CN109069487A - 治疗以血管收缩为特征的疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种作为mPGES‑1抑制剂的化合物或其前药，其用于治疗或预防以血管收缩为特征的疾病或障碍。

Description

治疗以血管收缩为特征的疾病的方法
技术领域
本发明涉及作为酶微粒体前列腺素E2合酶-1(mPGES-1)抑制剂的化合物在治疗以血管收缩为特征的疾病和障碍中的用途，以及基于此用途用于治疗这些疾病和障碍的方法。特别地，本发明涉及以与炎症相关的血管收缩为特征的疾病和障碍的治疗。
背景技术
在本说明书中列出或讨论的明显在先公开的文件不应被视为承认所述文件是现有技术的一部分或是公知常识。
存在许多疾病和障碍，其特征在于(即具有致病成分)由这些血管的肌肉壁，特别是大动脉和小动脉的收缩引起的血管变窄，这被称为血管收缩。这样的血管可能更容易通过血管周围的活化或过度兴奋的平滑肌的收缩或通过炎症过程收缩，导致血管壁中的水肿并最终导致纤维化，使得血管和周围组织变硬。
这些病症可能是血管变窄影响的直接结果，或者可能通过这种变窄对其它身体过程的操作的影响而间接相关。例如，小血管中的血管收缩可能导致四肢血液循环的丧失，而肺血管系统中的血管收缩可能导致对循环系统的压力增加，从而导致肺动脉高血压。
血管收缩本身可能由多种因素引发，包括炎症，其中值得注意的是全身性自身免疫性疾病硬皮病，其表现为皮肤硬化，其特征在于初始炎症，随后纤维化和增厚，并且其更严重的形式也可能会影响内脏器官(如肺组织和肺循环)。这种类型的血管变窄与在动脉粥样硬化中观察到的迥然不同，动脉粥样硬化是由于白细胞的侵入和积聚、内膜平滑肌细胞和脂质沉积物的增殖导致动脉壁增厚而产生，从而通过形成纤维性脂肪斑块来限制血流。
例如与硬皮病相关的那些病症(因此以血管收缩为特征)已经用非甾体抗炎药(NSAID)治疗，目的是治疗潜在的炎症。然而，已经发现这种NSAID具有可能用于延长或恶化血管收缩程度的继发效应。
NSAID是世界上使用最多且最易识别的药物之一，每年开处数十亿剂量来用于治疗炎症、疼痛和发烧。NSAID包括传统形式，如布洛芬和双氯芬酸，以及COX-2的选择性抑制剂，如塞来昔布(CelebrexTM)。
NSAID和COX-2抑制剂通过抑制一种或两种COX酶亚型来减轻炎症。环加氧酶(COX)以两种形式存在；一种为在多种细胞和组织中组成型表达(COX-1)以及另一种为在大多数细胞和组织中在炎症反应期间通过促炎性刺激，如细胞因子，诱导(COX-2)。
COX将花生四烯酸代谢为不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2)，且PGH2进一步代谢为其它前列腺素，包括PGE2、PGF2α、PGD2、前列环素和血栓素A2。已知这些花生四烯酸代谢物具有显著的生理和病理生理活性，包括促炎作用。特别地，已知PGE2是强烈的促炎介质，并且还已知其可诱导发热、炎症和疼痛。因此，开发了多种药物以抑制PGE2的形成，主要是通过抑制COX-1和/或COX-2实现。
最近，对使用这些药物引起的心血管副作用的担忧导致了一系列监管事件，包括(i)2004年停用重磅药物Vioxx，(ii)从2005年起，对某些NSAID引入“黑匣子”警告，自2015年以来，对该类别的所有药物引入“黑匣子”警告，(iii)2011年停用Onsenal(塞来昔布)用于预防癌症，以及(iv)在2015年仅将非处方药物双氯芬酸重新分类为处方药(UK)。现在，对NSAID引起的心血管事件的恐惧已经成为一个公共健康问题，导致开处COX-2选择性药物用于配合对肠道毒性更大并且未能实现NSAID在癌症预防中的全部临床潜力的老式药物使用变得十分谨慎(Scarpignato,C.等人,《BMC医学(BMC Med.)》,13,55(2015)；GarciaRodriguez,L.A.,等人,《癌症研究最新成果(Recent Results Cancer Res.)》,191,67-93(2013))。
此外，COX的抑制具有以下缺点：其导致PGH2下游的所有代谢物的形成减少，其中一些已知具有有益的性质。例如，已经表明COX-2的抑制与内皮型一氧化氮合酶(eNOS)之间存在联系(Ahmetaj-Shala,B.等人,《循环(Circulation)》,131,633-642(2015)；Yu,Y.等人,《科学转化医学(Sci Transl Med.)》,4,132-154(2012)；Ahmetaj-Shala,B.等人,《循环(Circulation)》(2014))。所述效应导致一氧化氮(NO)水平降低，这是已知的血管舒张剂，因此能够抵消血管收缩和与之相关的效应。
因此，不会引起上述负面影响的炎性疾病的替代治疗在临床上将是真正有益的。
提供炎症的替代治疗的各种方法集中为通过花生四烯酸途径选择性地抑制前列腺素的形成。在一种这样的方法中，已经提出使用选择性抑制PGH2转化为促炎介质PGE2的药物。已经表明，通过抑制mPGES-1可以实现这种效应。
mPGES-1抑制是一个充分开发的临床前研究领域，研究表明其基因缺失可以预防炎症、疼痛和癌症(Friesen,R.W.和Mancini,J.A.,《医药化学杂志(J Med Chem.)》,51,4059-4067(2008)；Howe,L.R.等人,《前列腺素和其它脂质介质(Prostaglandins OtherLipid Mediat)》,106,99-105(2013)；Korotkova,M.和Jakobsson P.J.,《基础临床药理毒理学(Basic Clin Pharmacol Toxicol)》,114,64-69(2014))。然而，缺乏对心血管毒性和其它负面效应的完全理解意味着在治疗多种疾病和障碍中mPGES-1作为治疗靶点以替代COX-2的研究和翻译受到限制。
发明内容
我们现在惊奇地发现，与COX-2的抑制不同，mPGES-1的抑制可以在不抑制内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的情况下发生。因此，作为mPGES-1抑制剂的化合物在治疗以血管收缩为特征的疾病和障碍中，特别是与炎症相关的那些疾病和障碍，可能出奇地有效。
在本发明的第一方面中，提供了一种作为mPGES-1抑制剂的化合物或其前药，其用于治疗或预防以血管收缩为特征的疾病或障碍。
在本发明的替代第一方面中，提供了作为mPGES-1抑制剂的化合物或其前药在制备用于治疗或预防以血管收缩为特征的疾病或障碍的药物中的用途。
在本发明的另一替代第一方面中，提供了一种治疗或预防以血管收缩为特征的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为mPGES-1抑制剂的化合物或其前药。
技术人员将理解，本文对本发明的特定方面的引用将包括对所有实施例及其特定特征的引用。此外，在不脱离本发明的教导下，本发明的特定方面的所有实施例可以与本发明的所述方面的一个或多个其它实施例组合以形成另外的实施例。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
技术人员将理解，作为mPGES-1抑制剂的化合物可以以药学上可接受的盐的形式提供。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以通过常规方法形成，例如通过本发明化合物的游离酸或游离碱形式与一当量或多当量的适当的酸或碱，任选地在溶剂中或在盐不可溶的介质中的反应，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质形成。盐也可以通过将盐形式的本发明化合物的反离子与另一种反离子交换来制备，例如使用合适的离子交换树脂。
可以提及的特定的酸加成盐包括羧酸盐(例如甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐、癸酯、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、α羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸、甲基苯甲酸盐、羟苯酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基-苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)、卤盐(例如氯盐、溴盐或碘盐)、磺酸盐(例如苯磺酸盐、甲基-、溴-或氯-苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-或2-萘磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐)或硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。
可提及的特定碱加成盐包括与碱金属(例如Na和K盐)、碱土金属(例如Mg和Ca盐)、有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和赖氨酸)和无机碱(如氨和氢氧化铝)形成的盐。更特别地，可提及的碱加成盐包括Mg、Ca，尤其是K和Na盐。
为避免疑义，技术人员将理解，作为mPGES-1抑制剂的化合物可以固体形式存在，因此本发明的范围包括其所有无定形、结晶和部分结晶形式，并且还可以作为油存在。当这些化合物以结晶和部分结晶形式存在时，这些形式可包括溶剂化物，其包括在本发明的范围内。作为mPGES-1抑制剂的化合物也可以存在于溶液中。
本文公开的化合物可以含有双键，因此可以以关于各自双键的E(entgegen)和Z(zusammen)几何异构体存在。所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
本文公开的化合物还可以表现出互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物都包括在本发明的范围内。
本文公开的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子，因此可表现出光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可以使用常规技术分离，例如，色谱分析法或分级结晶。各种立体异构体可以通过使用常规技术(例如分级结晶或HPLC)分离外消旋化合物或其它化合物的混合物来分离。或者，所需的光学异构体可以通过以下方法制得：通过适当的光学活性起始原料在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下(即‘手性池’方法)反应，通过适当的起始原料与‘手性助剂’反应，‘手性助剂’随后可以通过衍生化(即分辨率，包括动态分辨率)在合适的阶段除去；例如，与纯手性酸反应，然后通过常规方法如色谱分析法，或通过在技术人员已知的条件下与合适的手性试剂或手性催化剂反应分离非对映异构体衍生物。所有立体异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
本领域技术人员将理解，对特定疾病和障碍的引用将指本文所述的特定医学病症。因此，术语疾病和障碍可以互换使用，或者关于医学病症被替代。
