG18
其中A独立地选自天然产生的氨基酸，m＝1-3，P是氢或胺保护基，该胺保护基选自叔丁氧羰基（BOC）、甲氧羰基或苄氧羰基（CBZ）和
Figure 931178401_IMG19
其中R5是苯基、取代苯基或C1-C4烷基。
Lehninger在Biochemistry（pp.73-79，1981）中列出了20种合适的天然存在的氨基酸。
更优选的化合物是
Figure 931178401_IMG20
其中m＝1-3;A独立地选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和苏氨酸;并且P选自： 或BOC或CBZ或甲氧羰基。
最优选的是：
Figure 931178401_IMG22
其中m＝1-3;A独立地选自丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、缬氨酸和苯丙氨酸;P选自叔丁氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基和 。
本文还描述了一种具有丝氨酸蛋白酶可逆抑制性质的物质的新组合物，该组合物含有本文所述的化合物和丝氨酸蛋白酶（如下文所述）。
本文还描述了用作有效的可逆丝氨酸蛋白酶抑制剂的组合物，该组合物含有在液体介质中的β-氨基烷基硼酸或β-N-肽基氨基烷基硼酸作为必需成分。
本文还描述了可逆地抑制丝氨酸蛋白酶的方法，该方法包括以下步骤：
（a）将约0.0001至约10%（重量）的β-氨基烷基硼酸或β-N-肽基氨基烷基硼酸混入液体介质中;
（b）将约0.0001至约10%（重量）的活性丝氨酸蛋白酶混入同样的液体介质中。
本文包括可逆地抑制丝氨酸蛋白酶的方法，该方法包括以下步骤：
（a）将约0.0001至约10%（重量）的本文所述化合物混入液体介质中;
（b）将约0.0001至约10%（重量）的活性丝氨酸蛋白酶混入同样的液体介质中。
本发明描述了合成β-氨基烷基硼酸的方法，该方法包括以下步骤：
（a）在惰性气体正压下将二卤代硼烷甲硫醚复合物与取代的甲硅烷基化烯胺反应，生成β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷;并且水解β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷，生成β-氨基烷基硼酸氢卤酸盐;和
（b）中和β-氨基烷基硼酸氢卤酸盐生成β-氨基烷基硼酸。
本文包括合成下式化合物的方法：
其中R1和R2独立地为氢或C1-C4烷基;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基。优选的是，R1和R2均为氢，并且X是芳基或取代芳基。
本发明还包括合成β-氨基烷基硼酸酯的方法，该方法包括下列步骤：
（a）在惰性气体正压下将二卤代硼烷甲硫醚复合物与取代的甲硅烷基化烯胺反应，生成β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷;然后将β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷与二醇反应，生成β-氨基烷基硼酸酯氢卤酸盐;
（b）中和β-氨基烷基硼酸酯氢卤酸盐生成β-氨基烷基硼酸酯。
本文包括合成下式化合物的方法：
Figure 931178401_IMG25
其中R1、R2和R3独立地为氢或C1-C4烷基;n是2-4;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基。
优选在上述步骤（a）和（b）之后有“第三步”（c）：
（c）将β-氨基烷基硼酸与酰化试剂反应生成β-N-酰氨基硼酸（最优选的），或者与磺化试剂反应生成β-N-磺酰氨基烷基硼酸，或者与磷酰化试剂反应生成β-N-磷酰氨基烷基硼酸。这样就引入了Y官能度。该步骤还可以对上述的硼酸酯进行。
（c）将β-氨基烷基硼酸酯与酰化试剂反应生成β-N-酰氨基硼酸，或者与磺化试剂反应生成β-N-磺酰氨基烷基硼酸酯，或者与β-N-磷酰化试剂反应生成磷酰氨基烷基硼酸酯。
步骤（c）的硼酸或硼酸酯的磺化剂优选为结构如下的磺酰氯：
Figure 931178401_IMG26
其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
步骤（c）的酰化剂优选为结构如下的酰基氯：
Figure 931178401_IMG27
或结构如下的酸酐：
Figure 931178401_IMG28
或结构如下的羧酸：
Figure 931178401_IMG29
其中每个R4独立地为C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
步骤（c）的磷酰化试剂优选具有以下结构：
Figure 931178401_IMG30
其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
或者，在上述步骤（a）和（b）之后优选的“第三步”是：
（c）将β-氨基烷基硼酸与氨基酸或二肽或三肽反应生成β-N-肽基氨基烷基硼酸。
该第三步还可以对硼酸酯进行：
（c）将β-氨基烷基硼酸酯与氨基酸或二肽或三肽反应生成β-N-肽基氨基烷基硼酸酯。
优选的氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和苏氨酸。最优选的是丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、缬氨酸和苯丙氨酸。
二肽或三肽比氨基酸更优选，并且优选含有选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、苏氨酸及其混合物的氨基酸。
三肽是最优选的，并且优选含有选自丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸及其混合物的氨基酸。
正如下面所证实的，从必需的三甲硅烷基烯胺可以出人意料地以高产率制备本发明化合物：
Figure 931178401_IMG31
其中R6是C1-C4烷基或三烷基甲硅烷基，R7独立地选自C1-C3烷基，R1如上文所定义。
尽管已经合成了三甲硅烷基烯胺，在下列文献中仍然公开了它们的制备途径。参见例如Ahlbrecht，H.和Liesching，D.，Synthesis，pp.746-748（1976）;Ahlbrecht，H.和Dueber，E.，Synthesis，pp.273-275（1982）;和Ahlbrecht，H.，和Dueber，E.，Synthesis，pp.630-631（1980），上述文献均经参考结合在本文中。β-氨基烷基硼酸及其肽、酰胺、磺酰胺、磷酰胺和尿烷衍生物包括在本文中。
本发明优选的合成β-氨基烷基硼酸的方法优选包括以下步骤：
