CN109068707B - 包含ω-3脂肪酸衍生物的粉末和片剂以及它们的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在包含β‑环糊精、和ω‑3脂肪酸及其衍生物的粉末的制备方法中使用一种或多种表面活性化合物的方法,并且涉及包含一种或多种表面活性化合物(优选甘油二酯)、β‑环糊精、和ω‑3脂肪酸及其衍生物的干燥粉末和片剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备包含ω-3脂肪酸衍生物和β-环糊精的粉末和片剂的改进方法。
背景技术
包含ω-3的产品通常以包封在软胶囊中油的形式或以游离油(鱼肝油产品)的形式提供。一直需要具有相对于油形式的ω-3不同并且改进的特性的ω-3产品。这些改进的特性是以下各项中的一种或多种:改进的氧化稳定性、降低的通常来自胃肠道反流的鱼味、胃肠系统的有效摄取、制备稳定的组合产品(包含ω-3加一种或多种如矿物质、维生素、药物或食品添加剂等活性组分的产品)以及最终制备可用于食品如饮料(例如果汁)和半固体/固体食品(例如酸奶和面包)的ω-3产品的改进的技术可能性。已经开发了各种形式的基于ω-3液滴的包封的干燥粉末,并且这些干燥粉末广泛用于各种药品中。这些基于ω-3油的物理包封的粉末不具有以上列出的所有特性,并且由于在压片过程中的高压和升高的温度而不能被压片。
发明内容
本发明涉及一种用于制备包含ω-3脂肪酸衍生物和β-环糊精的粉末和片剂的改进方法。
因此,在一些实施方案中,本发明提供包含干燥粉末的组合物,所述干燥粉末包含占所述粉末的从60%至90%w/w的量的β-环糊精和占所述粉末的从约10%至40%w/w的量的脂质组分,其中,所述脂质组分表征为具有占所述脂质组分的从约0.1%至35%w/w的表面活性剂含量。
在一些实施方案中,所述脂质组分包含选自由以下各项组成的组的ω-3脂肪酸或其衍生物:ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐。在一些实施方案中,其中,所述ω-3脂肪酸或其衍生物具有大于1:1的EPA:DHA比率。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸或其衍生物具有大于1:1的DHA:EPA比率。在一些实施方案中,所述ω-3甘油三脂是海生油。在一些实施方案中,所述海生油选自由以下各项组成的组:鱼油、鱿鱼油和海藻油。在一些实施方案中,选自由ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐组成的组的所述ω-3脂肪酸或其衍生物包含EPA和DHA脂肪酸,所述EPA和DHA脂肪酸在所述ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐中的浓度为从10%至99%w/w。在一些实施方案中,选自由ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐组成的组的所述ω-3脂肪酸或其衍生物包含EPA和DHA脂肪酸,所述EPA和DHA脂肪酸在所述ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐中的浓度为从10%至70%w/w。在一些实施方案中,选自由ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐组成的组的所述ω-3脂肪酸或其衍生物包含EPA和DHA脂肪酸,所述EPA和DHA脂肪酸在所述ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐中的浓度为从30%至60%w/w。
在一些实施方案中,所述表面活性剂选自由以下各项组成的组:脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸的脱水山梨醇酯、和聚山梨酸酯、及其组合。在一些实施方案中,所述表面活性剂选自由以下各项组成的组:脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯、及其组合。在一些实施方案中,所述表面活性剂是脂肪酸的甘油二酯。在一些实施方案中,所述脂肪酸的甘油二酯包括甘油二酯化合物的混合物,其中,所述甘油二酯化合物的脂肪酸组分选自饱和的、单不饱和的和多不饱和的脂肪酸。在一些实施方案中,所述多不饱和脂肪酸是ω-3脂肪酸。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸选自EPA和DHA。在一些实施方案中,所述表面活性剂在所述脂质组分中的浓度为所述脂质组分的从10%至35%w/w。在一些实施方案中,所述表面活性剂不是选自由以下各项组成的组的添加型天然存在的表面活性剂:天然存在的磷脂、甘油三酯和游离脂肪酸、或长链ω-3脂肪酸的盐或酯。
在一些实施方案中,所述粉末组合物是喷雾造粒的。在一些实施方案中,所述粉末组合物是喷雾造粒的并且具有50微米-650微米的粒度分布。在一些实施方案中,所述粉末组合物是喷雾造粒的并且具有200微米-500微米的粒度分布。
在一些实施方案中,本发明提供了压片的脂质配制品,其包含浓度为所述片剂的从60%至90%w/w的β-环糊精和浓度为所述片剂的从10%至40%w/w的脂质组分,其中,所述脂质组分表征为具有占所述脂质组分的从0.1%至35%w/w的表面活性剂含量,其中,所述片剂具有大于3kN的压碎强度。
在一些实施方案中,所述片剂具有大于5kN的压碎强度。在一些实施方案中,所述片剂具有大于7kN的压碎强度。在一些实施方案中,所述片剂具有从5kN至10kN的压碎强度。
在一些实施方案中,本发明提供了压片的脂质配制品,其包含浓度为所述片剂的从60%至90%w/w的β-环糊精和浓度为所述片剂的从10%至40%w/w的脂质组分,其中,所述脂质组分表征为具有占所述脂质组分的从10%至35%w/w的甘油二酯含量,其中,所述片剂具有大于3kN的压碎强度。
在一些实施方案中,所述片剂具有大于5kN的压碎强度。在一些实施方案中,所述片剂具有大于7kN的压碎强度。在一些实施方案中,所述片剂具有从5kN至10kN的压碎强度。
在一些实施方案中,所述脂质组分包含选自由以下各项组成的组的ω-3脂肪酸或其衍生物:ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸或其衍生物具有大于1:1的EPA:DHA比率。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸或其衍生物具有大于1:1的DHA:EPA比率。在一些实施方案中,所述ω-3甘油三脂是海生油。在一些实施方案中,所述海生油选自由以下各项组成的组:鱼油、鱿鱼油和海藻油。在一些实施方案中,选自由ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐组成的组的所述ω-3脂肪酸或其衍生物包含EPA和DHA脂肪酸,所述EPA和DHA脂肪酸在所述ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐中的浓度为从10%至99%w/w。在一些实施方案中,选自由ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐组成的组的所述ω-3脂肪酸或其衍生物包含EPA和DHA脂肪酸,所述EPA和DHA脂肪酸在所述ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐中的浓度为从10%至70%w/w。在一些实施方案中,选自由ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐组成的组的所述ω-3脂肪酸或其衍生物包含EPA和DHA脂肪酸,所述EPA和DHA脂肪酸在所述ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐中的浓度为从30%至60%w/w。
在一些实施方案中,所述甘油二酯包括甘油二酯化合物的混合物,其中,所述甘油二酯化合物的脂肪酸组分选自饱和的、单不饱和的以及多不饱和的脂肪酸。在一些实施方案中,所述多不饱和脂肪酸是ω-3脂肪酸。在一些实施方案中,ω-3脂肪酸选自EPA和DHA。在一些实施方案中,所述压片的脂质配制品不包含选自由以下各项组成的组的添加型天然存在的表面活性剂:天然存在的磷脂、甘油三酯和游离脂肪酸、或长链ω-3脂肪酸的盐或酯。
在一些实施方案中,所述压片的脂质配制品是包衣的。在一些实施方案中,所述压片的脂质配制品是用选自由以下各项组成的组的试剂包衣的:聚醋酸乙烯酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸偏苯三酸纤维素、以及海藻酸钠。
在一些实施方案中,所述脂质组分是与另外的药学营养剂组合的,所述另外的药学营养剂不是ω-3脂肪酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述脂质组分是与另外的药学试剂组合的,所述另外的药学试剂不是ω-3脂肪酸或其衍生物。