技术人员将理解，对特定病症的治疗(或类似地，治疗所述病症)的引用在医学领域中具有其正常含义。特别地，所述术语可以指实现与所述病症相关的一种或多种临床症状的严重性的降低。例如，在以血管收缩为特征的病症的治疗中，所述术语可以指实现血管收缩程度的降低(例如，使得血流增加和/或血压降低)，并且还可以指实现相关病症，如炎症的减少。可以通过客观分析(例如血流和/或血压的测量)和/或通过主观分析(例如，通过医生检查评估)来测量这种减少。
本领域技术人员将理解，对预防或防止特定病症的引用在医学领域中具有其正常含义，并且这些术语是同义的并且可以互换使用。特别地，所述术语可以指实现患者(或健康受试者)发展病症的可能性的降低(例如，降低至少10％，例如降低至少20％、30％或40％，例如降低至少50％)。
如本文所用，对患者的引用将指被治疗的活体受试者，包括哺乳动物(例如人)患者。
如本文所用，术语有效量是指赋予受治患者治疗效果的化合物的量。所述效果可以是客观的(即可通过某种测试或标记测量)或主观的(即，受试者给出指示和/或感觉到效果)。本领域技术人员能够使用本领域常规技术确定合适的治疗可接受剂量。
本领域技术人员将理解，对mPGES-1抑制剂的引用将指作为酶mPGES-1的抑制剂具有足够活性以产生治疗效果的化合物(即，如本文所述的治疗或预防中的效果)。
基于本领域技术人员熟知的技术，例如，通过测量前列腺素(PG)E2的产生(例如在以WO 2010/100249公开的PCT申请中描述的测定中，其内容通过引用并入本文)，本领域技术人员将能够通过筛选和测定(例如体外测定)来评估化合物作为mPGES-1抑制剂的能力。
特别地，作为mPGES-1抑制剂的此类化合物在抑制mPGES-1方面具有实验可测量的活性，导致IC50低于10μM(例如低于5μM，特别是低于1μM，例如低于50nM，例如低于10nM)。
此外，作为mPGES-1抑制剂的此类化合物在10μM浓度(在合适的介质中，例如合适的重构缓冲液)下抑制mPGES-1方面的实验可测量活性为至少50％(例如至少60％，特别是至少70％，例如至少80％，例如至少90％)。
本领域技术人员还应理解，本文中称为mPGES-1抑制剂的化合物也可以是选择性mPGES-1抑制剂，所述术语将为本领域技术人员所理解。特别地，所述术语可以表明这样的化合物能够抑制mPGES-1而不引起其它酶的显著(即治疗相关)抑制水平，例如作为花生四烯酸途径的一部分起作用的酶(例如，不影响PGH2的产生)。
本领域技术人员应理解，本发明不仅可以使用具有所需药理活性的化合物(即作为mPGES-1抑制剂)，而且可以使用不具有这种活性但可以肠胃外或口服给药的化合物，其可在体内代谢形成具有所需活性的化合物(或可具有一些药理活性，但其中这种活性明显低于它们代谢的活性化合物的活性)。因此，这些化合物可描述为本发明化合物的前药。
因此，如本文所用，对mPGES-1抑制剂的前药的引用将包括在肠内或肠胃外给药(例如，口服或肠胃外给药)后以实验可检测的量和在预定时间内(例如在2小时内)形成mPGES-1抑制剂的化合物。
如本文所述，本领域技术人员将能够使用本领域常规技术鉴定作为mPGES-1抑制剂的化合物或其前药。此外，本领域技术人员将了解到多种公开为mPGES-1抑制剂的化合物，所述化合物适用于本发明。
例如，本发明可以使用在以下任一公开(其内容通过引用并入本文，特别包括其中例示的化合物)中描述为mPGES-1抑制剂的化合物、或其药学上可接受的盐(或者，在所述化合物被描述为盐形式，相应的非盐形式或其不同的药学上可接受的盐形式的情况下)或其前药作为所需的mPGES-1抑制剂：
WO 2004/028458
WO 2005/024059
WO 2006/063466
WO 2006/077366
WO 2006/077401
WO 2007/059611
WO 2007/061853
WO 2007/095753
WO 2007/104019
WO 2007/134434
WO 2008/071173
WO 2009/117985
WO 2010/034796
WO 2010/034797
WO 2010/034798
WO 2010/034799
WO 2010/100249
WO 2010/127152
WO 2011/023812
WO 2011/048004
WO 2011/077313
WO 2012/022792
WO 2012/022793
WO 2012/055995
WO 2012/076672
WO 2012/076673
WO 2012/076674
WO 2012/110860
WO 2012/117062
WO 2013/024898
WO 2013/038308
WO 2013/072825
WO 2013/118071
WO 2013/153535
WO 2013/186692
WO 2014/167444
WO 2014/204370
WO 2015/059618
WO 2015/125842
WO 2015/158204
WO 2016/016861
为避免疑义，本文对专利公开中提供的公开内容的引用将视情况指以其原始形式公开的那些，即相关的A1或A2公开中所提供的(但将其任何可接受的更正考虑在内)那些。
特别地，本发明可以使用在以下任一公开(其内容通过引用并入本文，特别包括其中例示的化合物)中描述为mPGES-1抑制剂的化合物、或其药学上可接受的盐(或者，在所述化合物被描述为盐形式，相应的非盐形式或其不同的药学上可接受的盐形式的情况下)或其前药作为所需的mPGES-1抑制剂：
(a)WO 2012/117062和/或WO 2011/023812；和/或
(b)WO 2010/100249和/或WO 2012/022793。
在特定实施例中，可用作所需mPGES-1抑制剂的化合物可包括下列A组中编号的下列化合物或其药学上可接受的盐：
在进一步的实施例中，可用作所需mPGES-1抑制剂的化合物可包括下表中编号并组成下列B组的以下化合物，或其药学上可接受的盐：
在又进一步的实施例中，可用作所需mPGES-1抑制剂的化合物可包括组成下列C组的列表中所述的以下化合物：
(R)-1-(5,6-二氯-l-(喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-6-甲基-l-(喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯-5-甲基-l-(喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(6-氯喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(l-(6-氯喹啉-2-基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(4-甲基喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-l-(6-氯喹啉-2-基)-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯-l-(6-氯喹啉-2-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-1-(6-氟喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-1-(6-氟喹啉-2-基)-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯-l-(6-氟喹啉-2-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(8-氟喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；以及
(R)-1-(5,6-二氯-1-(异喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在又进一步的实施例中，可用作所需mPGES-1抑制剂的化合物可包括组成下列D组的列表中所述的以下化合物：
N-环戊基-1-(1-乙基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二甲基-l-丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-丁基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(1-庚基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二甲基-1-辛基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二甲基-1-戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(1-己基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二甲基-l-(吡啶-2-基甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(1-异丙基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(1-(2-(二乙基氨基)乙基)-5,6-二氯-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二氯-l-(吡啶-4-基甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-l-(吡啶-3-基甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-l-(吡啶-2-基甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-仲丁基-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-1-(戊-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-1-(l-苯乙基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-l-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-1-异丙基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-l-(4-氟苄基)-LH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(1-(3,5-二氟苄基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-((2-(4-(环戊基氨基甲酰基)哌啶-l-基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-l-基)甲基)苯甲酸甲酯；