（a）在惰性气体正压下将二溴硼烷甲硫醚复合物与取代的甲硅烷基化烯胺反应，生成β-甲硅烷基氨基烷基二溴硼烷;
（b）水解β-甲硅烷基氨基烷基二溴硼烷生成β-氨基烷基硼酸氢溴酸盐;
（c）沉淀并收集β-氨基烷基硼酸氢溴酸盐;
（d）将β-氨基烷基硼酸氢溴酸盐溶于水中;用氢氧化钠中和后，将该β-氨基烷基硼酸提取到一种有机溶剂中。步骤（a）的反应温度优选为在室温和溶剂的沸点之间，最优选为约35℃至约45℃（二氯甲烷的沸点）。
在上述步骤（b）中萃取用的溶剂优选为二氯甲烷、乙醚和氯仿（最优选的）。
在步骤（a）中优选的取代甲硅烷基化烯胺是：
Figure 931178401_IMG32
其中X是芳基、取代芳基或C1-C4烷基，R8是Si（CH3）3或CH3。
步骤（a）中最优选的取代甲硅烷基化烯胺是：
其中X是苯基或异丙基。
含该化合物的液体洗涤剂
本文包括含上述化合物的含蛋白酶的液体洗涤剂组合物，该化合物用于可逆地抑制丝氨酸蛋白酶，并且使蛋白酶本身（即蛋白水解酶）或第二种酶在该组合物中稳定。
所包括的液体洗衣剂组合物含有：
（a）约0.001-10%（重量）的下列结构的一种或几种化合物：
其中R1、R2和R3独立地为氢或C1-C4烷基;n是2-4;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基;Y选自氢、胺保护基、和氨基酸、通过C-端羧酸连接的二肽或三肽;
（b）约0.0001-1.0%（重量）的活性蛋白水解酶;和
（c）约1-80%（重量）的去污表面活性剂。
本发明还包括含有下述成分的液体洗涤剂组合物：
（a）约0.001-10%（重量）的β-氨基烷基硼酸或β-氨基烷基硼酸酯或β-N-肽基氨基烷基硼酸或β-N-肽基氨基烷基硼酸酯;
（b）约0.0001-1.0%（重量）的活性蛋白水解酶;和
（c）约1-80%（重量）的去污表面活性剂。
蛋白水解酶
本发明液体洗涤剂组合物中的必需成分是约0.0001-1.0%、优选约0.0005-0.5%、最优选约0.002-0.1%（重量）的活性蛋白水解酶。也包括蛋白水解酶的混合物。该蛋白水解酶可以来源于动物、植物或（优选）微生物。较优选的是来源于细菌的丝氨酸蛋白水解酶。可以使用纯化或未纯化的该酶。根据定义也包括由化学或基因工程改性的突变体产生的蛋白水解酶，当它们是近似结构的酶变体时。特征优选的是从枯草杆菌（Bacillus  subtilis）和/或地衣形芽孢杆菌（Bacillus  licheniformis）得到的细菌丝氨酸蛋白水解酶。
合适的蛋白水解酶包括Alcalase
Figure 931178401_IMG35
（Subtilisin Carlesburg）、Esperase
Figure 931178401_IMG36
、Savinase （优选的）;Maxatase
Figure 931178401_IMG38
、Maxacal
Figure 931178401_IMG39
（优选的）和Maxapem 15
Figure 931178401_IMG40
（基团工程蛋白Maxacal
Figure 931178401_IMG41
）;和枯草杆菌蛋白酶BPN和BPN′（优选的）;这些均可以购买到。优选的蛋白水解酶还有改性的细菌丝氨酸蛋白酶，如欧洲专利申请87303761.8（1987年4月28日提交的）（特别是第17、24和98页）中所述的那些-在本文中称作“蛋白酶B”，和EP199404（Venegas，1986年10月29日公开）中所述的那些-这些是指改性的细菌丝氨酸蛋白水解酶，在本文中称作“蛋白酶A”。优选的蛋白水解酶选自Subtilisin Carlesburg、从地衣形芽孢杆菌产生的蛋白酶、BPN′、蛋白酶A和蛋白酶B及其混合物。蛋白酶B是最优选的。
第二种酶
在本发明的液体组合物中优选的成分是约0.0001-1.0%、优选0.001-0.5%（以活性为基础重量%）的可与洗涤剂相容的第二种酶。术语“可与洗涤剂相容的”是指与液体洗涤剂组合物中的其他成分如去污表面活性剂和洗涤助剂相容。优选的这些第二种酶选自脂酶、淀粉酶、纤维素酶及其混合物。术语“第二种酶”不包括上面讨论的蛋白水解酶，所以本文中的每种组合物至少含有两种酶，其中包括至少一种蛋白水解酶。
组合物中第二种酶的用量根据酶的类型及目的用途而变化。一般优选使用约0.0001-1.0%、更优选使用0.001-0.5%（以活性为基础重量%）的这些第二种酶。
可以使用同类（如脂酶）或两类或多类（如纤维素酶和脂酶）酶的混合物。可以使用纯化或未纯化形式的酶。
任何适用于液体洗涤剂组合物的脂酶可以用于本发明。用于本发明的合适的脂酶包括那些来源于细菌和真菌的。还包括从化学或基因工程改性的突变体得到的第二种酶。
合适的细菌脂酶包括由假单胞菌属如Pseudomonas  stutzeri  ATCC  19.154产生的那些，正如英国专利1，372，034中所公开的，该专利通过参考结合在本文中。合适的脂酶包括与由微生物荧光杆菌（Pseudonconas  flourescens）IAM1057产生的脂酶的抗体呈阳性免疫交叉反应的那些。日本专利申请53-20487（1978年2月24日公开）描述了该脂酶和其纯化方法，该专利申请通过参考结合在本文中。该脂酶可以以商品名Lipase  P“Amano”购买到，下文称之为“Amano-P”。采用根据Ouchterlony（Acta.Med.Scan.，133，pages  76-79（1950））的标准的和众所周知的免疫扩散方法，该脂酶与Amano-P抗体应该呈现阳性免疫交叉反应。在US4，707，291（Thom等人，1987年11月17日批准）中也描述了这些脂酶以及它们与Amano-P的免疫交叉反应方法，通过参考该专利被结合在本文中。这些脂酶典型的例子是Amano-P脂酶、得自Pseudomonas  fragi  FERM  P  1339的脂酶（可以以商品名Amano-B购买到）、得自Pseudomonas  nitroreducens变种lipolyticum  FERM  P  1338的脂酶（可以以商品名Amano-CES购买到）、得自Chromobacter  Viscosum例如Chromobacter  Viscosum变种lipolyticum  NRRLB  3673的脂酶，还有Chromobacter  viscosum脂酶和得自Pseudomonas  gladioli的脂酶。
其他令人感兴趣的、可与洗涤剂相容的脂酶是在EP  A0399681（1990年11月28日公开）、EP  A0385401（1990年9月5日公开）、EP  A0218272（1987年4月15日公开）和PCT/DK88/00177（1989年5月18日公开）中描述的那些，所有这些专利均通过参考结合在本文中。