在一些实施方案中,本发明提供了用于制造可压片脂质粉末的方法,所述方法包括:将β-环糊精水溶液与以所述β-环糊精溶液的从10%至40%w/w的量的脂质组分组合,其中,所述脂质组分包含浓度为所述脂质组分的从0.1%至35%w/w的一种或多种表面活性剂;将所述β-环糊精水溶液和所述脂质组分混合以提供混合物;并且从所述混合物中去除水以提供干燥粉末。
在一些实施方案中,所述脂质组分包含选自由以下各项组成的组的ω-3脂肪酸或其衍生物:ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸或其衍生物具有大于1:1的EPA:DHA比率。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸或其衍生物具有大于1:1的DHA:EPA比率。在一些实施方案中,所述ω-3甘油三脂是海生油。在一些实施方案中,所述海生油选自由以下各项组成的组:鱼油、鱿鱼油和海藻油。在一些实施方案中,选自由ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐组成的组的所述ω-3脂肪酸或其衍生物包含EPA和DHA脂肪酸,所述EPA和DHA脂肪酸在所述ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐中的浓度为从10%至99%w/w。在一些实施方案中,选自由ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐组成的组的所述ω-3脂肪酸或其衍生物包含EPA和DHA脂肪酸,所述EPA和DHA脂肪酸在所述ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐中的浓度为从10%至70%w/w。在一些实施方案中,选自由ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐组成的组的所述ω-3脂肪酸或其衍生物包含EPA和DHA脂肪酸,所述EPA和DHA脂肪酸在所述ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐中的浓度为从20%至45%w/w。
在一些实施方案中,所述表面活性剂选自由以下各项组成的组:脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸的脱水山梨醇酯、和聚山梨酸酯、及其组合。在一些实施方案中,所述表面活性剂选自由以下各项组成的组:脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯、及其组合。在一些实施方案中,所述表面活性剂是脂肪酸的甘油二酯。在一些实施方案中,所述脂肪酸的甘油二酯包括甘油二酯化合物的混合物,其中,所述甘油二酯化合物的脂肪酸组分选自饱和的、单不饱和的和多不饱和的脂肪酸。在一些实施方案中,所述多不饱和脂肪酸是ω-3脂肪酸。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸选自EPA和DHA。在一些实施方案中,所述表面活性剂在所述脂质组分中的浓度为所述脂质组分的从10%至35%w/w。在一些实施方案中,所述表面活性剂不是选自由以下各项组成的组的添加型天然存在的表面活性剂:天然存在的磷脂、甘油三酯和游离脂肪酸、或长链ω-3脂肪酸的盐或酯。
在一些实施方案中,所述的从所述混合物中去除水以提供干燥粉末进一步包括喷雾干燥。在一些实施方案中,所述水的去除是作为喷雾造粒进行的,并且所述粉末的粒度分布为50微米-650微米。在一些实施方案中,所述水的去除是作为喷雾造粒进行的,并且所述粉末的粒度分布为200微米-500微米。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括由所述干燥粉末形成片剂的步骤。在一些实施方案中,所述片剂具有大于5kN的压碎强度。在一些实施方案中,所述片剂具有大于7kN的压碎强度。在一些实施方案中,所述片剂具有从5kN至10kN的压碎强度。
具体实施方式
本发明涉及在包含β-环糊精、和ω-3脂肪酸及其衍生物的粉末的制备方法中使用一种或多种表面活性化合物(优选甘油二酯)的方法,并且涉及包含一种或多种表面活性化合物(优选甘油二酯)、β-环糊精、和ω-3脂肪酸及其衍生物的干燥粉末和片剂。
诸位发明人出乎意料地观察到,向ω-3油组合物中添加在10%与35%之间的甘油二酯(%重量/重量(w/w),以甘油二酯的重量除以所述甘油二酯的总重量加所述油的重量来计算)实现了具有优异压片特性的β-环糊精粉末以及具有优异特性的片剂的生产。
用于本发明的最优选甘油二酯包括甘油二酯化合物的混合物,其中,所述甘油二酯分子混合物中的脂肪酸组分可以是饱和的、单不饱和的和/或多不饱和的,包括ω-3脂肪酸如EPA和DHA。
所述甘油二酯分子典型地包含不同碳原子数和不同双键数的饱和的、单不饱和的和/或多不饱和的脂肪酸。一些典型的脂肪酸包括属于以下脂肪酸组中的一种或多种的脂肪酸:14:0、15:0、16:0、16:1、17:0、18:0、18:1、18:2、18:3、18:4、20:1、20:4、20:5、22:1、22:5和22:6。第一个数字代表碳原子数,并且最后一个数字代表双键数。EPA属于脂肪酸组20:5,具有20个碳原子和5个双键,而DHA属于脂肪酸组22:6,具有22个碳原子和6个双键。EPA和DHA都具有顺式(Z)-异构体双键。
根据本发明描述的甘油二酯可以天然存在于油中或作为生产方法的结果存在于油中。所述甘油二酯也可以在加工成可压片粉末之前被添加到油中。在任何情况下,将所述油的甘油二酯含量调节至以w/w计占所述油的重量的从10%至35%的范围内。
所述甘油二酯可以是1,2-二酰基甘油和/或1,3-二酰基甘油的形式。脂肪酸的甘油二酯是经批准的作为乳化剂的食品添加剂。甘油二酯优选具有约3的HLB。
本发明最优选的方面之一是使用包含甘油二酯混合物的油,其中单个甘油二酯分子组分中的一个或多个是与一个或两个EPA脂肪酸的甘油二酯或是与一个或两个DHA脂肪酸的甘油二酯。
如果所述甘油二酯混合物中的一个组分是与EPA的甘油二酯,则另一个脂肪酸典型地可以是选自以下脂肪酸组的酸:14:0、15:0、16:0、16:1、17:0、18:0、18:1、18:2、18:3、18:4、20:1、20:4、20:5、22:1、22:5和22:6。
如果所述甘油二酯混合物中的一个组分是与DHA的甘油二酯,则另一个脂肪酸典型地可以是选自以下脂肪酸组的酸:14:0、15:0、16:0、16:1、17:0、18:0、18:1、18:2、18:3、18:4、20:1、20:4、20:5、22:1、22:5和22:6。
包含这样的一种或多种表面活性剂(优选甘油二酯)改进了关于稳定性和可压片性二者的粉末品质。本发明因此涉及用于制备包含ω-3脂肪酸衍生物和β-环糊精的粉末和片剂的方法以及通过所述方法制备的产品。所述方法的特征在于,在制备干燥粉末之前,在制备水性浆料的过程中包括一种或多种表面活性化合物(优选甘油二酯)。所述表面活性剂将总体上存在于所述粉末中,并且从而存在于片剂中。因此,本发明的多个方面是包含ω-3脂肪酸衍生物、β-环糊精和一种或多种表面活性化合物的粉末和片剂。在一些优选实施方案中,所述表面活性剂不是磷脂,并且在进一步优选的实施方案中,所述粉末含有小于10%、5%、1%或0.1%w/w的总磷脂。在包含β-环糊精和ω-3的粉末的制备方法中使用一种或多种表面活性化合物的方法是新的,并且所得粉末显示出乎意料的改进特性。包含ω-3脂肪酸及其衍生物、β-环糊精、和一种或多种表面活性化合物(优选甘油二酯)的干燥粉末和片剂也是新的。
以下说明描述了本发明的以下方面:(1)方法;(2)根据所述方法制备的粉末;以及(3)包含ω-3、环糊精和表面活性剂(优选甘油二酯)的片剂。
1.方法
本发明的一个方面涉及一种用于使用表面活性剂(优选甘油二酯)制备包含ω-3、β-环糊精的干燥粉末的方法。所述方法的一个优选方面是一种用于使用表面活性剂(优选甘油二酯)制备包含ω-3、β-环糊精的干燥粉末的方法,其中,所述干燥粉末是可压片粉末。所述方法的这个方面的更优选方面是一种用于使用表面活性剂(优选甘油二酯)制备包含ω-3、β-环糊精的干燥粉末的方法,其中,所述干燥粉末是可压片粉末,所述可压片粉末可以使用每小时生产大于10,000片的标准压片设备压片,并且可以连续制备所述片剂数小时。
在优选实施方案中,将β-环糊精、一种或多种ω-3脂肪酸及其衍生物、和表面活性剂(优选甘油二酯)组合在水性混合物中。将所述混合物搅拌(例如通过搅动)从约5分钟至300分钟、优选从约30分钟至约90分钟、并且最优选约60分钟的时间段。然后从所述混合物中去除水(例如通过减压蒸发)以得到干燥的可压片粉末。在一些实施方案中,优选通过喷雾干燥或造粒去除水。在一些实施方案中,在喷雾干燥或造粒后,所述粉末具有50微米-650微米、并且最优选200微米-500微米的粒度分布。