N-环戊基-l-(5,6-二甲基-l-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环丙基-1-(5,6-二氯-l-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环丁基-l-(5,6-二氯-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-1-异丙基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-丙基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-l-异丙基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(5,6-二氯-l-异丙基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(异丙氧基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(5,6-二氯-l-异丙基-lH-苯并fd]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(环己基甲基)-1-(5,6-二氯-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-l-异丙基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-l-(5,6-二氯-1-异丙基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(环戊基甲基)-1-(5,6-二氯-1-异丙基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-(1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基-哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-(4-氰基苄基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(1-(环丙基甲基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二甲基-l-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(1-环丁基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺:
1-(l-(4-溴苄基)-5.6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二甲基-l-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(1-(4-(二甲基氨基甲酰基)苄基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-(4-氨基甲酰基苄基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二甲基-l-(4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)苄基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-环丁基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-(4-氟苄基)-5.6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-氯-l-环丁基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基-哌啶-4-甲酰胺；
l-(6-氯-l-环丁基-5-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二氯-l-环戊基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-(4-溴苄基)-5,6-二氯-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二氯-l-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二氯-l-(4-氰基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二氯-l-(环丙基甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二氯-l-((四氢呋喃-2-基)甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-l-(4-(二甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-(4-氨基甲酰基苄基)-5,6-二氯-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(1-环戊基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-(4-氯苄基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-(4-(1H-四唑-5-基)苄基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-1-(4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-1-(5,6-二氯-1-环丁基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-l-(5,6-二氯-1-戊基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-1-(5,6-二氯-1-(4-氟苄基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-l-(5,6-二氯-l-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-1-戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-1-(4-氰基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-1-(环丙基甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(5,6-二氯-l-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二甲基-1-((四氢-2H-毗喃-4-基)甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-1-环戊基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-(4-溴苄基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二甲基-1-苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(l-(4-(lH-四唑-5-基)苄基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
l-(5,6-二氯-l-(4-氟苄基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(1-(4-(1H-1,2,4-四唑-l-基)苄基)-5,6-二氯-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二氯-l-(2-甲氧基乙基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(1-(4-氟苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-(环丁基甲基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-A-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二甲基-l-(丙-2-炔基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(l-(2-乙基丁基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二甲基-l-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-环己基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-仲丁基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基-哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二氯-l-(2-羟乙基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(1,5,6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(1-异丁基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-苄基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(1-(4-氟苄基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(5-氯-l-环丁基-6-氟-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