合适的真菌脂酶包括可由Humicola Lanuginosa和Thermomyces lanuginosus产生的那些。最优选的是如欧洲专利申请0258078中所述的通过克隆Humicola Lanuginosa的基因并在米曲霉（Aspergillus oryzae）中表达该基因获得的脂酶，该脂酶可以以商品名Lipolase 购买到，通过参考该专利结合在本文中。
在这些组合物中每克产品（LU/g）可以使用约2-20000、优选约10-6000脂酶单位的脂酶。脂酶单位是指在Ca++和NaCl的磷酸盐缓冲液存在下，当pH是7.0、温度为30℃并且底物是乳剂三丁酸甘油酯和阿拉伯胶时，每分钟产生1μmol可滴定丁酸的脂酶的量。
任何适用于液体洗涤剂组合物中的纤维素酶均可在这些组合物中使用。本文使用的合适的纤维素酶包括那些来源于细菌和真菌的。优选其pH值为5-9.5。可以使用约0.0001-1.0、优选0.001-0.5%（以活性酶为基础的重量%）的纤维素酶。
在US4，435，307（Barbesgaard等人，1984年3月6日批准）中公开了合适的纤维素酶，通过参考该专利结合在本文中，该专利描述了从Humicola  insolens产生的真菌纤维素酶。合适的纤维素酶还描述于GB-A-2，075，028、GB-A-2，095，275和DE-OS-2，247，832中。
这种纤维素酶的例子是由Humicola  insolens（Humicola  grisea变种thermoidea）、特别是Humicola菌株DSM1800产生的纤维素酶，以及由杆菌N的真菌产生的纤维素酶或由属于气单胞菌属的产生纤维素酶212的真菌产生的纤维素酶，和从海洋软体动物门（Dolabella  Auricula  Solander）的肝胰腺提取的纤维素酶。
任何适用于液体洗涤剂组合物的淀粉酶均可在该组合物中使用。淀粉酶包括例如从特定的B.licheniforms菌株获得的α-淀粉酶，它较详细地描述于英国专利说明书1，296，839中。淀粉分解的蛋白质包括例如RapidaseTM、MaxamylTM和TermamylTM。
可以使用约0.0001%-1.0%、优选0.0005-0.5%（以活性酶为基础的重量%）的淀粉酶。
去污表面活性剂
约1-80%、优选约5-50%、最优选约10-30%（重量）的去污表面活性剂是本发明的第四种必需成分。该去污表面活性剂可以选自于阴离子的、非离子的、阳离子的、两性的、两性离子的表面活性剂及其混合物。优选阴离子和非离子表面活性剂。
本发明的优点在含有对酶苛刻的成分如某些洗涤增强剂和表面活性剂的组合物中尤其显著。优选的阴离子表面活性剂包括C12-C20烷基硫酸盐、C12-C20烷基醚硫酸盐和C9-20线性烷基苯磺酸盐。合适的表面活性剂如下文所述。
重垢液体洗衣剂是本文优选的液体洗涤剂组合物。所使用的具体表面活性剂根据所预想的最终特定用途而广泛变化。这些组合物最通常用于洗涤衣物、织物、纺织品、纤维和硬表面。
已知的阴离子表面活性剂优选用于本文中。
烷基硫酸表面活性剂是典型的用于本文的重要阴离子表面活性剂。烷基硫酸盐具有通式ROSO3M，其中R优选为C10-C24烃基（该烃基优选具有C10-C20烷基成分的烷基或羟烷基、更优选C12-C18烷基或羟烷基），M是H或阳离子例如碱金属阳离子（如钠、钾、锂）、取代或未取代的铵阳离子如甲基-、二甲基-和三甲基铵和季铵阳离子（如四甲基铵和二甲基哌啶鎓以及从烷醇胺（如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物）衍生的阳离子等。通常，对于较低的洗涤温度（例如低于约50℃）优选C12-C16烷基链，对于较高的洗涤温度（例如高于约50℃）优选C16-C18烷基链。
烷基烷氧基化硫酸（盐）表面活性剂是另一类有用的阴离子表面活性剂。这些表面活性剂是水溶性盐或酸，其典型的通式为RO（A）mSO3M，其中R是未取代的C10-C14烷基或具有C10-C24烷基成分的羟烷基、优选C12-C20烷基或羟烷基、更优选C12-C18烷基或羟烷基;A是乙氧基或丙氧基单位;m大于0，通常为约0.5至约6，更优选约0.5至约3;M是H或阳离子，它可以是例如金属阳离子（如钠、钾、锂、钙、镁等）、铵或取代的铵阳离子。烷基乙氧基化表面活性剂和烷基丙氧基化表面活性剂包括在本文中。取代的铵阳离子的具体例子包括甲基、二甲基-、三甲基-铵和季铵阳离子如四甲基铵、二甲基哌啶鎓和从烷醇胺（如单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺）衍生的阳离子，及其混合物。可以列举的表面活性剂是C12-C18烷基多乙氧基化（1.0）硫酸盐、C12-C18烷基多乙氧基化（2.25）硫酸盐、C12-C18烷基多乙氧基化（3.0）硫酸盐和C12-C18烷基多乙氧基化（4.0）硫酸盐，其中M通常选自钠和钾。
其他适用于去污目的的阴离子表面活性剂可以包括在本发明组合物中。这些阴离子表面活性剂可以包括皂盐（包括例如钠、钾、铵、和取代的铵盐如一-、二-和三乙醇胺盐）、C9-C20线性烷基苯磺酸盐、C8-C22伯或仲链烷磺酸盐、C8-C24烯属磺酸盐、磺代多元羧酸、烷基甘油磺酸盐、脂肪酰甘油磺酸盐、脂肪油基甘油磺酸盐、烷基酚环氧乙烷醚硫酸盐、石蜡磺酸盐、烷基磷酸盐、异硫代硫酸盐如酰基异硫代硫酸盐、N-酰基牛磺酸盐、methyl tauride的脂肪酰胺、烷基琥珀酰胺酸盐和烷基硫代琥珀酸盐、硫代琥珀酸单酯（特别是饱和与不饱和的C12-C18单酯）、硫代琥珀酸二酯（特别是饱和与不饱和的C6-C14二酯）、N-酰基肌氨酸盐、烷基多糖的硫酸盐如烷基多糖苷硫酸盐、支链伯烷基硫酸盐、烷基多乙氧基羧酸盐如式RO（CH2CH2O）kCH2COO-M+的那些（其中R是C8-C22烷基，k是0-10的整数，M是形成可溶性盐的阳离子）以及用羟乙磺酸酯化并用氢氧化钠中和的脂肪酸。在Surface Active Agents and Detergents（Vol.Ⅰ和Ⅱ，Schwartz、Perry和Berch）中描述了进一步的例子。
非离子洗涤表面活性剂
在US3，929，678（Laughlin等人，1975年12月30日出版，第13栏14行至第16栏16行）中一般性地描述了合适的非离子洗涤表面活性剂，通过参考该专利结合在本文中。非限定性的各类有用的非离子表面活性剂列举如下。
1.烷基酚的聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷缩合物。一般优选聚环氧乙烷缩合物。这些化合物包括具有烷基（该烷基在直链或支链构型中含有约6至约12个碳原子）的烷基酚与烯化氧的缩合产物。这些化合物一般称为烷基酚烷氧基化物，（例如烷基酚乙氧化物）。
2.脂族醇与约1至约25moles环氧乙烷的缩合产物。脂族醇的烷基链可以是直链的或支链的，可以是伯烷基或仲烷基，并且一般含有约8至约22个碳原子。特别优选的是具有含约10至约20个碳原子的烷基的醇与约2-18moles环氧乙烷/mole醇的缩合产物。