在一些实施方案中,将从5%至40%、10%至40%、20%至40%、30%至40%、5%至35%、10%至35%、20%至35%、25%至35%、30%至35%、至少5%、至少10%、至少20%、至少30%或至少35%w/w的油组分与β-环糊精组合,其中,w/w是指所述油组分的总重量对β-环糊精的总重量。以上w/w%包括表面活性剂(例如,甘油二酯)在根据本发明使用的油中的重量。在一些实施方案中,所述油组分优选包含一种或多种ω-3脂肪酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种ω-3脂肪酸或其衍生物选自单独或组合的ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、游离ω-3酸、和/或药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种是用于制备干燥粉末的主要ω-3组分。在一些实施方案中,这些ω-3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种是用于制备干燥粉末的主要油组分(例如,在所述方法中使用的油组分包含大于约60%、70%、80%、90%或95%w/w的特定ω-3脂肪酸或其衍生物(ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、游离ω-3酸和/或药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐),其中,w/w是指所述特定ω-3脂肪酸或其衍生物的总重量/所述油组分的总重量)。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种来自海洋来源,如鱼、海藻,或者已由来自鱼或海藻的粗产品制备。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种来自植物或蔬菜,或者已由来自植物和蔬菜的粗产品制备。
在一些实施方案中,用于制备所述干燥粉末的脂质组分是ω-3组合物。在一些实施方案中,所述干燥粉末是用ω-3甘油三酯制备的。在一些实施方案中,所述干燥粉末是用ω-3乙基酯制备的。在一些实施方案中,所述干燥粉末是用游离ω-3酸制备的。在一些实施方案中,所述干燥粉末是用药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐制备的。在一些实施方案中,所述ω3脂肪酸或衍生物优选地选自EPA和DHA及其组合。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸及其衍生物包含的EPA多于DHA。在一些实施方案中,所述ω3脂肪酸及其衍生物包含的DHA多于EPA。在一些实施方案中,所述ω3脂肪酸及其衍生物(例如,甘油三酯、乙基酯、游离酸或其盐,单独或组合)富含EPA,例如,所述粉末中的总ω3脂肪酸及其衍生物的大于90%w/w是EPA,其中,所述w/w%是粉末中EPA的重量/脂肪酸的总重量。在一些实施方案中,所述ω3脂肪酸及其衍生物(例如,甘油三酯、乙基酯或游离酸)富含DHA,例如,所述粉末中的总ω3脂肪酸及其衍生物的大于90%w/w是DHA,其中,所述w/w%是粉末中DHA的重量/脂肪酸的总重量。在一些实施方案中,所述脂质组分优选包含从约30%至60%w/w的EPA和/或DHA。
在一些优选实施方案中,所述油组分包含从0.1%至10%w/w、0.1%至20%w/w、0.1%至30%w/w、1%至10%w/w、1%至20%w/w、1%至30%w/w、2%至10%w/w、2%至20%w/w、2%至30%w/w、5%至10%w/w、5%至20%w/w、5%至30%w/w、10%至20%w/w、10%至30%w/w、15%至30%w/w、18%至30%w/w、20%至30%w/w的表面活性剂或表面活性剂的组合,其中,w/w是指表面活性剂(或其组合)的总重量对所述油组分的总重量。在一些实施方案中,所述表面活性剂是批准用于制备药学产品和/或批准用于食品的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是批准用于制备药学产品的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是批准用于制备食品或批准用于食品的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是离子表面活性剂,优选带负电的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是天然存在的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是合成产生的或部分合成产生的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是脂肪酸的衍生物。在一些实施方案中,所述表面活性剂是甘油的衍生物。在一些实施方案中,所述表面活性剂选自允许用作在欧盟、美国或亚洲使用的食品添加剂的物质。在一些实施方案中,所述表面活性剂选自在GRAS清单上列出的物质。在一些实施方案中,所述表面活性剂选自以下化合物:E400海藻酸,E401海藻酸钠,E402海藻酸钾,E403海藻酸铵,E404海藻酸钙,E430聚氧乙烯(8)硬脂酸酯,E431聚氧乙烯(40)硬脂酸酯,E432聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨酸酯20),E433聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酸酯80),E434聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(聚山梨酸酯40),E435聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(聚山梨酸酯60),E436聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯(聚山梨酸酯65),E470a脂肪酸的钠、钾和钙盐,E470b脂肪酸的镁盐,E471脂肪酸的单甘油酯和甘油二酯(单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯)以及脂肪酸的其他甘油单酯和脂肪酸的甘油二酯,E472脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乙酸酯,E472b脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乳酸酯,E472c脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯,E472d脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的酒石酸酯,E472e脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的单和二乙酰酒石酸酯,E472f脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的混合乙酸酯和酒石酸酯,E472g琥珀酰化的甘油单酯,E473脂肪酸的蔗糖酯,E474蔗糖甘油酯,E475脂肪酸的聚甘油脂,E476聚甘油聚蓖麻油酸酯,E477脂肪酸的丙烷-1,2-二醇酯、脂肪酸的丙二醇酯,E478甘油和丙烷-1的乳酸化脂肪酸酯,E479b与脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯相互作用的热氧化大豆油,E480琥珀酸二辛酯磺酸钠,E481硬脂酰-2-乳酸钠,E482硬脂酰-2-乳酸钙,E483酒石酸硬脂基酯,E484柠檬酸硬脂基酯、E485硬脂酰富马酸钠,E486硬脂酰富马酸钙,E487十二烷基硫酸钠,E488乙氧基化的甘油单酯和甘油二酯,E489甲基葡萄糖苷-椰子油酯,E490丙烷-1,2-二醇,E491脱水山梨醇单硬脂酸酯,E492脱水山梨醇三硬脂酸酯,E493脱水山梨醇单月桂酸酯,E494脱水山梨醇单油酸酯,E495脱水山梨醇单棕榈酸酯,E496脱水山梨醇三油酸酯,E497聚氧丙烯-聚氧乙烯聚合物以及E498蓖麻油的缩聚脂肪酸的部分聚甘油酯。术语脂肪酸包括任何天然饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸、及其混合物。
在一些实施方案中,所述表面活性剂或表面活性剂混合物具有从1至20的HLB值。给定的表面活性剂的HLB(亲水亲油平衡)值是所述表面活性剂亲水或亲脂程度的量度。数值取决于在表面活性剂分子中存在哪些官能团以及这些官能团位于所述分子中的何处。具有小于10的HLB值的表面活性剂可溶于脂质,而具有大于10的HLB值的表面活性剂可溶于水。各种表面活性剂的HLB值可从各种商业和科学来源获得;例如,参见在sigmaaldrich.com上的Surfactants Classified by HLB Numbers[由HLB编号分类的表面活性剂]或制药科学方面的基础教材,如A.T.Florence和D.Attwood:PhysicochemicalPrinciples of Pharmacy[药学的物理化学原理],Pharmaceutical Press[医药出版社],2004年,第240页。根据本发明的一些优选表面活性剂的HLB值是:甘油单酯和甘油二酯(HLB=约2-5(取决于比率,甘油二酯越高,HLB值越低))、脱水山梨醇酯HLB值为约4-5(脱水山梨醇油酸酯HLB=4.3、脱水山梨醇单硬脂酸酯HLB=4.7、脱水山梨醇硬脂酸酯HLB=4.7)以及聚山梨酸酯HLB值为约15。