l-(6-氯-l-环丁基-5-氟-H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二甲基-l-(戊-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-1-(1-环丁基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-1-(1-异丙基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-1-(5,6-二甲基-1-戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-1-(1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-1-(1-(4-氟苄基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-苄基-l-(l-异丙基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-1-(1-异丙基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(3-异丙氧基丙基)-l-(l-异丙基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(3,3-二甲基丁基)-l-(l-异丙基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-溴苄基(-1-(1-异丙基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环己基-l-(1-异丙基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-氰基苄基)-1-(1-异丙基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(5,6-二甲基-1-对甲苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-((2-(4-(环戊基氨基甲酰基)哌啶-l-基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酸；
l-(l-异丙基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(噻唑-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-l-异丙基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(噻唑-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-(lH-四唑-5-基)苄基)-l-(l-异丙基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二甲基-l-(戊-3-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5.6-二甲基-1-苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,6-二氯-l-(4-氟苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-(4-溴苯基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-(4-氟苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-3-氟苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(1-(3,5-二氟苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-(4-氯苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-di甲基-1-(4-(tri氟甲基)苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(1-(3,5-二甲基苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二甲基-1-(萘-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(l-(苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-1-(3-甲氧基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1(5,6-二氯-l-(4-氰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(5,b-二甲基-l-间甲苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(l-(3.4-二甲基苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(I-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-l-(l-(4-乙基苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(l-(4-异丙基苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺:
N-环戊基-l-(5,6-二甲基-l-(喹啉-6-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二甲基-l-(喹喔啉-6-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-l-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(3-甲氧基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-l-(吡啶-3-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-l-(吡啶-3-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-l-(6-甲氧基吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-(5,6-二氯-1-(4-氰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(4-氟苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(3-氟苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(1-(4-四-丁基苯基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(4-(三氟甲氧基)苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-1-(吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(4-氯-3-甲氧基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(3,5-二乙基苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(l-(4-乙基苯基)-5.6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(4-异丙基苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(1-(4-四-丁基苯基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(3-氯苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(6-氯-5-甲基-l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5-氯-6-甲基-1-对甲苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯-5-甲基-1-对甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(l-(4-氨基甲酰基苯基)-5-氯-6-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-(4-氨基甲酰基苯基)-5-氯-6-薄荷基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-(4-氨基甲酰基苯基)-6-氯-5-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(l-(4-氨基甲酰基苯基)-6-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5-氯-6-甲基-l-(4-(三氟甲基)苯基)-lH-苯并[d]-咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(5-氯-6-甲基-l-(4-(三氟甲基)苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
l-(5-氯-6-甲基-l-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(6-氯-5-甲基-l-(4-(三氟甲基)苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(6-氯-5-甲基-l-(4-(三氟甲基)苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯-5-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(6-氯-5-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-1-(5-氯-6-甲基-l-苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-l-(6-氯-5-甲基-l-苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-氯-6-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(6-氯-5-甲基-l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-氯-1-环丁基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(6-氯-1-环丁基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(5-氯-1-(环丁基甲基)-6-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
1-(6-氯-1-(环丁基甲基)-5-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-氯-6-甲基-1-戊基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
l-(6-氯-5-甲基-l-戊基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-氯-l-(4-氟苯基)-6-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