3.环氧乙烷与疏水碱（通过环氧丙烷与丙二醇缩合产生的）的缩合产物。这类化合物的例子包括某些市售PluronicTM表面活性剂，由BASF出品。
4.环氧乙烷与由环氧丙烷和乙二胺反应得到的产物的缩合产物。该类非离子表面活性剂的例子包括某些高售TetronicTM化合物，由BASF出品。
5.半极性非离子表面活性剂是一类特殊的非离子表面活性剂，包括水溶性氧化胺（它们含有一个约10至约18个碳原子的烷基部分和选自含约1-3个碳原子的烷基和羟烷基的两个部分）;水溶性氧化膦（它们含有一个约10-18个碳原子的烷基部分和选自含约1-3个碳原子的烷基和羟烷基的两个部分）;以及水溶性亚砜（它们含有一个约10-18个碳原子的烷基部分和一个选自含约1-3个碳原子的烷基和羟烷基的部分）。
半极性非离子洗涤表面活性剂包括具有下式的氧化胺表面活性剂
其中R3是含有约8-22个碳原子的烷基、羟烷基、或烷基苯基或其混合物;R4是含有约2-3个碳原子的链烯基或羟基链烯基或其混合物;X是0至约3;每个R5是含约1-3个碳原子的烷基或羟烷基，或含允1-3个环氧乙烷基的聚环氧乙烷。R5基可以彼此连接（例如通过氧或氮原子）形成环结构。
这些氧化胺表面活性剂尤其包括C10-C18烷基二甲基氧化胺和C8-C12烷氧基乙基二羟基乙基氧化胺。
6.US4，565，647（Llenado，1986年1月21日批准）中描述的烷基多糖，具有疏水基（该疏水基含有约6-30个碳原子、优选约10-16个碳原子）和多糖如多葡糖苷以及亲水基（含约1.3-10、优选约1.3-3、最优选约1.3-2.7糖单位）。可以使用任何含5或6个碳原子的还原糖，例如可以用葡萄糖、半乳糖和半乳糖基部分取代葡糖基部分。（疏水基可以随意地连接在2-、3-、4-等位置上，于是得到与葡糖苷或半乳糖苷相对的葡萄糖或半乳糖。）糖间键可以位于附加糖单位与在先糖单位的2-、3-、4-和/或6-位之间。
7.具有下式的脂肪酸酰胺表面活性剂：
Figure 931178401_IMG44
其中R6是含有约7-21（优选约9-17）个碳原子的烷基，每个R7选自氢、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基和-（C2H4O）xH（其中x可以从约1至约3变化）。
优选的酰胺是C8-C20氨酰胺、单乙醇酰胺、二乙醇酰胺和异丙醇酰胺。
多羟基脂肪酰胺表面活性剂
该洗涤剂组合物优选含有约3-50%（重量）、最优选约3-30%多羟基脂肪酰胺。
该多羟基脂肪酰胺表面活性剂成分包括结构式如下的化合物：
Figure 931178401_IMG45
其中R1是H、C1-C4烃基、2-羟基乙基、2-羟基丙基或其混合物，优选C1-C4烷基，更优选C1或C2烷基，最优选C1烷基（即甲基）;R2是C5-C31烃基，优选直链C7-C19烷基或链烯基，更优选直C7-C17烷基或链烯基，最优选直链C11-C15烷基或链烯基，或其混合物;Z是具有线性烃链（至少3个羟基与该链直接连接）的多羟基烃基或其烷氧基化衍生物（优选乙氧基化或丙氧基化衍生物）。Z优选从还原胺化反应中的还原糖得到;更优选Z是糖醇基（glycityl）。合适的还原糖包括葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、甘露糖和木糖。作为原料可以使用高右旋糖玉米浆、高果糖玉米浆和高麦芽糖玉米浆以及上面所列的各个糖。这些玉米浆可以产生混合的Z糖成分。应该理解这并不意味着排除其他合适的原料。优选的Z选自-CH2-（CHOH）n-CH2OH、-CH（CH2OH）-（CHOH）n-1-CH2OH、-CH2-（CHOH）2（CHOR′）-（CHOH）-CH2OH及其烷氧基化衍生物，包括其中n是3-5的整数并且R′是H或者环或脂族单糖。最优选的是其中n是4的glycityls，特别是-CH2-（CHOH）4-CH2OH。
式（Ⅰ）中R′可以是例如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N-异丙基、N-丁基、N-2-羟基乙基或N-2-羟基丙基。R2-CO-N＜可以是例如柯卡酰胺（cocamide）、硬脂酰胺、油酰胺、月桂酰胺、肉豆蔻酰胺、癸酰胺、棕榈酸酰胺、脂酰胺等。
Z可以是1-脱氧葡糖醇基（glucityl）、2-脱氧果糖醇基（fructityl）、1-脱氧麦芽糖醇基（maltityl）、1-脱氧乳糖醇基（lactityl）、1-脱氧半乳糖醇基（galactityl）、1-脱氧甘露糖醇基（mannityl）、1-脱氧麦芽三糖醇基（maltotriotityl）等。
其他表面活性剂
可以将两性表面活性剂掺入该洗涤剂组合物中。这些表面活性剂可以广义地描述为仲胺或叔胺的脂族衍生物或杂环仲胺和叔胺的脂族衍生物，其中脂族基可以是直链或支链的。该脂族取代基之一含有至少约8个碳原子（通常为约8-18个碳原子），并且至少一个含有增加水溶性的阴离子基团，例如羧基、磺酸基、硫酸基。参见US3，929，678（Laughlin等人，1975年12月30日批准，第19栏18-35行，参考该专利并结合于本文）的两性表面活性剂的例子。
也可以将两性离子表面活性剂掺入该洗涤剂组合物中。这些表面活性剂可以广义地描述为仲胺和叔胺衍生物、杂环仲胺和叔胺衍生物或季铵、季鏻或叔锍化合物的衍生物。参见US3，929，678（Laughlin等人，1975年12月30日批准，第19栏38行至第22栏48行）（该专利被参考并结合在本文中）的两性离子表面活性剂的例子。
一般两性和两性离子表面活性剂与一种或多种阴离子和/或非离子表面活性剂结合使用。
任选成分
洗涤增效剂
本文中可以包括0至约50%、优选约3-30%、更优选约5-20%（重量）洗涤增效剂。可以使用无机和有机增效剂。
无机洗涤增效剂包括但不限于多磷酸（如三聚磷酸、焦磷酸和玻璃状聚合的偏磷酸）、磷酸、肌醇六磷酸、硅酸、碳酸（包括碳酸氢盐和倍半碳酸盐）、硫酸和硅铝酸的碱金属、铵和烷醇铵盐。也可以使用硼酸盐增效剂以及含有在洗涤剂贮藏下或洗涤条件下可以产生硼酸盐的形成硼酸盐材料的增效剂（下文统称为“硼酸盐增效剂”）。优选的是在低于约50℃（特别是约40℃）的洗涤条件下使用的本发明组合物中使用非硼酸增效剂。
硅酸盐增效剂的例子是碱金属硅酸盐，特别是SiO2∶Na2O比率为1.6∶1-3.2∶1的那些以及层状硅酸盐，如US4664839（H.P.Rieck，1987年5月12日出版）中所述的层状硅酸钠，该专利被参考并结合在本文中。当然，其他硅酸盐也是有用的，例如硅酸镁，它们可以用作颗粒制剂中的松脆剂、用作氧漂白剂的稳定剂以及用作泡沫控制系统的成分。
碳酸盐增效剂的例子是碱土金属和碱金属碳酸盐，包括具有超细碳酸钙（如德国专利申请2321001中所公开的，1973年11月15日公开，通过参考该内容被结合在本文中）的碳酸钠和倍半碳酸钠及其混合物。
硅铝酸盐增效剂适用于本发明。硅铝酸盐增效剂在多数目前出售的重垢颗粒洗涤剂组合物中是非常重要的，并且在液体洗涤剂配方中也是重要的助剂成分。硅铝酸盐增效剂包括具有下列经验式的那些：