在一些优选实施方案中,所述表面活性剂选自:脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯、与脂肪酸的脱水山梨醇酯、和聚山梨酸酯、或其混合物。在一些实施方案中,所述表面活性剂不是磷脂,并且最优选不是天然存在的磷脂。在一些实施方案中,所述表面活性剂不是甘油三酯,并且最优选不是天然存在的甘油三酯。在一些实施方案中,所述表面活性剂不是游离脂肪酸,并且最优选不是天然存在的游离脂肪酸。在一些优选实施方案中,所述表面活性剂不是EPA、DHA或其他长链(大于20个碳)ω-3脂肪酸的盐或酯。
更优选的表面活性剂是甘油二酯,并且最优选的表面活性剂是其中酸中的一种或多种是ω-3脂肪酸的甘油二酯。在尤其优选的实施方案中,所述甘油二酯包括甘油二酯化合物的混合物,其中,所述甘油二酯分子混合物中的脂肪酸组分可以是饱和的、单不饱和的和多不饱和的,包括ω-3脂肪酸如EPA和DHA。
本领域技术人员基于采用包含甘油二酯的ω-3油以制备可压片粉末和片剂的出乎意料的良好结果将预期,具有相似HLB值的其他表面活性剂或表面活性剂混合物将与甘油二酯一样有用。
在一些实施方案中,所述脂质组分优选包含选自由以下各项组成的组的ω-3脂肪酸或其衍生物:ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、ω-3游离脂肪酸以及ω-3脂肪酸的盐。然而,在一些实施方案中,另外的活性成分可以与ω-3脂肪酸或其衍生物一起包含在所述脂质组分中。合适的另外的活性成分包括但不限于其他活性脂肪酸,如ω-6脂肪酸;共轭脂肪酸,如共轭亚油酸脂肪酸;以及亲脂性药,如在Biopharmaceutics Classification System[生物药剂学分类系统]下分类的II类药和IV类药。确实,脂质组分中可以包含多种药学营养剂和药学试剂。在一些优选实施方案中,所述药学营养剂和药学试剂是亲脂性的。
在一些实施方案中,所述活性成分是选自由以下各项组成的组的药学成分:抗肿瘤药、抗真菌药、抗病毒药、抗惊厥药、抗癫痫药、免疫抑制药和勃起功能障碍药。BCS是由美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)提供的用于预测肠道药吸收的指南。此系统使用溶解度和肠道渗透率参数来限制预测。根据生物药剂学分类系统,药物分类如下:I类-高渗透率、高溶解度(化合物在所有GI PH下均被很好地吸收,并且其吸收率通常高于排泄);II类-高渗透率、低溶解度(这些产品的生物利用度受其溶解度和溶出速率限制);III类-低渗透率、高溶解度(吸收受渗透速率限制,但药非常快速地被溶剂化;如果配制品不改变渗透率或胃肠持续时间,则可应用I类标准);IV类-低渗透率、低溶解度(化合物具有差的生物利用度;通常它们在肠粘膜上不被很好地吸收,并且预期有高度变化性)。
在BCS中基于以下参数将药分类:1.溶解度;2.渗透率;以及3.溶出速率。溶解度分类界限基于速释型产品的最高剂量强度。当最高剂量强度可溶于在1至7.5的pH范围内的250ml或更少的水性介质中时,药被认为是高度可溶的。250ml的体积估计值来源于典型的生物等效性研究方案,所述方案规定用一杯水向禁食的人类志愿者给予药品。渗透率分类界限间接地基于药物在人体中的吸收程度,并且直接基于跨越人类肠膜的质量传递速率的测量。可以使用能够预测的可选非人体系统,所述药吸收系统能够预测在人体中的药物吸收(如体外培养方法)。当基于质量平衡确定或与静脉内剂量比较确定在人体中吸收程度为给予剂量的90%或更多时,药物被认为是高度可渗透的。关于溶出分类界限,当使用USP溶出装置1在100RPM下或装置2在50RPM下药物标示量的不小于85%在15分钟内溶出于900ml或更少体积的以下介质中:0.1N HCl或模拟胃液或pH 4.5缓冲液和pH 6.8缓冲液或模拟肠液时,速释型产品被认为是快速溶出的。
在一些实施方案中,另外的活性成分是药,所述药包括但不限于以下药:替拉那韦(tripranavir)、头孢托仑匹酯、他达拉非、霉酚酸、泊沙康唑、拉帕替尼、溴隐亭、替卡格雷、索拉非尼(sorafetinib)、伊曲康唑、埃罗替尼、西罗莫司、阿维莫泮、纳曲酮、伐地那非、罗苏伐他汀、马拉韦罗、利托那韦、依法韦仑(efavirez)、塞来昔布、阿托伐醌(atovaquone)、雷洛昔芬(raloxifene)、非那雄胺(finasteride)、依维莫司、以及dodrenarone。
在一些实施方案中,所述另外的活性成分选自由以下各项组成的组:抗肿瘤药、抗真菌药、抗病毒药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗抑郁药、免疫抑制药、抗炎药和勃起功能障碍药。
在一些实施方案中,适合用作另外的活性成分的示例性抗肿瘤药包括但不限于:1)生物碱,包括微管抑制剂(例如长春新碱、长春花碱和长春地辛等)、微管稳定剂(例如紫杉醇(TAXOL)和多西他赛等)、以及染色质功能抑制剂(包括拓扑异构酶抑制剂-如表鬼臼毒素(例如依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)等),以及靶向拓扑异构酶I的试剂(例如喜树碱和伊立替康(isirinotecan)(CPTII)等));2)共价DNA结合剂(烷化剂),包括氮芥类(例如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosphamide)、和白消安(MYLERAN)等)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀和司莫司汀等)、以及其他烷化剂(例如达卡巴嗪、羟甲基三聚氰胺、噻替派和丝裂霉素等);3)非共价DNA结合剂(抗肿瘤抗生素),包括核酸抑制剂(例如放线菌素(放线菌素D)等)、蒽环类(例如柔毛霉素(daunorubicin)(道诺霉素(daunomycin)和柔红霉素(cerubidine))、多柔比星(阿霉素)和伊达比星(伊达霉素)等)、蒽二酮类(例如蒽环霉素类似物,如米托蒽醌等)、博来霉素(BLENOXANE)等、以及普卡霉素(光神霉素)等;4)抗代谢物,包括抗叶酸剂(如甲氨蝶呤、FOLEX和MEXATE等),嘌呤抗代谢物(例如6-巯基嘌呤(6-MP,PURINETHOL)、6-硫鸟嘌呤(6-TG)、硫唑嘌呤、阿昔洛韦、更昔洛韦、氯脱氧腺苷、2-氯脱氧腺苷(CdA)和2’-脱氧助间型霉素(喷司他丁)等),嘧啶拮抗剂(例如,氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶(ADRUCIL)、5-氟脱氧尿苷(FdUrd)(氟尿苷))等),以及胞嘧啶阿拉伯糖苷(例如CYTOSAR(ara-C)和氟达拉滨等);5)酶,包括L-天冬酰胺酶和羟基脲等;以及6)铂化合物(例如顺铂和卡铂等)。
在一些实施方案中,适合用作另外的活性成分的示例性抗真菌药物包括但不限于制霉菌素、两性霉素B、灰黄霉素、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑和伏立康唑。在一些实施方案中,适用于本发明的剂型的示例性抗病毒药物包括但不限于阿巴卡韦、阿昔洛维(aciclovir)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、安普利更(ampligen)、阿比朵(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、立普妥(atripla)、博赛泼维、西多福韦、双汰芝、达芦那韦、地拉韦啶、地达诺新、二十二烷醇、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、呋山那韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscamet)、磷酰基乙酸盐(fosfonet)、更昔洛韦、伊巴他滨、异丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特、肌苷、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、吗啉胍、甲吲噻腙、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、奥司他韦(Tamiflu)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普来可那立、鬼臼毒素、拉替拉韦、利巴韦林、金刚乙胺、利托那韦、嘧啶、沙奎那韦、司他夫定、茶树油、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、替拉那韦(tipranavir)、曲氟尿苷、三协唯、醋胺金刚胺、特鲁瓦达、万乃洛韦(Valtrex)、缬更昔洛韦、vicriviroc、阿糖腺苷、塔利韦林(viramidine)、扎西他滨、扎那米韦(Relenza)、以及齐多夫定。