1-(6-氯-l-(4-氟苯基)-5-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-氯-6-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
l-(6-氯-5-甲基-l-苯基-1H-苯并[dl咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-1-(5-氯-1-环丁基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-丁基-l-(6-氯-l-环丁基-5-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二甲基-l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(3-乙基苯基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(3-异丙基苯基)-5,6-di甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(6-氯-l-(4-异丙基苯基)-5-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(3-氯苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基(哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(4-氟-3-甲基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(3,5-二氟苯基(-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(3-氰基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基(-N-(四氢呋喃-3-基(哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5.6-二氯-H5-甲基吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(3-异丙基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(4-甲基吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(6-甲基吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基(-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(3-(三氟甲氧基)苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-1-(4-异丁基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-1-(3,4-二甲基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(4-氯苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(5-氟吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(4-异丁基苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯-l-(3,5-二甲基苯基)-5-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(4-氯-3-氟苯基)-5.6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-1-(3,5-二乙基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(3-四-丁基苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(l-(3-四-丁基苯基)-5,6-二氯-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(4-乙基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-间甲苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(3,5-二甲基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(3-乙基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-1-(3-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(3-异丙氧基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(3-丙氧基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(4-氯-3-甲基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺:
(R)-l-(5,6-二甲基-l-苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二甲基-l-对甲苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二甲基-l-间甲苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(3-氰基苯基)-5.6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二甲基-l-(萘-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(4-氯-3-甲基苯基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(3-氯-4-甲基苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(苯并[d]噻唑-6-基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(苯并[d]噻唑-5-基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-1-(3,4-二甲基苯基)-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯-1-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-1-(4-异丙基苯基)-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(6-氯-l-(4-异丙基苯基)-5-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-l-(5-氯-6-甲基-l-对甲苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-,N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-l-(6-氯-5-甲基-l-对甲苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-l-(6-氯-1-(3,5-二甲基苯基)-5-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-对甲苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-环丁基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((lS,2S)-2-羟基环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(1-环丁基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(1-(苯并呋喃-5-基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺:
(R)-l-(l-(3-氟-5-甲基苯基)-5.6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(3-氟-5-甲基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(4-环丙基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(3-环丙基苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(苯并呋喃-6-基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5-氯-1-(4-乙基苯基)-6-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(6-氯-l-(4-乙基苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5-氯-l-(4-乙基苯基)-6-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(4-四-丁基苯基)-6-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(1-(4-环丙基苯基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(3-环丙基苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(3-(环戊氧基)苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-1-(3-环丁氧基苯基)-lW-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(5-氯-6-氟-l-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
1-(6-氯-5-氟-l-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-氯-1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