Mz（zAlO2·ySiO2）
其中M是钠、钾、铵或取代的铵，z是约0.5-2;y是1;该材料具有每克无水硅铝酸盐至少约50mg当量CaCO3硬度的镁离子交换能力。优选的硅铝酸盐是具有下式的沸石增效剂：
Naz[（AlO2）z（SiO2）y]·xH2O
其中z和y是至少为6的整数，z与y的摩尔比范围是1.0至约0.5，x是约15至约264的整数。
多磷酸盐的具体例子是碱金属三聚磷酸盐，焦磷酸钠、钾和铵，正磷酸钠和钾，多偏磷酸钠（其中聚合度的范围是约6至约21）以及肌醇六磷酸盐。
优选用于本发明目的的有机洗涤增效剂包括各种多羧酸化合物。本文所用的“多羧酸”是指具有多个羧酸基（carboxylate）、优选至少3个羧酸基的化合物。
多羧酸增效剂一般可以以酸的形式加至组合物中，也可以以中和盐的形式加入。当以盐的形式使用时，优选碱金属如钠、钾和锂或烷醇铵盐。
其中含有的多羧酸增效剂是各种有用的材料。一类重要的多羧酸增效剂包括醚多羧酸。据描述许多醚多羧酸已用作洗涤增效剂。有用的醚多羧酸的例子包括氧二琥珀酸（盐），正如在Berg的US3128287（1964年4月7日批准），和Lamberti等人）的US3635830（1972年1月18日批准）中所公开的，这两篇专利通过参考结合在本文中。
适于用作本发明洗涤增效剂的一类特殊的醚多羧酸包括具有下列通式的那些：
CH（A）（COOX）-CH（COOX）-O-CH（COOX）-CH（COOX）（B）
其中A是H或OH;B是H或-O-CH（COOX）-CH2（COOX）;X是H或盐阳离子。例如，如果上述通式中A与B均为H，那么该化合物是氧琥珀酸及其水溶性盐。如果A是OH并且B是H，那么该化合物是酒石酸-琥珀酸（TMS）及其水溶性盐。如果A是H并且B是-O-CH（COOX）-CH2（COOX），那么该化合物是酒石酸二琥珀酸（TDS）及其水溶性盐。这些增效剂的混合物特别优选用于本发明。特别优选的是TMS与TDS以约97∶3至约20∶80的重量比混合的TMS和TDS的混合物。这些增效剂公开于US4663071（Bush等人，1987年5月5日出版）中。
合适的醚多元羧酸还包括环化合物，特别是脂环化合物，例US3，923，679、3，835，163、4，158，635、4，120，874和4，102，903中所描述的那些，这些专利均引入本文作为参考。
其他有用的洗涤增效剂包括由下列结构表示的醚羟基多无羧酸：
HO-[C（R）（COOM）-C（R）（COOM）-O]n-H
其中M是H或阳离子（其中所得盐为水溶性的）、优选碱金属、铵或取代的铵阳离子，n是约2至约15（优选n是约2-10，更优选n平均为约2-4），并且每个R相同或不同，并选自H、C1-C4取代烷基（优选R是H）。
再有其他的醚多羧酸包括马来酐与乙烯或乙烯基甲基醚、1，3，5-三羟基苯-2，4，6-三磺酸和羧甲基氧琥珀酸。
有机多元羧酸增效剂还包括各种多元乙酸的碱金属、铵和取代铵盐。例如包括乙二胺四乙酸和次氮基三乙酸的钠、钾、锂、铵和取代铵盐。
多元羧酸还包括例如苯六甲酸、琥珀酸、氧二琥珀酸、多马来酸、苯-1，3，5-三甲酸和羧甲基氧琥珀酸及其水溶性盐。
柠檬酸增效剂如柠檬酸及其可溶性盐（特别是钠盐）对于重垢液体洗涤剂配方来说是特别重要的多元羧酸增效剂，但是也可以用于颗粒组合物中。
其他的羧酸增效剂包括US3，723，322（Diehl，1973年3月28日批准）中公开的羧化烃，该专利通过参考结合于本文中。
适用于本发明洗涤剂组合物中的还有3，3-二羧基-4-氧杂-1，6-己二酸（盐）及在Bush，1986年1月28日批准的US4566984中描述的有关的化合物，该专利通过参考结合在本文中。有用的琥珀酸增效剂包括C5-C20烷基琥珀酸及其盐。此类中特别优选的化合物是十二碳烯基琥珀酸。烷基琥珀酸一般的通式为R-CH（COOH）CH2（COOH），即琥珀酸衍生物，其中R是烃（例如C10-C20烷基或链烯基，优选C12-C16）或者其中R可以被羟基、硫、硫氧（sulfoxy）或砜取代基取代，所有这些均描述于上述专利中。
该琥珀酸增效剂优选以其水溶性盐的形式使用，包括钠、钾、铵和烷醇铵盐。
琥珀酸增效剂的具体例子包括月桂基琥珀酸、肉豆蔻基琥珀酸、棕榈基琥珀酸、2-十二碳烯基琥珀酸（优选的）和2-十五碳烯基琥珀酸等。月桂基琥珀酸是这组中增效剂中优选的，并且描述于欧洲专利申请86200690.5/0200263（1986年11月5日公开）中。
有用的增效剂的例子还包括羧甲基氧丙二酸、羧甲基氧琥珀酸、顺-环己烷六甲酸、顺-环戊烷四甲酸、水溶性聚丙烯酸（这些分子量为大于约2000的聚丙烯酸也可以有效地用作分散剂）的钠和钾盐，以及马来酐与乙烯基甲基醚和乙烯的共聚物。
其他合适的多羧酸是US4，144，226（Crutchfield等人，1979年3月13日出版，通过参考结合于本文中）中公开的聚缩醛羧酸。这些聚缩醛羧酸可以通过在聚合条件下将二羟乙酸酯与聚合引发剂放在一起而制备。然后将所得的聚缩醛羧酸酯连上化学稳定的末端基团，以使聚缩醛羧酸对在碱性溶液中的快速脱聚合稳定，将其转化成相应的盐并加至表面活性剂中。
US3，308，067（Diehl，1967年3月7日出版）中也描述了多羧酸增效剂，该专利被参考结合在本文中。这些物质包括脂族羧酸（如马来酸、衣康酸、中康酸、富马酸、乌头酸、柠康酸和亚甲基丙二酸）均聚与共聚物的水溶性盐。
也可以使用其他本领域已知的有机增效剂剂。例如可以使用具有长链烃基的单羧酸及其水溶性盐。这些增效剂包括通常称作“皂”的材料。一般使用C10-C20的链长度。烃基可以是饱和的或不饱和的。
污物释放剂
本领域专业人员已知的任何污物释放剂均可以用于本发明实践中。
有用的污物释放聚合物描述于US4，000，093（Nicol等人，1976年12月28日批准）、EP0，219，048（Kud等人，1987年4月22日公开）、US3，959，230（Hays，1976年5月25日批准）、US3，893，929（Basadur，1975年7月8日批准）、US4，702，857（Gosselink，1987年10月27日批准）、US4，711，730（Gosselink，1987年12月8日批准）、US4，721，580（Gosselink，1988年1月26日批准）、US4，702，857（Gosselink，1987年10月27日批准）、US4，877，896（Maldonado等人，1989年10月31日批准）中。所有这些专利物均经参考结合在本文中。
如果使用污物释放剂，其含量通常占本发明洗涤剂组合物的约0.01%至约10.0%（重量），一般为约0.1%至约5%，优选约0.2%至约3.0%。
粘土污物去除剂/抗再沉积剂
本发明组合物还可选择地含有具有粘土污物去除和抗再沉积性质的水溶性乙氧基化胺。液体洗涤剂组合物一般含有约0.01%-5%的这些化合物。