在一些实施方案中,适合用作另外的活性成分的示例性抗惊厥药包括但不限于:普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平、以及奥卡西平。
在一些实施方案中,适合用作另外的活性成分的示例性抗癫痫药和抗惊厥药包括但不限于:普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平和奥卡西平以及阿普唑仑、溴他西尼、溴西泮、溴替唑仑、氯氮卓、西诺西泮、氯硝西泮、氯氮卓(clorazepate)、氯噻西泮、氯噁唑仑、地洛西泮、地西泮、艾司唑仑、依替唑仑、氟硝西泮、氟西泮、氟托西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、咪达唑仑、尼美西泮(nemetazepam)、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、芬纳西泮、匹那西泮(pinazepaam)、普拉西泮、普瑞西泮、夸西泮、替马西泮、四氢西泮、三唑仑、氯巴占、DMCM、氟马西尼、右佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、以及佐匹克隆。
在一些实施方案中,适合用作另外的活性成分的示例性抗抑郁药包括但不限于:三环化合物,如安非他酮、去甲替林、地昔帕明、阿米替林、氧阿米替林、布替林、氯米帕明、地美替林(demexiptiline)、二苯西平、二甲他林、度硫平(dosulepin)/度琉平(dothiepin)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪、安咪奈丁、伊普吲哚、奥匹哌醇、噻奈普汀、曲米帕明、氧米帕明、洛非帕明、美利曲辛(melitracin)、美他帕明(metapramine)、硝沙西平(nitroxazepine)、诺昔替林、哌泊非嗪、丙吡西平、普罗替林、以及奎纽帕明;5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRis),如度洛西汀、文拉法辛、地文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑、西布曲明、比西发定、以及SEP-227162;以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRis),如西酞普兰、达泊西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、吲达品(indalpin)、帕罗西汀、舍曲林、以及齐美利定(zimelidine)。
在一些实施方案中,适合用作另外的活性成分的示例性免疫抑制药包括但不限于:硫唑嘌呤、霉酚酸、来氟米特、特立氟胺、甲氨蝶呤、他克莫司、环孢菌素、吡美莫司、阿贝莫司、胍立莫司、沙利度胺、来那度胺、阿那白滞素、西罗莫司、依维莫司、地磷莫司、替西罗莫司(tesirolimus)、咗他莫司、以及佐他莫司(zotarolimus)。
在一些实施方案中,适合用作另外的活性成分的示例性勃起功能障碍药包括但不限于:他达拉非、伐地那非、西地那非、前列地尔、帕帕非林、以及酚妥拉明。
在一些实施方案中,所述另外的活性成分是非甾体抗炎药(NSAIDS)。所述NSAIDS可以例如选自以下各项:水杨酸胆碱(Arthropan)塞来昔布(Celebrex);双氯芬酸钾(Cataflam);双氯芬酸钠(Voltaren、Voltaren XR);双氯芬酸钠与米索前列醇(Arthrotec);二氟尼柳(Dolobid);依托度酸(Lodine、Lodine XL);非诺洛芬钙(Nalfon);氟比洛芬(Ansaid);布洛芬(Advil、Motrin、Motrin IB、Nuprin);吲哚美辛(Indocin、Indocin SR);酮洛芬(Actron、Orudis、Orudis KT、Oruvail);水杨酸镁(Arthritab、BayerSelect、Doan's Pills、Magan、Mobidin、Mobogesic);甲氯芬那酸钠(Meclomen);甲芬那酸(Ponstel);美洛昔康(Mobic);萘丁美酮(Relafen);萘普生(Naprosyn、Naprelan);萘普生钠(Aleve、Anaprox);奥沙普嗪(Daypro);吡罗昔康(Feldene);罗非考昔(Vioxx);双水杨酯(Amigesic、Anaflex 750、Disalcid、Marthritic、Mono-Gesic、Salflex、Salsitab);水杨酸钠(各种仿制药);舒林酸(Clinoril);托美丁钠(Tolectin);以及伐地考昔(Bextra)。
2.粉末
本发明的另一方面涉及通过上文描述的方法制备的粉末。在一些实施方案中,本发明的干燥粉末是可压片粉末。在一些实施方案中,本发明的干燥粉末可以使用每小时生产超大于10,000片的标准压片设备压片,并且可以连续制备所述片剂数小时。
本发明的粉末由含水混合物通过去除水制备。用于制备干燥粉末的方法包括药物生产中的各种现有技术水平的方法,如在升高的温度下干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥和喷雾造粒。喷雾干燥/喷雾造粒方法是用于制备可压片粉末的最优选方法。
在一些实施方案中,本发明的粉末包含处于限定比率的油组分和β-环糊精,所述比率可优选表示为所述油组分在所述粉末中的重量/重量(w/w)百分比。在一些实施方案中,本发明的粉末因此包含从5%至40%、10%至40%、20%至40%、30%至40%、5%至35%、10%至35%、20%至35%、25%至35%、30%至35%、至少5%、至少10%、至少20%、至少30%或至少35%w/w的油组分,其中,w/w是指所述油组分的总重量对所述粉末的总重量。
在一些实施方案中,所述油组分优选包含一种或多种ω-3脂肪酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种ω-3脂肪酸或其衍生物选自单独或组合的ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、游离ω-3酸、和/或药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种是用于制备干燥粉末的主要ω-3组分。在一些实施方案中,所述一种或多种ω-3脂肪酸或其衍生物选自单独或组合的ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、游离ω-3酸、和/或药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种是所述干燥粉末中的主要ω-3组分。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种是所述干燥粉末中的主要油组分(例如,所述粉末中的油组分包含大于约70%、80%、90%或95%w/w的特定ω-3脂肪酸或其衍生物(ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、游离ω-3酸和/或药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐),其中,w/w是指所述特定ω-3脂肪酸或其衍生物的总重量/所述油组分的总重量)。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种来自海洋来源,如鱼、海藻,或者已由来自鱼或海藻的粗产品制备。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种来自植物或蔬菜,或者已由来自植物和蔬菜的粗产品制备。在一些实施方案中,所述脂质组分优选包含从约30%至60%w/w的EPA和/或DHA。在一些实施方案中,所述脂质组分以及因此所述粉末可以包含如上文详细描述的另外的活性成分。
在一些实施方案中,所述干燥粉末包含ω-3甘油三酯。在一些实施方案中,所述干燥粉末包含ω-3乙基酯。在一些实施方案中,所述干燥粉末包含游离ω-3酸。在一些实施方案中,所述干燥粉末包含药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸或衍生物优选地选自EPA和DHA及其组合。在一些实施方案中,所述ω3脂肪酸及其衍生物包含的EPA多于DHA(即,EPA:DHA的比率是大于1:1)。在一些实施方案中,所述ω3脂肪酸及其衍生物包含的DHA多于EPA(即,DHA:EPA的比率是大于1:1)。在一些实施方案中,所述ω3脂肪酸及其衍生物(例如,甘油三酯、乙基酯、游离酸或其盐,单独或组合)富含EPA,例如,所述粉末中的总ω3脂肪酸及其衍生物的大于90%w/w是EPA,其中,所述w/w是粉末中EPA的重量/脂肪酸的总重量。在一些实施方案中,所述ω3脂肪酸及其衍生物(例如,甘油三酯、乙基酯或游离酸)富含DHA,例如,所述粉末中的总ω3脂肪酸及其衍生物的大于90%w/w是DHA,其中,所述w/w%是粉末中DHA的重量/脂肪酸的总重量。
