CN109053484A

CN109053484A - 间苯二甲酰胺桥连手性分子钳及其制备和应用

Info

Publication number: CN109053484A
Application number: CN201810622204.7A
Authority: CN
Inventors: 石浩; 刘贵君
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2018-06-15
Filing date: 2018-06-15
Publication date: 2018-12-21
Anticipated expiration: 2038-06-15
Also published as: CN109053484B

Abstract

本发明公开了一种间苯二甲酰胺桥连手性分子钳及其制备和应用。所述的间苯二甲酰胺桥连手性分子钳结构如式(I)所示，其制备方法包括：将式(VII)所示的间苯二甲酸加入烧瓶中，向其中加入过量的SOCl₂和DMF，搅拌回流反应2～8h，减压蒸去多余的SOCl₂，制得式(VIII)所示化合物；继续于反应瓶中依次加入无水THF和NaOH固体，升温至反应液回流，加入化合物(VI)的无水THF溶液，继续回流反应3～8h，得到反应液d，之后反应液d经后处理制得间苯二甲酰胺桥连手性分子钳。本发明提供了所述的间苯二甲酰胺桥连手性分子钳在识别手性分子客体中的应用，所述的手性分子客体为D/L‑氨基酸酯盐酸盐。本发明的分子钳对D/L‑氨基酸酯盐酸盐具有一定的手性识别性能，可用于手性识别分离对映异构体。

Description

间苯二甲酰胺桥连手性分子钳及其制备和应用

(一)技术领域

本发明涉及一种以ent-贝叶烷二萜骨架为手性源的手性分子钳及其制备方法和在手性分子识别领域的应用，属于手性识别分离领域。

(二)背景技术

分子识别是生物体系的基本特征，并在生命活动中起重要作用。当一对手性对映异构体进入生命体后，两个对映异构体常常会表现出截然不同的生物活性，所以对手性物质的对映异构体进行手性识别分离是非常有意义的。ent-贝叶烷型二萜分子骨架具有刚性的疏水外壁、凹面的结构和固有的不对称性，利用ent-贝叶烷型二萜分子骨架结构的不对称性，研究开发新型的具有手性识别能力的超分子化合物，在功能材料、医药、生化等领域具有广阔的应用前景。

(三)发明内容

本发明目的在于提供一种新的具有手性分子识别功能的化合物及其制备方法，以及在手性识别分离中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种含ent-贝叶烷骨架的间苯二甲酰胺桥连手性分子钳，其结构如式(I)所示：

本发明提供了一种式(I)所示的含有ent-贝叶烷骨架的间苯二甲酰胺桥连手性分子钳的制备方法，所述的制备方法包括：将式(VII)所示的间苯二甲酸加入烧瓶中，向其中加入过量的SOCl₂、DMF，所述DMF的体积用量以式(VII)所示化合物的质量计为1～15滴/g，搅拌回流反应2～8h，减压蒸去多余的SOCl₂，制得式(VIII)所示化合物；继续于反应瓶中依次加入无水THF和NaOH固体，升温至反应液回流，加入化合物(VI)的无水THF溶液，继续回流反应3～8h，得到反应液d，之后反应液d经后处理制得式(I)所示化合物；所述式(VII)所示化合物与化合物(VI)、NaOH的物质的量之比为1：0.2～1：1～20；

进一步，所述SOCl₂的体积用量以式(VII)所示化合物的质量计为1～30mL/g，优选10～20mL/g。

进一步，所述THF的总体积用量以式(VII)所示化合物的质量计为1～50mL/g，优选25～35mL/g。

进一步，所述DMF的总体积用量以式(VII)所示化合物的质量计优选4～8滴/g。

进一步，所述式(VII)所示化合物与化合物(VI)、NaOH的物质的量之比优选1：0.3～0.7：2～6。

进一步，所述反应液d的后处理方法为：反应液d减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷，加水洗涤，取有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干，得到油状物，所得油状物经硅胶柱层析(优选洗脱试剂为石油醚/二氯甲烷/甲醇，其中体积比石油醚∶二氯甲烷∶甲醇＝10:2:1)分离纯化，制得式(I)所示化合物。