最优选的污物释放和抗再沉积剂是乙氧基化的四亚乙基五胺。乙氧基化的胺的例子进一步描述于US4，597，898（VanderMeer，1986年7月1日批准）中，该专利通过参考结合在本文中。另一组优选的粘土污物去除剂/抗再沉积剂是公开于EP111，965（Oh和Gosselink，1984年6月27日公开）中的阳离子化合物，该专利通过参考结合在本文中。其他可以使用的粘土污物去除/抗再沉积剂包括公开于EP111，984（Gosselink，1984年6月27日公开）中的乙氧基化胺聚合物;公开于EP112，592（Gosselink，1984年7月4日公开）中的两性离子聚合物;以及公开于US，4，548，744（Connor，1985年10月22日批准）中的氧化胺，所有这些专利均通过参考结合在本文中。
其他本领域已知的粘土污物去除和/或抗再沉积剂也可以用于本发明组合物中。另一类优选的抗再沉积剂包括羧甲基纤维素（CMC）材料。这些材料是本领域众所周知的。
聚合分散剂
聚合分散剂可以有利地用于本发明组合物中。这些材料有助于钙和镁硬度控制。合适的聚合分散剂包括聚合多羧酸和聚乙二醇，尽管也可以使用本领域其他已知的聚合分散剂。
用于本发明的合适的聚合分散剂描述于US3，308，067（Diehl，1967年3月7日批准）和EP66915（1982年12月15日公开）中，这两篇专利均经参考结合在本文中。
增艳剂
任何合适的亮光增艳剂或其他本领域已知的增艳剂或增白剂均可以掺入本发明洗涤剂组合物中。
可用于本发明的市售光学增艳剂可以分成几小类，包括但不限于芪、吡唑啉、香豆素、羧酸、次甲基花青、二苯并噻吩-5，5-二氧化物、吡咯、5-和6-元环杂环衍生物，以及其他的混合试剂。这些增艳剂的例子公开于The  Production  and  Application  of  Flourescent  Brightening  Agents（M.Zahradnik，published  by  John  Wiley  &  Sons，New  York（1982））中，该公开内容经参考结合在本文中。
泡沫抑制剂
已知的或正在渐渐为人们所知的减少或抑制泡沫形成的化合物可以掺入本发明组合物中。合适的泡沫抑制剂描述于Kirk  Othmer  Encyclopedia  of  Chemical  Technology，Third  Edition，Volume7，page  430-447（John  Wiley  &  Sons，Inc.，1979）、US2，954，347（St.John，1960年9月27日批准）、US4，265，779（Gandolfo等人，1981年5月5日批准）、EP申请89307851.9（1990年2月7日公开）、US3，455，839、德国专利申请DOS2，124，526、US3，933，672（Bartolotta等人）和US4，652，392（Baginski等人，1987年3月24日批准）中。所有这些专利和文献均经参考结合在本文中。
本发明组合物一般含有0%至约5%的泡沫抑制剂。
其他成分
适用于洗涤剂组合物的各种其他成分可以包括在本发明组合物中，包括其他活性成分、载体、水溶助长剂、操作助剂、染料或色素、液体配方的溶剂、漂白剂、漂白活化剂等。
液体洗涤剂组合物可以含有水和其他溶剂作为载体。低分子量伯醇或仲醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇是合适的。优选用一元醇增溶表面活性剂，但是也可以使用多元醇如含有2至6个碳原子和2至约6个羟基的那些（如丙二醇、乙二醇、甘油和1，2-丙二醇）。
乙二胺-N，N′-二琥珀酸
本发明的液体洗衣组合物优选含有约10%至约18%（重量）的C10-C18烷基单羧酸和约0.2%至约10%（重量）的柠檬酸或其盐作为洗涤助剂。
这些描述于US4704233（Hartman等人，1987年11月3日出版）中，该专利引入本文作为参考。该组合物优选含有约1.5%至约5%乙二胺-N，N′-二琥珀酸或其碱金属、碱土金属、铵或取代铵盐，或其混合物。乙二胺-N，N′-二琥珀酸成分选自乙二胺-N，N′-二琥珀酸游离酸;乙二胺-N，N′-二琥珀酸钾盐;乙二胺-N，N′-二琥珀酸铵盐及其混合物。
液体组合物
本发明优选的重垢液体洗衣剂组合物优选在用于水洗操作过程中配制，洗涤水的pH为约6.5-11.0，优选为约7.0-8.5。
在20℃的10%水溶液中，本发明组合物的pH优选为约6.5-11.0，优选7.0-8.5。在推荐用量上，控制pH的技术包括使用缓冲剂、碱、酸等，均是本领域专业人员众所周知的。
本发明进一步提供了通过用含有去污表面活性剂、蛋白水解酶、可与洗涤剂相容的第二种酶（可加可不加）和上述化合物的沉淀洗涤剂组合物与底物接触，清洁底物如纤维、织物、硬表面、皮肤等的方法。优选进行搅动以促进清洁。合适的进行搅动的方法包括用手揉或者优选使用刷子、海绵、布、抹布或其他洗涤设备、自动洗衣机、自动洗碗机等。
本发明优选的是浓缩的液体洗涤剂组合物。“浓缩的”是指以减少的用量为洗涤提供同样活性去污成分的量的这些组合物。一般重垢液体的固定用量在美国是118毫升（约1/2杯），在欧洲是180毫升。
本发明浓缩的重垢液体含有比正规的重垢液体多约10-100%（重量）的活性的去污成分，并且根据其活性水平用量小于1/2杯。浓缩制剂使本发明变得更为有利，因为这样更具有干扰酶作用的活性。优选的是含约30-90、优选40-80、最优选50-60%（重量）活性去污成分的重垢液体洗衣剂组合物。
下面的实施例说明了本发明的组合物。除非另外指明，本文所用的所有份数、百分数和比率均以重量计。
实施例Ⅰ
通过烯胺硼氢化反应制备2-N-乙酰氨基-2-苯基乙烷硼酸，化合物（4）。根据下列反应式进行该合成。
Figure 931178401_IMG46
向装有气体入口、隔膜和温度计的500ml三颈圆底烧瓶中加入乙腈（500g，122mmoles）和乙醚（100ml）。在氩气氛下将该溶液冷却至0℃（冰浴）后，用45分钟通过注射器缓缓加入苯基锂（64ml，1.6M，在苯-乙醚中，102mmoles）。加完苯基锂后，还通过注射器加入三甲基氯硅烷（11.08g，102mmoles），并在0℃再搅拌反应物2小时。然后减压除去乙醚并通过分馏分离产品化合物（1）。
向装有一个高架搅拌器、隔膜和气体入口的250ml三颈圆底烧瓶中加入三乙胺（10.77g，106mmoles）、化合物（1）（10.02g，53.2moles）和苯（100ml）。在正氩气压和室温下搅拌该溶液的同时加入三甲硅烷基triflate（12.83g，58.5mmoles）。继续搅拌100分钟，然后通过插管将两相混合物的底层转入圆底烧瓶中，通过分馏分离化合物（2）。