l-(6-氯-l-乙基-5-氟-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
l-(5-氯-6氟-l-异丙基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
1-(6-氯-5-氟-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺:
l-(l-丁基-5-氯-6-氟-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-丁基-6-氯-5-氟-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环戊基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二甲基-1-对甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(6-氯-l-(4-氟苯基)-5-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5-氯-l-(4-氟苯基)-6-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯-5-甲基-1-间甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5-氯-6-甲基-1-间甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5-氯-6-甲基-l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(6-氯-5-甲基-l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-环丁基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((2S)-2-甲氧基环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-环丁基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((2S)-2-乙氧基环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
l-(l-环丁基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((2S)-2-丙氧基环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-l-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((lS,2S)-2-羟基环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5,6-二氯-l-换丁基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((lS,2S)-2-甲氧基环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
I-(5,6-二氯-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((1S,2S)-2-乙氧基环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
I-(1-环丁基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(1-环丁基-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(5-溴吡啶-2-基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(5-乙基吡啶-2-基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(3-氯-5-氟苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(3-(三氟甲基)苯基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-l-(l-(3,5-二甲基苯基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-l-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-l-(5-氯吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-H5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(3-氟苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(3,5-二甲基苯基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(4-氟苯基(-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(1-(3,5-二氟苯基)-5.6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基(-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(4-氯苯基(-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基(-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基(-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二甲基-l-对甲苯基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(5-氯吡啶-2-基)-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基(-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二甲基-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(l-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基(-5,6-二甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-l-(5,6-二氯-1-(4-乙氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5,6-二氯-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；和
(R)-l-(l-环丁基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在特定实施例中，可用作所需mPGES-1抑制剂的化合物可包括组成下列E组的以下化合物，或其药学上可接受的盐：
LY-3023703(礼来制药厂公司(Eli Lilly and Company)开发化合物)；
AZ-13330908(阿斯利康(AstraZeneca)开发化合物)；
GRC-27864(格伦马克制药公司(Glenmark Pharmaceuticals)开发化合物，如下图所示)
如本文所述，本发明涉及作为mPGES-1抑制剂的化合物在治疗以血管收缩为特征的疾病和障碍中的用途。
本领域技术人员将理解，对以血管收缩为特征的疾病和障碍的引用将包括引用以血管收缩作为重要组成的疾病和障碍(作为病症发展的致病因素或作为其它致病因素的症状)。本领域技术人员将容易地鉴定这些疾病和障碍。
特别地，本领域技术人员将理解，以血管收缩为特征的疾病和障碍可以由潜在致病因子的作用引起(即，作为其症状)，潜在致病因子可能本身是潜在的疾病或障碍，例如炎症。或者，这些疾病和障碍可能是先天性的。
在一个特定实施例中，以血管收缩为特征的疾病或障碍可与炎症相关(例如由其引起)。
在替代实施例中，所述疾病或障碍可描述为以血管收缩为特征(即与其相关，例如由其引起)的炎症。
可导致(因此由此为特征)血管收缩(特别是与炎症相关的血管收缩)的特定疾病和障碍包括自身免疫病，例如硬皮病。
因此，在一个特定实施例中，疾病或障碍(即可以以血管收缩为特征的疾病或障碍)是硬皮病(例如，其可以被称为与硬皮病相关的血管收缩)。
特别地，使用如本文定义的作为mPGES-1抑制剂的化合物的治疗或预防可称为硬皮病的治疗或预防，例如由硬皮病产生(即由硬皮病引起或与其相关)的血管收缩。
或者，使用如本文定义的作为mPGES-1抑制剂的化合物的治疗或预防可以被称为与硬皮病相关的(例如由硬皮病引起的)炎症的治疗或预防，例如由硬皮病相关的(例如由硬皮病引起的)炎症引起(或由其导致或与其相关)的血管收缩。
在血管收缩是潜在疾病或障碍的效应的情况下，对疾病或障碍的治疗的引用可以特别指对血管收缩本身的治疗(尽管与疾病或障碍有关的其它因素也可以同时治疗，如相关的炎症)。在这种情况下，对血管收缩的治疗的引用可以表明血管的收缩(即，变窄)水平降低(例如以可测量和治疗上显著的量)，使得血管宽度与未经处理(即收缩)状态相比增加。
因此，在特定的实施例中，治疗(即以血管收缩为特征的疾病或障碍的治疗)包括提供血管收缩程度的降低。
此外，在血管收缩是潜在疾病或障碍的效应的情况下，对疾病或障碍的治疗的引用可特别指特定对疾病或障碍的治疗(例如通过治疗相关炎症)，采用的方式使血管收缩程度比使用替代方法治疗此类病症时观察到的更低(例如，在治疗相关炎症的情况下，血管收缩比使用COX抑制剂(例如COX-2抑制剂)治疗此类病症时观察到的有所减少，正如本领域技术人员已知的)。
因此，在特定实施例中，治疗(即，以血管收缩为特征的疾病或障碍的治疗)包括炎症治疗(例如与相关疾病或障碍相关的炎症的治疗)，血管收缩程度比用COX-2抑制剂治疗时观察到的更低(例如程度低至少10％，例如程度低至少20％、30％、40％或50％)。
在更特定的实施例中，治疗(即以血管收缩为特征的疾病或障碍的治疗)包括炎症治疗(即与相关疾病或障碍相关的炎症的治疗)，使得血管收缩基本上没有增加(例如，相关血管收缩的可测量程度不超过其正常宽度的20％，例如血管收缩程度不大于其正常宽度的10％(例如不大于5％))。
本领域技术人员还将理解，例如硬皮病的炎性病症也可以导致继发性疾病和障碍，其症状可以通过治疗潜在病症来治疗。
因此，在特定实施例中，如本文所述的治疗或预防可以是治疗或预防与硬皮病相关的疾病或障碍。
可提及的以血管收缩为特征的特定疾病和障碍(例如，与炎症相关的血管收缩，例如与硬皮病相关的血管收缩)包括：