本发明中，所述的式(VII)所示化合物、式(VI)所示化合物均为已知化合物，其制备可参考公开文献。

具体而言，所述的式(VI)所示化合物推荐通过如下步骤进行制备：

(1)将式(II)所示的甜菊糖苷溶于10wt％～20wt％硫酸溶液中，在75～80℃下搅拌反应5～6h，之后冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮重结晶，制得式(III)所示化合物；所述10wt％～20wt％硫酸溶液的体积用量以式(II)所示甜菊糖苷的质量计为30～100mL/g(优选50～70mL/g)；

(2)将步骤(1)制得的式(III)所示化合物、碳酸钾加入无水DMSO中，得到混合液，将CH₃CH₂Br滴加到所得混合液中，滴完后在20～60℃下反应6～8h，得到反应液a，之后反应液a经后处理制得式(IV)所示化合物；所述式(III)所示化合物与碳酸钾、CH₃CH₂Br的物质的量之比为1：1～3：1～3(优选1:2:1)；所述无水DMSO的体积用量以式(III)所示化合物的质量计为10～30mL/g；

(3)将步骤(2)制得的式(IV)所示化合物加入无水乙醇中溶解，将盐酸羟胺、NaHCO₃加到所得溶液中，在20～80℃下反应4～8h，得到反应液b，之后反应液b经后处理制得式(V)所示化合物；所述式(IV)所示化合物与盐酸羟胺、NaHCO₃的物质的量之比为1：1～3：1～3；所述无水乙醇的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为10～30mL/g；

(4)将步骤(3)制得的式(V)所示化合物溶于甲醇，在-10～20℃下(优选冰浴条件下)搅拌加入MoO₃，分批加入NaBH₄，于0～50℃(优选室温)下反应3～8h，得到反应液c，之后反应液c经后处理制得式(VI)所示化合物；所述式(V)所示化合物与MoO₃、NaBH₄的物质的量之比为1：1～20：1～50(优选1：1～2：4～6)；所述甲醇的体积用量以式(V)所示化合物的质量计为10～150mL/g(优选20～50mL/g)；

式(II)中，Glu为葡萄糖基的缩写。

本发明所述的制备方法，步骤(2)中，所述反应液a的后处理方法为：反应结束后，反应液a加水稀释，用5wt％～20wt％HCl溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥、抽滤、滤液减压旋蒸，制得式(IV)所示化合物。

步骤(3)中，所述反应液b的后处理方法为：反应结束后，反应液b减压蒸去大部分的乙醇，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、滤液减压旋蒸，制得式(V)所示化合物。

步骤(4)中，所述反应液c的后处理方法为：反应结束后，抽滤，取滤液减压旋干，加入KOH溶液，用二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水洗涤、无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干，制得式(VI)所示化合物。

本发明中，术语“反应液a”、“反应液b”、“反应液c”、“反应液d”没有特殊的含义，标记为“a”、“b”、“c”、“d”只是用于区分不同步骤中的反应液。

本发明进一步提供了所述的含有ent-贝叶烷骨架的间苯二甲酰胺桥连手性分子钳在识别手性分子客体中的应用，所述的手性分子客体为D/L-氨基酸酯盐酸盐。

优选的，所述的手性分子客体为D/L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐或D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐。

本发明的实验结果表明，主体化合物(I)对D-和L-氨基酸酯盐酸盐均能形成超分子配合物，并且有较大的结合常数Ka，利用化合物(I)与D-和L-氨基酸酯盐酸盐的结合常数的差异，可实现D，L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐二者的分离。具体而言，化合物(I)与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的结合常数大于化合物(I)与L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，由于这种结合常数的差异，可利用化合物(I)将D，L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐二者的混合物分离开来；化合物(I)与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数大于化合物(I)与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，同样由于这种结合常数的差异可分离D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐对映异构体。因此，本发明合成的分子钳对D/L-氨基酸酯盐酸盐具有一定的手性识别性能，可用于手性识别分离对映异构体。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种含有ent-贝叶烷骨架的间苯二甲酰胺桥连手性分子钳，该化合物作为受体在识别手性分子客体方面尤其是在识别D/L-氨基酸酯盐酸盐方面具有一定的应用前景；并且该手性分子钳化合物具有原料易得、制备简洁等优点；故其有望在手性识别分离领域得到应用。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：化合物(III)的制备