通过注射器将化合物（2）（6.01g，23.3mmoles）立即转入装有温度计、隔膜和冷凝器/气体入口的250ml三颈圆底烧瓶中。在正氩气压下加入二氯甲烷（50ml），然后加入二溴硼烷二甲硫（24ml，1.0M，在二氯甲烷中，24mmoles）。将反应物搅拌回流（40℃油浴）过夜（约16小时）。冷却至室温后，缓缓加入水（1.05g），伴有气体发生，并且将反应物搅拌2小时。在此期间，以沉淀形式生成了胺氢溴酸盐，过滤收集该沉淀。将胺氢溴酸盐（3.04g，11.7mmoles）溶于水中并滴定至pH7。将游离胺（3）萃取至氯仿中，并在减压除去溶剂后分离。
在装有冷凝器的圆底烧瓶中将该胺溶于二噁烷（50ml）中。在氩气氛下加入乙酸酐（25ml）并使该溶液回流1小时。反应冷却至室温后，减压除去溶剂并从水中重结晶产物，得到叶状结晶化合物（4）。
实施例Ⅱ
制备2-N-乙酰氨基-3-甲基丁烷硼酸，化合物（7）。根据下列反应式进行合成。
Figure 931178401_IMG47
在氩气氛下向冷却到-10℃的异丁腈（1.73g，25mmoles）的THF（30ml）溶液中缓缓加入甲基锂溶液（15ml，1.4M，在乙醚中，21mmoles）。一加完就将反应物在0℃搅拌1小时。然后在0℃向反应物中滴加三甲基氯硅烷（2.28g，21mmoles），在室温再搅拌2小时后，将反应物蒸馏得到（5）。在氩气氛下向冷却到-78℃的化合物（5）（3.0g，19.1mmoles）的THF（15ml）溶液中加入二异丙基酰胺锂（13ml，1.5M，在THF/庚烷中，19.5mmoles）。将反应物在-78℃再搅拌2小时并加入氯代三甲基硅烷（2.17g，20mmoles）使之淬火。加入后，使反应温热至室温，分馏得到化合物（6）。
将在二氯甲烷（25ml）中的化合物（6）（2.0g，8.7mmoles）与二溴硼烷二甲硫复合物（comples）（9.0ml，1.0M，在二氯甲烷中，9.0mmoles）混合，并在氩气氛下将该溶液回流16小时。冷却至室温后缓缓地加入水（0.4ml）并在室温再搅拌反应物2小时。用碱性离子交换树脂中和该溶液并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸酐（10ml）中并回流1小时。减压除去溶剂得到化合物（7）。
实施例Ⅲ
制备2-N-乙酰氨基-2-苯基-1-丙基乙烷硼酸，化合物（10）。根据下列反应式进行合成。
Figure 931178401_IMG48
制备化合物（8）、（9）和（10）的方法基本与实施例Ⅰ所述相同。只是用苄腈替代乙腈，用正丁基锂替代苯基锂。
实施例Ⅳ
制备2-N-[Ala-CBZ]氨基-2-苯基乙烷硼酸，化合物（12）。（CBZ-Ala-βPhe-Bor）。根据下列反应式进行合成。
通过实施例Ⅰ所述的方法制备化合物（3）。通过制备（3）（2.06g，12.5mmoles）的二氯甲烷（30ml）溶液并加入乙二醇（0.85g，13.7mmoles）合成化合物（11）。将反应物在室温振摇20分钟，然后在固体Na2SO4上搅拌。减压除去挥发物得到化合物（11）。通过顺序将溶于二氯甲烷（5ml）中的化合物（11）（1.5g，7.85mmoles）、溶于二氯甲烷（5ml）中的CBZ-Ala（1.75g，7.88mmoles）和溶于二氯甲烷（5ml）中的三乙胺（1.75g，17mmoles）加至含二氯甲烷（50ml）并装有气体入口和隔膜的100ml圆底烧瓶中，制备化合物（12）。在隋性气氛和室温下持续搅拌该溶液的同时，缓缓加入氰基磷酸二乙酯（1.41g，8.64mmoles）。将反应物搅拌过夜。减压除去挥发物后，将残余物溶于乙酸乙酯（50ml）中并用一份（20ml）2N HCl在分液漏斗中萃取。将该漏斗振摇12分钟直到化合物（12）沉淀并悬浮于水层中。过滤收集化合物（12）并真空干燥。
实施例Ⅴ
制备2-N-[Ala-Gly-CBZ]氨基-2-苯基乙烷硼酸，化合物（13）。（CBZ-Gly-Ala-βPhe-Bor）。根据下列反应式进行合成。
Figure 931178401_IMG50
通过实施例Ⅴ所述方法制备化合物（11）。通过顺序将溶于二氯甲烷（5ml）中的化合物（11）（1.0g，5.2mmoles）、溶于二氯甲烷（5ml）中的CBZ-Gly-Ala（1.70g，6.1mmoles）和溶于二氯甲烷（5ml）中的三乙胺（1.35g，13.3mmoles）加到含二氯甲烷（30ml）并装有气体入口和隔膜的100ml圆底烧瓶中制备化合物（13）。在惰性气氛和室温下持续搅拌该溶液的同时，缓缓加入氰基磷酸二乙酯（1.09g，6.7mmoles）。将反应物搅拌过夜。减压除去挥发物后，将残余物溶于乙酸乙酯（30ml）中并用一份（15ml）2N  HCl在分液漏斗中萃取。将该漏斗振摇12分钟直到化合物（13）沉淀并悬浮于水层中。过滤收集化合物（13）并真空干燥。
实施例Ⅵ
制备2-N-[Phe-Ala-Gly-MOC]氨基-2-苯基乙烷硼酸，化合物（18）。（MOC-Phe-Gly-Ala-BPhe-Bor）。根据下列反应式进行合成。
Figure 931178401_IMG51
按照前述方法（参见实施例Ⅴ和Ⅵ）通过将乙二醇（0.17g，2.7mmoles）与硼酸（13）（1.06g，2.5mmoles）在二氯甲烷（10ml）中混合制备化合物（14）。将该酯即化合物（14）（1.07g，2.4mmoles）溶于甲醇（60ml）中并装入压力器皿中。向该器皿中加入10%披钯碳（0.21g），并在室温在50psi氢气下振荡该瓶3小时。此后，过滤除去催化剂并减压加热除去溶剂。残余物经硅胶色谱进行纯化得到化合物（15）。通过顺序将溶于二氯甲烷（5ml）中的化合物（15）中的化合物（15）（0.65g，2.0mmoles）、溶于二氯甲烷（5ml）中的N-MOC-Phe（0.48g，2.2mmoles）和溶于二氯甲烷（5ml）中的三乙胺（0.52g，5.15mmoles）加至含二氯甲烷（50ml）并装有气体入口和隔膜的100ml圆底烧瓶中制备化合物（16）。在惰性气氛和室温下持续搅拌该溶液的同时，缓缓加入氰基磷酸二乙酯（0.42g，2.6mmoles）。将反应物搅拌过夜。减压除去挥发物后，将残余物溶于乙酸乙酯（30ml）中并用一份（15ml）2N  HCl在分液漏斗中萃取。将该漏斗振摇12分钟直到化合物（16）沉淀并悬浮于水层中。过滤收集化合物（16）并真空干燥。
实施例Ⅶ
如下制备液体洗衣剂基质：
成分  %（重量）
C14-15烷基多乙氧基（2.25）磺酸 8.43
C12-13烷基乙氧基化物 3.37
C12·3线性烷基苯磺酸 8.43
十二烷基三甲基氯化铵  0.51
酒石酸单-和二-琥珀酸钠（80∶20混合物）  3.37
柠檬酸  3.37
C12-14脂肪酸 2.95
四亚乙基五胺乙氧化物（15-18）  1.48
聚对苯二甲酸乙酯-聚对苯二甲酸  0.20
丙酯多磺酸的乙氧基化共聚物增艳剂  0.10
乙醇  1.47
单乙醇胺  1.05
甲酸钠  0.32
1，2-丙二醇  6.00
氢氧化钠  2.10
硅酮泡沫抑制剂  0.0375
枯烯磺酸钠  3.00
脂酶（100KLU/g）  0.49