在一些实施方案中,所述粉末可以根据其总ω-3含量被进一步表征。在一些实施方案中,本发明的干燥粉末包含大于5%w/w、大于10%w/w、大于15%w/w、大于20%w/w、大于25%w/w或大于30%w/w的ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、游离ω-3酸和/或药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐,其中,w/w是指所述ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、游离ω-3酸和/或药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐的总重量/所述粉末的总重量。
在一些实施方案中,本发明的干燥粉末包含表面活性剂(例如,甘油二酯组合物)。在一些实施方案中,所述表面活性剂在所述干燥粉末中的w/w百分比可以小于用于制备所述粉末的表面活性剂的w/w百分比,尤其是在所述表面活性剂是水溶性的情况下。所述表面活性剂或表面活性剂组合优选以与所述油组分相比的限定比率包含在所述粉末中。
因此,在一些实施方案中,本发明的干燥粉末包含以与所述油组分的量相对的限定比率的表面活性剂(例如,甘油二酯组合物),优选从0.1%至10%w/w、0.1%至20%w/w、0.1%至30%w/w、1%至10%w/w、1%至20%w/w、1%至30%w/w、2%至10%w/w、2%至20%w/w、2%至30%w/w、5%至10%w/w、5%至20%w/w、5%至30%w/w、10%至20%w/w、10%至30%w/w、15%至30%w/w、18%至30%w/w、20%至30%w/w或10%至35%w/w的表面活性剂或表面活性剂组合,其中,w/w是指表面活性剂(或其组合)的总重量对包含所述表面活性剂的油组分的总重量。
在一些实施方案中,所述表面活性剂是批准用于制备药学产品和/或批准用于食品的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是批准用于制备药学产品的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是批准用于制备食品或批准用于食品的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是离子表面活性剂,优选带负电的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是天然存在的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是合成产生的或部分合成产生的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是脂肪酸的衍生物。在一些实施方案中,所述表面活性剂是甘油的衍生物。在一些实施方案中,所述表面活性剂选自允许用作在欧盟、美国或亚洲使用的食品添加剂的物质。在一些实施方案中,所述表面活性剂选自在GRAS清单上列出的物质。在一些实施方案中,所述表面活性剂选自以下化合物:E400海藻酸,E401海藻酸钠,E402海藻酸钾,E403海藻酸铵,E404海藻酸钙,E430聚氧乙烯(8)硬脂酸酯,E431聚氧乙烯(40)硬脂酸酯,E432聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨酸酯20),E433聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酸酯80),E434聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(聚山梨酸酯40),E435聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(聚山梨酸酯60),E436聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯(聚山梨酸酯65),E470a脂肪酸的钠、钾和钙盐,E470b脂肪酸的镁盐,E471脂肪酸的单甘油酯和甘油二酯(单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯)以及脂肪酸的其他甘油单酯和脂肪酸的甘油二酯、E472脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乙酸酯,E472b脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乳酸酯,E472c脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯,E472d脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的酒石酸酯,E472e脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的单和二乙酰酒石酸酯,E472f脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的混合乙酸酯和酒石酸酯,E472g琥珀酰化的甘油单酯,E473脂肪酸的蔗糖酯,E474蔗糖甘油酯,E475脂肪酸的聚甘油脂,E476聚甘油聚蓖麻油酸酯,E477脂肪酸的丙烷-1,2-二醇酯、脂肪酸的丙二醇酯,E478甘油和丙烷-1的乳酸化脂肪酸酯,E479b与脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯相互作用的热氧化大豆油,E480琥珀酸二辛酯磺酸钠,E481硬脂酰-2-乳酸钠,E482硬脂酰-2-乳酸钙,E483酒石酸硬脂基酯,E484柠檬酸硬脂基酯、E485硬脂酰富马酸钠,E486硬脂酰富马酸钙,E487十二烷基硫酸钠,E488乙氧基化的甘油单酯和甘油二酯,E489甲基葡萄糖苷-椰子油酯,E490丙烷-1,2-二醇,E491脱水山梨醇单硬脂酸酯、E492脱水山梨醇三硬脂酸酯、E493脱水山梨醇单月桂酸酯、E494脱水山梨醇单油酸酯、E495脱水山梨醇单棕榈酸酯、E496脱水山梨醇三油酸酯、E497聚氧丙烯-聚氧乙烯聚合物以及E498蓖麻油的缩聚脂肪酸的部分聚甘油酯。术语脂肪酸包括任何天然饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸、及其混合物。
在一些实施方案中,所述表面活性剂或表面活性剂混合物具有从1至20的HLB值。给定的表面活性剂的HLB(亲水亲油平衡)值是所述表面活性剂亲水或亲脂程度的量度。数值取决于在表面活性剂分子中存在哪些官能团以及这些官能团位于所述分子中的何处。具有小于10的HLB值的表面活性剂可溶于脂质,而具有大于10的HLB值的表面活性剂可溶于水。各种表面活性剂的HLB值可从各种商业和科学来源获得;例如,参见在sigmaaldrich.com上的Surfactants Classified by HLB Numbers[由HLB编号分类的表面活性剂]或制药科学方面的基础教材,如A.T.Florence和D.Attwood:PhysicochemicalPrinciples of Pharmacy[药学的物理化学原理],Pharmaceutical Press[医药出版社],2004年,第240页。根据本发明的一些优选表面活性剂的HLB值是:甘油单酯和甘油二酯(HLB=约2-5(取决于比率,甘油二酯越高,HLB值越低))、脱水山梨醇酯HLB值为约4-5(脱水山梨醇油酸酯HLB=4.3、脱水山梨醇单硬脂酸酯HLB=4.7、脱水山梨醇硬脂酸酯HLB=4.7)以及聚山梨酸酯HLB值为约15。
在一些优选实施方案中,所述表面活性剂选自:脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯、与脂肪酸的脱水山梨醇酯、和聚山梨酸酯、或其混合物。在一些实施方案中,所述表面活性剂不是磷脂,并且最优选不是天然存在的磷脂。在一些实施方案中,所述表面活性剂不是甘油三酯,并且最优选不是天然存在的甘油三酯。在一些实施方案中,所述表面活性剂不是游离脂肪酸,并且最优选不是天然存在的游离脂肪酸。在一些优选实施方案中,所述表面活性剂不是EPA、DHA或其他长链(大于20个碳)ω-3脂肪酸的盐或酯。
3)片剂
本发明的另一个方面涉及由上文描述的粉末制备的片剂。如上文描述的,在一些实施方案中,本发明的干燥粉末是可压片粉末。在一些实施方案中,本发明的干燥粉末可以使用每小时生产超大于10,000片的标准压片设备压片,并且可以连续制备所述片剂数小时。在一些优选实施方案中,所述片剂具有大于3kN、4kN、5kN、6kN、7kN、8kN、9kN、10kN、11kN、12kN、13kN、14kN或15kN,或从约3kN至50kN、3kN至40kN、3kN至30kN、3kN至20kN、5kN至50kN、5kN至40kN、5kN至30kN、5kN至20kN、5kN至10kN、7kN至50kN、7kN至40kN、7kN至30kN、7kN至20kN、10kN至50kN、10kN至40kN、10kN至30kN、或10kN至20kN的压碎强度。