心血管疾病，如雷诺氏现象(也称为继发性雷诺氏现象，例如其中全身性红斑狼疮(SLE)或者，具体地，硬皮病为原发病)、雷诺氏病(也称为原发性雷诺氏病)、愈合的指尖点蚀性溃疡、指溃疡、皮肤和粘膜毛细血管扩张、心悸、心率不规则和由于传导异常和充血性心力衰竭引起的昏厥；
消化障碍，例如胃食管反流病(GERD/GORD)、腹胀、消化不良、食欲不振、交替腹泻与便秘、干燥综合症及其并发症、牙齿松动和声音嘶哑(由胃酸反流引起)；
肺部障碍，例如肺动脉高血压(PAH)、呼吸急促进行性恶化、胸痛(特别是由于肺动脉高血压引起的)和干燥、持续咳嗽(例如由于间质性肺病引起)；
肌肉骨骼障碍，例如关节、肌肉疼痛、关节活动范围丧失、腕管综合症和肌肉无力；
泌尿生殖系统障碍，如勃起功能障碍、性交困难、硬皮病肾脏危象和肾衰竭；和
其它障碍，例如三叉神经痛、手感觉异常、头痛、中风、疲劳、钙质沉着和体重减轻引起的面部疼痛。
可能提及的以血管收缩为特征的特定疾病和障碍包括雷诺氏现象(例如与SLE或特别是硬皮病相关(或由此引起的)的继发性雷诺氏现象)，与雷诺氏现象(例如指溃疡)相关的病症和肺动脉高血压(PAH)。
因此，在一个特定实施例中，所述疾病或障碍是雷诺氏现象(例如与炎性病症相关(例如由其引起)的雷诺氏现象，例如SLE或特别是硬皮病)。
在更特定的实施例中，所述疾病或障碍是与硬皮病相关的雷诺氏现象。
在一个替代实施例中，治疗或预防是与雷诺氏现象相关的(或导致雷诺氏现象)的炎症，例如由硬皮病引起的雷诺氏现象。
在一个特定实施例中，所述疾病或障碍是指溃疡，例如与硬皮病和/或雷诺氏现象相关的指溃疡。
在另一个实施例中，所述疾病或障碍是肺动脉高血压(PAH)，例如与炎性病症相关(例如由其引起)的PAH，例如SLE，或特别是硬皮病。
在一个替代实施例中，治疗或预防与PAH相关(或导致PAH)的炎症，例如由硬皮病引起的炎症。
为避免疑义，所述疾病或障碍可以是与硬皮病无关的肺动脉高血压(PAH)，例如先天性PAH。
为避免疑义，在特定实施例中，提供了对于选自雷诺氏现象(例如由硬皮病引起的)和肺动脉高血压(PAH)的疾病或障碍的治疗或预防。
为避免疑义，在特定实施例中，所述疾病或障碍可以是雷诺氏现象或肺动脉高血压，其均与硬皮病和/或SLE相关。
在进一步的实施例中，血管收缩可能与糖尿病相关的血管并发症相关(例如，是其症状)。特别地，血管收缩可能是由于氧化应激增加、NO形成受损、血脂异常和炎症引起的血管功能障碍，这些共同引起血管收缩(从而减少血液循环)。
如本文所用，对糖尿病的引用将包括对1型和2型糖尿病的引用。特别是，它们指的是1型糖尿病。
因此，在一个特定实施例中，提供了对于与糖尿病(例如1型糖尿病)相关(例如由其引起)的血管收缩的治疗或预防。
特别是，与糖尿病(例如1型糖尿病)相关(例如由此引起)的血管收缩可导致例如伤口愈合不良、糖尿病性神经病(例如外周糖尿病性神经病)、糖尿病性视网膜病和糖尿病性溃疡的病症。此外，与糖尿病(例如1型糖尿病)相关(例如由此引起)的血管收缩可能增加中风(即血栓性中风)、肺栓塞和心肌梗塞的风险，其治疗，特别是预防作为本发明的一部分来实现。
在一个更特定的实施例中，提供了对于糖尿病性神经病(例如外周糖尿病性神经病)、糖尿病性视网膜病或糖尿病性溃疡的治疗或预防。
在又一个更特定的实施例中，提供了对于糖尿病性溃疡的治疗或预防。
本领域技术人员将理解，治疗或预防以血管收缩为特征的疾病或障碍可以与治疗或预防其它(相关或潜在的)疾病或障碍(例如炎症)结合实现。换句话说，以血管收缩为特征的疾病或障碍也可以具有炎性组分，其治疗或预防也可以作为本发明的一部分来实现。
如本文所述，本发明可特别适用于治疗或预防以血管收缩为特征的病症，例如炎性病症。例如，本发明可特别适用于预防这类疾病和障碍。
本领域技术人员将理解，可以在未患有相关障碍的患者中进行预防(即，使得相关病症不发展)。特别地，预防可以在未患有相关障碍(即，使得相关障碍不发展)但是有发展(例如先前已经患有)相关障碍的风险的患者中进行。
本领域技术人员将能够鉴定需要预防疾病或障碍的患者(在这种情况下，其可能是健康的)，例如处于发展相关障碍的风险的患者(例如，之前已经接受过这种障碍的治疗，但当时并未患有这种障碍的患者)。
本领域技术人员能够使用本领域常规技术来确定患者是否患有相关障碍或处于发展相关障碍的风险中。例如，未患有相关障碍的患者可以是在进行预防时没有经历相关症状(例如疼痛)的患者。
因此，在一个特定实施例中，如本文所述的治疗或预防(例如预防)在未经历疼痛的患者(例如与本文定义的相关病症相关的疼痛)中进行。
例如，本文所述的雷诺氏现象(例如与炎症相关的雷诺氏现象，例如与SLE或特别是硬皮病有关的雷诺氏现象)和与雷诺氏现象相关的病症(如指溃疡)的治疗或预防(例如预防)可以在没有经历疼痛的患者中进行(例如与相关雷诺氏现象相关的疼痛)。
在一个特定实施例中，提供了对于雷诺氏现象(例如由硬皮病引起)以及与雷诺氏现象(例如指溃疡)或肺动脉高血压(PAH)相关的病症的预防。
在一个更特定的实施例中，提供了对于雷诺氏现象(例如由硬皮病引起)的预防。
在另一个实施例中，提供了对于指溃疡，例如与硬皮病和/或雷诺氏现象相关的指溃疡的预防。
在一个更特定的实施例中，提供了在未经历与雷诺氏现象相关的疼痛的患者中进行的雷诺氏现象(例如由硬皮病引起)的预防。
在另一个实施例中，提供了对于糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病或糖尿病性溃疡(例如糖尿病性溃疡)的预防。
本领域技术人员将理解，特定疾病或障碍的预防可以与另一种疾病或障碍的治疗结合进行，所治疗的疾病与提供预防的疾病或障碍的潜在(例如致病)因素无关。例如，指溃疡的预防可以与雷诺氏现象的治疗结合实现。
此外，本领域技术人员将理解，本发明可特别适用于治疗慢性病，例如本文提及的那些疾病和病症的慢性表现。
因此，在特定的实施例中，提供了对于慢性硬皮病、慢性雷诺氏现象(例如与慢性硬皮病相关的雷诺氏现象)、慢性肺动脉高血压和与糖尿病相关的慢性血管并发症(例如慢性糖尿病性视网膜病、慢性糖尿病性神经病和慢性糖尿病性溃疡，如慢性糖尿病溃疡)的治疗。
如本文所用，本领域技术人员将理解，对慢性病症的引用将指持续一段延长期(例如至少三个月，例如至少六个月)的病症。
为避免疑义，本领域技术人员将理解，慢性病症的治疗和病症的预防可以通过mPGES-1抑制剂的重复给药实现，例如可以每天(例如24小时内一次)施用合适的剂量和/或以允许活性成分从本领域技术人员已知的合适剂型中延长释放的形式给药(例如，在至少12小时，例如至少24小时的一段时间内释放)来实现。
本领域技术人员将理解，根据本发明的治疗可以进一步包括(即结合)针对相同病症的进一步治疗。特别地，如本领域技术人员所知，这种治疗可以与用于相关疾病或障碍的一种或多种其它治疗相结合(例如用于硬皮病、雷诺氏现象、肺动脉高血压和/或与糖尿病相关的血管并发症如糖尿病溃疡的一种或多种其它治疗)。
例如，本领域技术人员将理解：
如本领域技术人员已知，雷诺氏现象也可以由血管扩张剂治疗，例如钙通道阻滞剂、α阻滞剂、血清素受体拮抗剂、血管紧张素II受体抑制剂、他汀类、局部作用硝酸盐或前列环素(如伊洛前列素)；以及
肺动脉高血压也可由内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂(这些药物也可用于治疗勃起功能障碍)和前列腺素素治疗。
本领域技术人员将理解，作为mPGES-1抑制剂的化合物可以以药物制剂的形式给药。
在本发明的第二方面中，提供了一种用于治疗或预防以血管收缩为特征的疾病或障碍的药物制剂，其包含作为mPGES-1抑制剂的化合物或其前药，和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在本发明的替代第二方面中，提供了一种治疗或预防以血管收缩为特征的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的含有mPGES-1抑制剂或其前药和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
本领域技术人员将理解，作为mPGES-1抑制剂的化合物和包含其的药物制剂通常以药学上可接受的剂型通过口服、静脉内、皮下、口腔、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、舌下、鼻内、局部施用、通过任何其它肠胃外途径或通过吸入给药。
特别地，作为mPGES-1抑制剂的化合物可以通过已知的药物制剂(即适用于药物的组合物)给药，包括用于口服给药的片剂、胶囊或酏剂、用于直肠给药的栓剂、用于肠胃外或肌肉内给药的无菌溶液或悬浮液等。
如本文所用，技术人员将理解，对药学上可接受的赋形剂的引用将包括对药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体的引用，正如本领域技术人员所已知。
为避免疑义，预期本文所述的药物制剂可以以片剂或胶囊的形式给药，例如，可以口服的定时释放胶囊，也可以以液体形式给药，可以口服或注射。此类药物制剂还可以是栓剂、或乳膏、凝胶和泡沫的形式，例如，可以施用于皮肤。另外，它们可以是经鼻腔或通过肺部给药的吸入剂形式。
本领域技术人员将理解，如本文所述的mPGES-1抑制剂和包含其的药物制剂可以全身和/或局部(即在特定位点)起作用。
因此，如本文所述的药物制剂可以以药学上可接受的剂型口服、静脉内、皮下、口腔、直肠、皮肤、鼻腔、气管、支气管、通过任何其它肠胃外途径或通过吸入给药。或者，特别是mPGES-1抑制剂旨在局部起作用，本发明化合物可以局部施用(在这种情况下，药物制剂可以是用于局部给药的制剂)。
取决于例如活性成分(即mPGES-1抑制剂)的效力和物理特征，可提及的药物制剂包括其中活性成分占至少1重量％(或至少10重量％、至少30重量％或至少50重量％)的那些。也就是说，药物组合物中活性成分与其它组分(即添加佐剂、稀释剂和载体)的比率为至少1：99(或至少10：90、至少30：70或至少50：50)。
如本文所述，作为mPGES-1抑制剂的化合物还可以与一种或多种其它(即不同的)可用于治疗相关病症的治疗剂组合。
在一个特定实施例中，所述药物制剂进一步包含一种或多种额外的治疗剂。
在一个特定实施例中，所述药物制剂进一步包含一种或多种用于治疗或预防以血管收缩为特征的疾病或障碍(如本文所述)的额外的治疗剂。
例如，所述药物制剂可以进一步包含一种或多种用于治疗或预防雷诺氏现象和/或肺动脉高血压的额外的治疗剂。
本领域技术人员将理解，包含额外的治疗剂的药物制剂可以以单一制剂的形式(即包含所有相关治疗剂的制剂)或作为组合产品呈现，所述组合产品提供作为单独制剂的与一种或多种额外的治疗剂结合的mPGES-1抑制剂的给药(即，不同的制剂，其中至少一种制剂包含mPGES-1抑制剂，至少一种包含另一种(额外的)治疗剂)。
如本文所述，本发明基于意外的发现，即已知可用于治疗炎症的mPGES-1抑制剂对NO的产生缺乏抑制作用，已知NO会引起血管舒张，因此，其将特别用于治疗以血管收缩为特征的疾病和障碍。这与使用COX抑制剂(例如COX-2抑制剂)治疗以血管收缩为特征的病症(特别是以具有炎性组成的血管收缩为特征的病症)相反，已发现其抑制NO的产生，因此被认为加剧了血管收缩。
不希望受理论束缚，认为COX-2的抑制会导致不对称二甲基精氨酸(ADMA)的产生增加，ADMA是天然存在的eNOS抑制剂。eNOS的抑制导致较低水平的NO，其反过来导致血管收缩。相反，现已发现mPGES-1抑制剂不会引起ADMA的产生，因此允许eNOS活性增加导致NO水平增加，这反过来导致血管松弛引起的血管收缩水平降低。