实施例Ⅰ-Ⅲ中的每种成分  1.00
水/杂质  52.3225
总计  100.00
PH（10%溶液）  8.2-8.5
然后将基质用于下面所示配方中。
%(重量)
实施例  实施例  实施例
1  2  3
基质1  99.0  99.0  99.0
2-N-[Ala-CBZ]-2-苯基乙烷-
氨基硼酸  0.2
2-N-[Ala-Gly-CBZ]-氨基-  0.2
2-苯基乙烷硼酸
2-N-[Ala-Gly-MOC]-氨基-  0.2
2-苯基乙烷硼酸
蛋白酶B  0.5  0.5  0.5
水  0.3  0.3  0.3
100.0  100.0  100.0
pH(10%溶液)  7.9-8.2  7.9-8.2  7.9-8.2

Claims (21)

1、合成β-氨基烷基硼酸的方法，包括下列步骤：
(a)在惰性气体正压下将二卤代硼烷甲硫醚复合物与取代的甲硅烷基化烯胺反应，生成β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷；并且水解β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷，生成β-氨基烷基硼酸氢卤酸盐；和
(b)中和β-氨基烷基硼酸氢卤酸盐生成β-氨基烷基硼酸。
2、根据权利要求1的合成下式化合物的方法：
Figure 931178401_IMG1
其中R1和R2独立地为H或C1-C4烷基;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基。
3、合成β-氨基烷基硼酸酯的方法，包括下列步骤：
（a）在惰性气体正压下将二卤代硼烷甲硫醚复合物与取代的甲硅烷基化烯胺反应，生成β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷;然后将β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷与二醇反应，生成β-氨基烷基硼酸酯氢卤酸盐;
（b）中和β-氨基烷基硼酸酯氢卤酸盐生成β-氨基烷基硼酸酯。
4、根据权利要求3的合成下式化合物的方法：
Figure 931178401_IMG2
其中R1、R2和R3独立地为氢或C1-C4烷基;n是2-4;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基。
5、根据权利要求1的方法，进一步包括下列步骤：
（c）将β-氨基烷基硼酸与酰化试剂反应生成β-N-酰氨基硼酸，或者与磺化剂反应生成β-N-磺酰氨基烷基硼酸，或者与磷酰试剂反应生成β-N-磷酰氨基烷基硼酸。
6、根据权利要求5垢方法，其中磺化剂是结构如下的磺酰氯：
其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
7、根据权利要求5的方法，其中酰化剂是结构如下的酰基氯：
Figure 931178401_IMG4
或结构如下的酸酐：
Figure 931178401_IMG5
或结构如下的羧酸：
Figure 931178401_IMG6
其中每个R4独立地为C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
8、根据权利要求5的方法，其中磷酰化试剂具有以下结构：
Figure 931178401_IMG7
其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
9、根据权利要求1的方法，进一步包括以下步骤：
（c）将β-氨基烷基硼酸与氨基酸或二肽或三肽反应生成β-N-肽基氨基烷基硼酸。
10、根据权利要求1的方法，包括下列步骤：
（a）在惰性气体正压下将二溴硼烷甲硫醚复合物与取代的甲硅烷基化烯胺反应，生成β-甲硅烷基氨基烷基二溴硼烷;
（b）水解β-甲硅烷基氨基烷基二溴硼烷生成β-氨基烷基硼酸氢溴酸盐;
（c）沉淀并收集β-氨基烷基硼酸氢溴酸盐;
（d）将β-氨基烷基硼酸氢溴酸盐溶于水中;并在用氢氧化钠中和之后将β-氨基烷基硼到萃取至有机溶剂中。
11、根据权利要求10的方法，其中步骤（a）中的反应温度是约35℃至约45℃，并且步骤（d）中所用溶剂是二氯甲烷。
12、根据权利要求9的方法，其中氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和苏氨酸。
13、合成β-氨基烷基硼酸的方法，包括下列步骤：
（a）在惰性气体正压下将二卤代硼烷甲硫醚复合物与取代的甲硅烷基化烯胺反应，生成β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷;将β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷水解，生成β-氨基烷基硼酸氢卤酸盐;和
（b）中和β-氨基烷基硼酸氢卤酸盐生成β-氨基烷基硼酸酯;其中二肽或三肽含有选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、苏氨酸及其混合物的氨基酸。
14、根据权利要求9的方法，其中β-氨基烷基硼酸与含有选自丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸及其混合物的氨基酸的三肽反应。
15、根据权利要求2的方法，其中R1和R2是H，X是芳基或取代芳基。
16、根据权利要求1的方法，其中步骤（a）的取代的甲硅烷基化烯胺是：
Figure 931178401_IMG8
其中X是芳基、取代芳基或C1-C4烷基，R8是Si（CH3）3或CH3。
17、根据权利要求1的方法，其中取代的甲硅烷基化烯胺是：
Figure 931178401_IMG9
其中X是苯基或异丙基。
18、根据权利要求3的方法，进一步包括以下步骤：
（c）将β-氨基烷基硼酸与酰化试剂反应生成β-N-酰氨基硼酸酯，或者与磺化剂反应生成β-N-磺酰氨基烷基硼酸酯，或者与β-N-磷酰化试剂反应生成磷酰氨基烷基硼酸酯。
19、根据权利要求3的方法，其中磺化剂是结构如下的磺酰氯：
Figure 931178401_IMG10
其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
20、根据权利要求3的方法，其中酰化剂是结构如下的酰基氯：
Figure 931178401_IMG11
或结构如下的酸酐：
Figure 931178401_IMG12
或结构如下的羧酸：
Figure 931178401_IMG13
其中每个R4独立地为C1-C4烷基;芳基或取代芳基。
21、根据权利要求3的方法，进一步包括以下步骤：
（c）将β-氨基烷基硼酸酯与氨基酸或二肽或三肽反应生成β-N-肽基氨基硼酸酯。
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