在一些实施方案中,本发明的片剂包含处于限定比率的油组分和β-环糊精,所述比率可优选表示为所述油组分在所述粉末中的重量/重量(w/w)百分比。在一些实施方案中,本发明的片剂因此包含从5%至40%、10%至40%、20%至40%、30%至40%、5%至35%、10%至35%、20%至35%、25%至35%、30%至35%、至少5%、至少10%、至少20%、至少30%或至少35%w/w的油组分,其中w/w是指所述油组分的总重量对所述片剂的总重量。
在一些实施方案中,所述油组分优选包含一种或多种ω-3脂肪酸或其衍生物。在一些实施方案中,所述一种或多种ω-3脂肪酸或其衍生物选自单独或组合的ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、游离ω-3酸、和/或药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种是用于制备干燥粉末的主要ω-3组分。在一些实施方案中,所述一种或多种ω-3脂肪酸或其衍生物选自单独或组合的ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、游离ω-3酸、和/或药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种是所述干燥粉末中的主要ω-3组分。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种是所述干燥粉末中的主要油组分(例如,所述粉末中的油组分包含大于约70%、80%、90%或95%w/w的特定ω-3脂肪酸或其衍生物(ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、游离ω-3酸和/或药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐),其中,w/w是指所述特定ω-3脂肪酸或其衍生物的总重量/所述油组分的总重量)。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种来自海洋来源,如鱼、海藻,或者已由来自鱼或海藻的粗产品制备。在一些实施方案中,这些ω3脂肪酸及其衍生物中的一种或多种来自植物或蔬菜,或者已由来自植物和蔬菜的粗产品制备。在一些实施方案中,用于制备所述粉末以及因此制备所述片剂的脂质组分可以包含如上文详细描述的另外的活性成分。
在一些实施方案中,所述片剂包含ω-3甘油三酯。在一些实施方案中,所述片剂包含ω-3乙基酯。在一些实施方案中,所述片剂包含游离ω-3酸。在一些实施方案中,所述片剂包含药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐。在一些实施方案中,所述ω-3脂肪酸或衍生物优选地选自EPA和DHA及其组合。在一些实施方案中,所述ω3脂肪酸及其衍生物包含的EPA多于DHA(即,EPA:DHA的比率是大于1:1)。在一些实施方案中,所述ω3脂肪酸及其衍生物包含的DHA多于EPA(即,DHA:EPA的比率是大于1:1)。在一些实施方案中,所述ω3脂肪酸及其衍生物(例如,甘油三酯、乙基酯、游离酸或其盐,单独或组合)富含EPA,例如,所述粉末中的总ω3脂肪酸及其衍生物的大于90%w/w是EPA,其中,所述w/w是粉末中EPA的重量/脂肪酸的总重量。在一些实施方案中,所述ω3脂肪酸及其衍生物(例如,甘油三酯、乙基酯或游离酸)富含DHA,例如,所述粉末中的总ω3脂肪酸及其衍生物的大于90%w/w是DHA,其中,所述w/w%是粉末中DHA的重量/脂肪酸的总重量。在一些实施方案中,所述脂质组分优选包含从约30%至60%w/w的EPA和/或DHA。
在一些实施方案中,所述片剂可以根据其总ω-3含量被进一步表征。在一些实施方案中,本发明的片剂包含大于5%w/w、大于10%w/w、大于15%w/w、大于20%w/w、大于25%w/w或大于30%w/w的ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、游离ω-3酸和/或药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐,其中,w/w是指所述ω-3甘油三酯、ω-3乙基酯、游离ω-3酸和/或药学上可接受或食品可接受品质的ω-3脂肪酸盐的总重量/所述片剂的总重量。
在一些实施方案中,本发明的片剂包含表面活性剂(例如,甘油二酯组合物)。在一些实施方案中,所述表面活性剂(例如,甘油二酯组合物)在所述片剂中的w/w百分比可以小于用于制备所述粉末的表面活性剂的w/w百分比,所述粉末用于制造所述片剂,尤其是在所述表面活性剂是水溶性的情况下。所述表面活性剂或表面活性剂组合优选以与所述油组分相比的限定比率包含在所述粉末中。
因此,在一些实施方案中,本发明的片剂包含以与所述片剂中的油组分相对的限定比率的表面活性剂,优选从0.1%至10%w/w、0.1%至20%w/w、0.1%至30%w/w、1%至10%w/w、1%至20%w/w、1%至30%w/w、2%至10%w/w、2%至20%w/w、2%至30%w/w、5%至10%w/w、5%至20%w/w、5%至30%w/w、10%至20%w/w、10%至30%w/w、15%至30%w/w、18%至30%w/w、20%至30%w/w或10%至35%w/w的表面活性剂或表面活性剂组合,其中,w/w是指表面活性剂(或其组合)的总重量对包含所述表面活性剂的油组分的总重量。
在一些实施方案中,所述表面活性剂是批准用于制备药学产品和/或批准用于食品的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是批准用于制备药学产品的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是批准用于制备食品或批准用于食品的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是离子表面活性剂,优选带负电的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是天然存在的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是合成产生的或部分合成产生的表面活性剂。在一些实施方案中,所述表面活性剂是脂肪酸的衍生物。在一些实施方案中,所述表面活性剂是甘油的衍生物。在一些实施方案中,所述表面活性剂选自允许用作在欧盟、美国或亚洲使用的食品添加剂的物质。在一些实施方案中,所述表面活性剂选自在GRAS清单上列出的物质。在一些实施方案中,所述表面活性剂选自以下化合物:E400海藻酸,E401海藻酸钠,E402海藻酸钾,E403海藻酸铵,E404海藻酸钙,E430聚氧乙烯(8)硬脂酸酯,E431聚氧乙烯(40)硬脂酸酯,E432聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨酸酯20),E433聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酸酯80),E434聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(聚山梨酸酯40),E435聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(聚山梨酸酯60),E436聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯(聚山梨酸酯65),E470a脂肪酸的钠、钾和钙盐,E470b脂肪酸的镁盐,E471脂肪酸的单甘油酯和甘油二酯(单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯)以及脂肪酸的其他甘油单酯和脂肪酸的甘油二酯、E472脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乙酸酯,E472b脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乳酸酯,E472c脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯,E472d脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的酒石酸酯,E472e脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的单和二乙酰酒石酸酯,E472f脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的混合乙酸酯和酒石酸酯,E472g琥珀酰化的甘油单酯,E473脂肪酸的蔗糖酯,E474蔗糖甘油酯,E475脂肪酸的聚甘油脂,E476聚甘油聚蓖麻油酸酯,E477脂肪酸的丙烷-1,2-二醇酯、脂肪酸的丙二醇酯,E478甘油和丙烷-1的乳酸化脂肪酸酯,E479b与脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯相互作用的热氧化大豆油,E480琥珀酸二辛酯磺酸钠,E481硬脂酰-2-乳酸钠,E482硬脂酰-2-乳酸钙,E483酒石酸硬脂基酯,E484柠檬酸硬脂基酯、E485硬脂酰富马酸钠,E486硬脂酰富马酸钙,E487十二烷基硫酸钠,E488乙氧基化的甘油单酯和甘油二酯,E489甲基葡萄糖苷-椰子油酯,E490丙烷-1,2-二醇,E491脱水山梨醇单硬脂酸酯、E492脱水山梨醇三硬脂酸酯、E493脱水山梨醇单月桂酸酯、E494脱水山梨醇单油酸酯、E495脱水山梨醇单棕榈酸酯、E496脱水山梨醇三油酸酯、E497聚氧丙烯-聚氧乙烯聚合物以及E498蓖麻油的缩聚脂肪酸的部分聚甘油酯。术语脂肪酸包括任何天然饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸、及其混合物。