甜菊糖苷(II)10g置于1000mL的圆底烧瓶中，缓慢加入10wt％的稀硫酸溶液600mL，磁力搅拌，油浴75℃。反应1h后，有少量黄色絮状固体产生，继续反应4h，停止反应冷却至室温。抽滤，将抽滤所得到的黄色固体转移至100mL的单口烧瓶中用丙酮重结晶，冷却放置，有白色晶体缓慢析出，过滤后干燥即得化合物(III)2.98g。产率：65.1％，熔点：263-264℃。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.64(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H，15-H_α),2.17(d,J＝13.4Hz,1H，3-H_eq),1.89-1.79(m,3H，6-H_eq，2-H_ax，15-H_β),1.74-1.66(m,3H，1-H_eq，11-H_eq，7-H_eq),1.53(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H，14-H_eq),1.50(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H，7-H_ax),1.26(s,3H，18-CH₃),0.98(s,3H,17-CH₃),0.79(s,3H,20-CH₃).IR3466,2943,2847,2678,1736,1694,1473,1405,1372,1320,1270,1177,982,773.

实施例2：化合物(IV)的制备

于100mL的单口烧瓶中依次加入3.18g(10mmol)的按照实施例1方法制备的化合物(III)，60mL的DMSO，室温搅拌，待化合物(III)完全溶解后，依次加入2.76g(20mmol)的K₂CO₃固体，0.75mL(10mmol)的溴乙烷，升温至40℃反应6h。反应液加水50mL，用10％的盐酸溶液调pH至中性，用50mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用50mL×3的水、50mL的饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干得白色固体化合物(IV)3.42g(9.90mmol)。产率：99％。熔点：125-127℃；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.73(s,3H),0.91(dt,J＝13.3,6.5Hz,1H),0.99(s,3H),1.03(dd,J＝13.5,4.2Hz,1H),1.14(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),1.20(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.49-1.36(m,4H),1.64-1.50(m,4H),1.66(dd,J＝8.3,5.1Hz,1H),1.73(dd,J＝8.1,6.8Hz,3H),1.85-1.79(m,2H),1.91(dd,J＝14.3,2.2Hz,1H),2.19(d,J＝13.2Hz,1H),2.65(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H)。IR2957,2926,2844,1731,1450,1226,1147。

实施例3：化合物(V)的制备

于100mL的单口烧瓶中依次加入3.45g(10mmol)的按照实施例2方法制备的化合物(IV)，60mL的无水乙醇，室温搅拌，待化合物(IV)完全溶解后，依次加入1.04g(15mmol)的盐酸羟胺，1.34g(16mmol)的NaHCO₃，升温至60℃反应6h。减压蒸去大部分的乙醇，加入乙酸乙酯150mL，依次用50mL×3的水、50mL的饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干得无色油状化合物(V)3.28g(9.10mmol)。产率：91％。IRνK_mB_axr(cm^-1):3296,2939,2846,1721,1451,1377,1320,1300,1233,1179,1151,1096,1030,931,851,796,722,575。

实施例4：化合物(VI)的制备

于100mL的单口烧瓶中依次加入2.89g(8mmol)实施例3制备的化合物(V)，100mL的甲醇，待化合物(V)完全溶解后，于冰浴搅拌下加入1.73g(12mmol)MoO₃，分批加入1.52g(40mmol)的NaBH₄，分批加入完毕后，撤去冰浴，于室温反应6h。抽滤，取滤液减压旋干，加入100mL 10％的KOH溶液，用40mL×5的二氯甲烷萃取，合并有机层，用50mL×3的饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干得白色固体化合物(VI)2.03g(5.84mmol)。产率：73％。熔点89-91℃。IR3398,2963,2938,2837,1717,1463,1376,1228,1176,1146,1095,1043。