附图说明
图1至图6显示了从下文实例1和2中描述的实验中获得的结果。
图1显示了使用帕瑞考昔(parecoxib)抑制COX-2和mPGES-1缺失对小鼠ADMA血浆水平的影响(*通过单向ANOVA和Dunnett事后检验显示p<0.05)。
图2显示使用帕瑞昔布(parecoxib)抑制COX-2和mPGES-1缺失对小鼠中负责ADMA合成的基因表达(Prmt1)的影响(*通过一个样品t-检验显示p<0.05)。
图3显示了使用帕瑞昔布(parecoxib)抑制COX-2和mPGES-1缺失对小鼠中负责ADMA(Agxt2)降解的基因表达的影响(*通过独立样本t检验显示p<0.05)。
图4显示，在mPGES-1缺陷型小鼠中，mPGES-1的缺失显著改善了eNOS驱动的扩张器对主动脉中乙酰胆碱的响应(*通过双向ANOVA显示p<0.05)。
图5显示，图4中观察到的影响不是由血管对NO的敏感性增加所介导的，因为对外源NO供体硝普酸钠的响应没有改变(*通过双向ANOVA显示p<0.05)。
图6显示，图4中观察到的影响不是由收缩性变化介导的，因为对U46619(血栓素模拟物)的响应在野生型和mPGES-1缺陷型小鼠之间没有差异(*通过双向ANOVA显示p<0.05)。
具体实施方式
本发明将通过以下实例进行说明。
一般实验方法
动物
对6-8周龄的雄性和雌性mPGES-1-/-及其野生型mPGES-1+/+同窝出生小鼠进行实验。小鼠在DBA/1J背景上产生，并且通过繁殖杂合同窝出生小鼠和实验动物和对照在Ptges基因中具有通过基因组PCR鉴定的缺失，如前所述(参见Trebino,C.E.等,《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA.)》,100,(2003)9044-9049)。所有小鼠在气候控制的环境中以12小时光照/黑暗循环的方式圈养，并且随意喂食标准啮齿动物饲料和水。所有小鼠实验均按照欧盟指令2010/63/EU并根据瑞典兽医委员会的指导方针，美国国立卫生研究院(US National Institutes of Health)出版的《实验动物护理和使用指南(Care and Useof Laboratory Animals)》(NIH出版号85-23，1996年修订)进行。研究由卡罗林斯卡研究所伦理委员会(Karolinska Institute ethics committee)(dnr.N86_13和N364_11)，汕头大学机构动物研究和使用委员会(Shantou University Institutional Animal Researchand Use Committee)和/或伦敦帝国理工学院伦理审查小组(Imperial College LondonEthical Review Panel)(PPL 70/7013和70/8422)批准。如果需要，野生型(mPGES-1+/+)小鼠通过在组织采集前5天向其饮用水中加入选择性COX-2抑制剂帕瑞考昔(parecoxib)(100mg/kg；Pfizer，USA)治疗，如我们先前所做(参见Ahmetaj-Shala,B.等人，《循环(Circulation)》,131,633-642(2015))。
循环介质
通过CO2麻醉杀死小鼠，并将血液从下腔静脉收集到肝素中(10U/ml；利奥实验室，英国(Leo Laboratories，UK))。通过离心分离血浆，用于通过免疫测定法测量的下列循环介质：ADMA(DLD Diagnostika,德国)，PGE2(Cisbio Bioassays，法国)。
PG释放
如前所述测量PG离体释放(参见Kirkby,N.S.等人,《美国国家科学院院刊(ProcNatl Acad Sci USA.)》,109:17597-602(2012)；和Kirkby,N.S.等人,《公共科学图书馆1(PLoS One)》,8,e69524(2013))。简而言之，从实验动物中取出主动脉段(2mm长；清除外膜周围材料)、肾髓质(2x2x2mm)或肾皮质(2x2x2mm)，并置于含有DMEM培养基(西格玛(Sigma)，英国)和Ca2+离子载体A23187(30uM；西格玛(Sigma)，英国)或乙酰胆碱(10uM；西格玛(Sigma)，英国)的微量滴定板的孔中。
基因表达
使用磁性二氧化硅珠分离试剂盒(生命科技公司(Life Technologies)，英国)从肾髓质匀浆中分离RNA，并使用具有寡(dT)引物(生命科技公司(Life Technologies)，英国)的逆转录酶(赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)，英国)转化成cDNA。使用识别Prmt1的TaqMan水解探针(生命科技公司(Life Technologies)，英国)测定基因表达水平(探针ID：Mm00480133_m1或Agxt2(探针ID：Mm01304088_m1)。将数据标准化为管家基因18S(探针ID：Mm03928990_g1)和Gapdh(探针ID：Mm99999915_g1)的表达和使用比较Ct方法比较的相对表达。
血管功能
分离小鼠主动脉，清除外膜周围材料并分成2mm环。将它们在37℃下装入含有Krebs缓冲液(组合物：120mM NaCl；4.7mM KCl；1.2mM MgSO4；1.2mM KH2PO4；25mM NaHCO3；0.03mM EDTA；5.5mM D-葡萄糖)的Malveny-Halpern线状肌动描记(DMT，丹麦)的器官浴中。通过连接到数字信号采集系统(AD Instruments，英国)的力传感器记录血管响应。逐渐施加静止张力以模拟13.3kPa的透壁压力。通过用125mM KCl施加三次连续冲击并其间用Krebs缓冲液洗涤来更新血管响应性并评估。然后记录响应于血栓素模拟物，U46619(1-300nM；卡曼化学(Cayman Chemical)，美国)、乙酰胆碱(1nM-30μM；西格玛(Sigma)，英国)和硝普酸钠(1nM-30μM；西格玛(Sigma)，英国)的浓度-响应曲线。在用EC50浓度的U46619预收缩血管，并且在加入第一浓度的扩张剂之前标准化至预先存在的张力的力就出现变化后，测定对扩张剂(乙酰胆碱和硝普酸钠)的响应。
统计和数据分析
使用Prism 6.0软件(Graphpad软件，美国)分析数据，并表示为‘n’个动物的平均值±标准误差。当对来自相同动物的组织进行重复测量时，将值平均化并视为n＝1。数据使用学生的非配对t检验、单独样本t检验、单向或双向ANOVA与Dunnett事后检验进行比较，如单个附图中所示。如果p<0.05，则差异被认为是显著的。
实例1
通过研究它们对不对称二甲基精氨酸(ADMA)水平的影响，将mPGES-1缺失对血管收缩的影响与抑制COX-2的结果进行比较，ADMA是天然存在的eNOS抑制剂。
根据上述一般实验方法，发现在小鼠中：
使用帕瑞昔布(parecoxib)抑制COX-2可增加ADMA水平，而mPGES-1的缺失对其没有显著影响(如图1所示)；
使用帕瑞昔布(parecoxib)抑制COX-2可增加负责合成ADMA的基因表达(Prmt1)，而mPGES-1的缺失对这些基因的表达没有显著影响(见图2)；以及
使用帕瑞考昔(parecoxib)抑制COX-2增加了负责降解ADMA的基因的表达(Agxt2)，而mPGES-1的缺失仍然对这些基因的表达没有显著影响(参见图3)。
实例2
检测了mPGES-1缺失对乙酰胆碱诱导的eNOS依赖性血管舒张响应的影响。
发现与先前在COX-2缺陷型小鼠中观察到的影响相反(Ahmetaj-Shala,B.等人,《循环(Circulation)》,131(7),633-42(2015))，mPGES-1缺失显著改善了主动脉中eNOS驱动的血管扩张剂对乙酰胆碱的响应(如图4所示)。
此外，显示这种影响不由以下任一种介导：
血管对NO的敏感性增加，这是由于血管扩张剂对外源性NO供体硝普酸钠的响应在野生型和mPGES-1缺陷型小鼠之间没有改变(参见图5)；或者
收缩性的变化，因为在野生型和mPGES-1缺陷型小鼠之间收缩力对U46619的响应没有差异(见图6)。

Claims (17)

1.一种作为mPGES-1抑制剂的化合物或其前药，其用于治疗或预防以血管收缩为特征的疾病或障碍。
2.根据权利要求1所述的用途化合物，其中所述血管收缩与炎症有关。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的用途化合物，其中所述疾病或障碍是硬皮病或与硬皮病相关。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途化合物，其中所述疾病或障碍是雷诺氏现象或指溃疡。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的用途化合物，其中所述疾病或障碍是肺动脉高血压(PAH)。
6.根据权利要求1所述的用途化合物，其中所述血管收缩与糖尿病有关。
7.根据权利要求6所述的用途化合物，其中所述疾病或障碍是糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病或糖尿病性溃疡。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的用途化合物，其中所述疾病或障碍是糖尿病性溃疡。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的用途化合物，其中所述疾病或障碍是雷诺氏现象或肺动脉高血压，其各自与硬皮病和/或系统性红斑狼疮相关。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途化合物，其中所述治疗或预防包括炎症治疗，使得血管收缩基本上没有增加。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的用途化合物，其中所述治疗或预防包括炎症治疗，其血管收缩程度比用COX-2抑制剂治疗中观察到的更低。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的用途化合物，其中在治疗或预防中的所述用途是在预防中的用途。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途化合物，其中所述mPGES-1抑制剂选自说明书中组A至组E中所述的化合物，包括其药学上可接受的盐。
14.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的作为mPGES-1抑制剂的化合物或其前药，所述药物制剂用于根据权利要求1至13中任一项所述的治疗或预防以血管收缩为特征的疾病或障碍。
15.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述制剂进一步包含一种或多种额外的治疗剂。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的用途药物制剂，其中所述制剂进一步包含用于根据权利要求1至13中任一项所述的治疗或预防以血管收缩为特征的疾病或障碍的一种或多种额外的治疗剂。
17.一种本发明中基本描述的用途化合物、用途、方法或用途制剂。
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