在一些实施方案中,所述表面活性剂或表面活性剂混合物具有从1至20的HLB值。给定的表面活性剂的HLB(亲水亲油平衡)值是所述表面活性剂亲水或亲脂程度的量度。数值取决于在表面活性剂分子中存在哪些官能团以及这些官能团位于所述分子中的何处。具有小于10的HLB值的表面活性剂可溶于脂质,而具有大于10的HLB值的表面活性剂可溶于水。各种表面活性剂的HLB值可从各种商业和科学来源获得;例如,参见在sigmaaldrich.com上的Surfactants Classified by HLB Numbers[由HLB编号分类的表面活性剂]或制药科学方面的基础教材,如A.T.Florence和D.Attwood:PhysicochemicalPrinciples of Pharmacy[药学的物理化学原理],Pharmaceutical Press[医药出版社],2004年,第240页。根据本发明的一些优选表面活性剂的HLB值是:甘油单酯和甘油二酯(HLB=约2-5(取决于比率,甘油二酯越高,HLB值越低))、脱水山梨醇酯HLB值为约4-5(脱水山梨醇油酸酯HLB=4.3、脱水山梨醇单硬脂酸酯HLB=4.7、脱水山梨醇硬脂酸酯HLB=4.7)以及聚山梨酸酯HLB值为约15。
在一些优选实施方案中,所述表面活性剂选自:脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯、与脂肪酸的脱水山梨醇酯、和聚山梨酸酯、或其混合物。在一些实施方案中,所述表面活性剂不是磷脂,并且最优选不是天然存在的磷脂。在一些实施方案中,所述表面活性剂不是甘油三酯,并且最优选不是天然存在的甘油三酯。在一些实施方案中,所述表面活性剂不是游离脂肪酸,并且最优选不是天然存在的游离脂肪酸。在一些优选实施方案中,所述表面活性剂不是EPA、DHA或其他长链(大于20个碳)ω-3脂肪酸的盐或酯。片剂中更优选的表面活性剂是甘油二酯,并且最优选的表面活性剂是其中酸中的一种或多种是ω-3脂肪酸的甘油二酯。典型地最优选的甘油二酯包括甘油二酯化合物的混合物,其中,所述甘油二酯分子混合物中的脂肪酸组分可以是饱和的、单不饱和的和/或多不饱和的,包括ω-3脂肪酸如EPA和DHA。
在一些实施方案中,所述片剂是包衣的。合适的包衣包括但不限于:聚醋酸乙烯酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸偏苯三酸纤维素、以及海藻酸钠。
实施例
实施例1.用甘油二酯制备30:70甘油三酯:β-环糊精复合物。
在室温下将β-环糊精(1000g)悬浮于水中。添加EPA和DHA(60%w/w)以及各种脂肪酸如甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯(430g)的混合物。将所述混合物搅拌1小时。蒸发水。产物为灰白色可压片粉末。
实施例2.用7%甘油二酯制备的30:70甘油三酯:β-环糊精复合物的制备
用甘油酯组成(甘油三酯/甘油二酯/甘油单酯)为91/7/1面积%的油如实施例1中那样制备产物。所述产物是具有明显油层的浆料,不可能从此混合物制备干燥粉末。
实施例3.用19面积%甘油二酯制备的30:70甘油三酯:β-环糊精复合物的制备。
用甘油酯组成(甘油三酯/甘油二酯/甘油单酯)为80/19/1面积%的油如实施例1中那样制备产物。
产物为干燥的灰白色至黄色粉末。所述粉末是可压片的。
实施例4.用24面积%甘油二酯制备的30:70甘油三酯:β-环糊精复合物的制备。
用甘油酯组成(甘油三酯/甘油二酯/甘油单酯)为74/25/1面积%的油如实施例1中那样制备产物。
产物为干燥的灰白色粉末。所述粉末是可直接压片的。
实施例5.用32面积%甘油二酯制备的30:70甘油三酯:β-环糊精复合物的制备。
用甘油酯组成(甘油三酯/甘油二酯/甘油单酯)为67/32/1面积%的油如实施例1中那样制备产物。
产物为干燥的灰白色粉末。所述粉末是可直接压片的。
实施例6.用34面积%甘油二酯制备的30:70甘油三酯:β-环糊精复合物的制备。
用甘油酯组成(甘油三酯/甘油二酯/甘油单酯)为65/34/1面积%的油如实施例1中那样制备产物。
产物为干燥的灰白色粉末。所述粉末是可直接压片的。
实施例7.由用27面积%甘油二酯制备的30:70甘油三酯:β-环糊精复合物制备的片剂。
在常规压片机中制备包含96%(w/w)的甘油三酯:β-环糊精复合物,所述复合物用甘油酯组成(甘油三酯/甘油二酯/甘油单酯)为74/25/1面积%的油制备。
所述片剂达到9.1kN的压碎强度。
实施例8.用喷雾造粒制备甘油三酯:β-环糊精粉末
如实施例1中那样制备粉末,用于水蒸发的方法是喷雾造粒。所述粉末由具有在50微米-650微米之间的粒度分布的圆化颗粒构成。所述粉末是可直接压片的。
实施例9.用不同含量的甘油二酯(DG)、任选添加型表面活性剂制备30:70甘油三酯:β-环糊精复合物。
如实施例1中那样制备粉末产物,当获得复合物时进行喷雾造粒,并且压片。
实施例10.粉末和压片实验的结果。
下表提供了实验结果,其中,在粉末配制品中使用了不同水平的表面活性剂,包括甘油二酯和其他添加型表面活性剂。
前10个实验表明,具有低甘油二酯含量(8%)和添加型表面活性剂(1%或10%)的甘油三酯ω-3油不会产生用于直接压实(DC)的粉末。
接下来的实验显示,具有相对高的甘油二酯含量(27%)的甘油三酯ω-3油产生了用于直接压实的粉末。接下来的3个实验显示,向组合物中添加表面活性剂会导致片剂的压碎强度略微降低,然而,粉末仍然是可压片的。
最后3个实验用三种不同乙基酯油进行。EE60包含60%的ω-3,EE5325包含33%的EPA和23%的DHA,并且EE4020包含40%的EPA和20%的DHA。结果显示,所有乙基酯油组合物测试、疼痛并且与一种或多种表面活性剂形成可直接压实的粉末。
使用包含69%甘油二酯的甘油三酯ω-3的对照片剂实验显示出比包含约30%甘油二酯的对比片剂更低的压碎强度(两种片剂中的油负载量相同)。
Claims (10)
1.一种干燥粉末组合物,所述干燥粉末组合物包含从60%至90% w/w的β-环糊精和从10%至40% w/w的脂质组分,其中,所述脂质组分包括ω-3甘油三酯和甘油二酯,所述甘油二酯是所述脂质组分的10%至35% w/w。
2.如权利要求1所述的干燥粉末组合物,其中,所述甘油二酯的两种脂肪酸链选自饱和的、单不饱和的和多不饱和的脂肪酸。
3.如权利要求2所述的干燥粉末组合物,其中,所述多不饱和的脂肪酸选自EPA和DHA。
4.如权利要求1、2或3所述的干燥粉末组合物,其中,所述ω-3甘油三酯包含浓度从10%至99% w/w的EPA和DHA。
5.一种压片的脂质配制品,其包含从60%至90% w/w的β-环糊精和从10%至40% w/w的脂质组分,其中,所述脂质组分包括ω-3甘油三酯和甘油二酯,所述甘油二酯是所述脂质组分的10%至35% w/w。
6.如权利要求5所述的压片的脂质配制品,其中,所述甘油二酯的两种脂肪酸链选自饱和的、单不饱和的和多不饱和的脂肪酸。
7.如权利要求6所述的压片的脂质配制品,其中,所述多不饱和的脂肪酸选自EPA和DHA。
8.如权利要求5、6或7所述的压片的脂质配制品,其中,所述ω-3甘油三酯包含浓度从10%至99% w/w的EPA和DHA。
9.如权利要求8所述的压片的脂质配制品,其中,所述压片的脂质配制品是用选自由以下各项组成的组的试剂包衣的:聚醋酸乙烯酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸偏苯三酸纤维素、以及海藻酸钠。
10.一种用于制造片剂的方法,其包括形成β-环糊精水溶液和脂质组分的组合,通过喷雾造粒所述组合去除水以提供干燥粉末,以及压片所喷雾造粒的干燥粉末以形成包含从60%至90% w/w的β-环糊精、10%至40% w/w的脂质组分的片剂,其中,所述脂质组分包括ω-3甘油三酯和甘油二酯,所述甘油二酯是所述脂质组分的10%至35% w/w。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Oslo Applicant after: Golden Omega Norway Co.,Ltd. Address before: Oslo Applicant before: Omegatri A/S |
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CB02 | Change of applicant information | ||
GR01 | Patent grant | ||
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