实施例5：化合物(I)的制备

于50mL的单口烧瓶中依次加入0.83g(5mmol)的间苯二甲酸(VII)，12mL的SOCl₂和6滴的DMF，搅拌回流反应4h。减压蒸去多余的SOCl₂，得化合物(VIII)，继续于反应瓶中依次加入20mL的无水THF和0.40g(10mmol)的NaOH固体。迅速升温，待反应液回流，加入溶有1.038g(3mmol)实施例4制备的化合物(VI)的无水THF溶液5mL，继续回流反应5h。减压蒸去溶剂，加入100mL的二氯甲烷，用50mL×3的水洗涤，有机层用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干得黄色油状物。硅胶柱层析(石油醚∶二氯甲烷∶甲醇＝10:2:1)，收集产物点减压旋干得黄色固体化合物(I)0.69g(0.84mmol)。产率：56％。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.14(s,1H),7.91(dd,J＝7.7,1.6Hz,2H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H),6.29(d,J＝8.5Hz,2H),4.28-4.22(m,2H),4.27-4.02(m,4H),2.19-2.16(m,2H),2.04-1.99(m,2H),1.84-1.70(m,12H),1.63-1.59(m,6H),1.53-1.31(m,10H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H),1.18(s,6H),1.10-1.00(m,6H),0.98(s,6H),0.93-0.87(m,2H),0.74(s,6H)；¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃)δ(ppm):177.5,166.7,135.4,129.7,129.0,125.2,60.0,57.8,56.1,55.7,443.7,42.5,41.8,41.4,41.1,40.0,38.1,38.0,34.3,28.9,25.0,21.7,20.9,18.9,14.1,13.5；IR3334,2942,2846,1721,1662,1514,1467,1261,1234,1180,1149cm^-1；HRMS(ESI):calcd.ForC₅₂H₇₆N₂O₆[M+Na⁺]847.5596；found 847.5576.

实施例6：紫外分光光度计法测定识别性能

以甲醇作为溶剂，实施例5制备的固定主体分子钳(式(I))的浓度在2×10^-5-9×10^-5mol/L之间，不断加入客体分子(D-氨基酸甲酯盐酸盐或L-氨基酸甲酯盐酸盐)，使其浓度在8×10^-4-5×10^-3mol/L之间变化，采用同样浓度的客体溶液作参比，测定各组配合物溶液的吸光度值。实验过程中，随着加入客体化合物浓度增大，主体化合物特征吸收呈规律性上升，说明主体分子与客体分子之间存在着非共价键作用，产生了识别配合作用。主体分子钳(I)对所考察的氨基酸甲酯盐酸盐，当客体浓度远远大于主体浓度时，采用修饰的Benesi-Hildebrand方程进行线性拟合，以1/[G₀]对1/ΔA作图，均给出了良好的线性关系，主客体间形成了1：1型超分子配合物，根据直线斜率和截距计算出的结合常数列于表1。

表1 25℃下甲醇溶液中主体分子钳(I)与客体分子的结合常数(Ka)和

吉布斯自由能的(-ΔG₀)变化情况

由表1可见合成的主体化合物(I)对D-和L-氨基酸甲酯盐酸盐均能形成超分子配合物，并且有较大的结合常数Ka。化合物(I)对手性苯甘氨酸甲酯盐酸盐和手性苯丙氨酸甲酯盐酸盐具有很好的手性选择性，可利用主体化合物对一对手性对映异构体结合常数的差异，用其将D型和L型氨基酸酯的混合物分离开来，实现手性拆分。

对比例：

以实施例4制备的化合物(VI)为原料，然后在三光气的存在下于二氯甲烷溶液中分别与(1R,2R)-1,2-环己二胺和(1S,2S)-1,2-环己二胺反应，生成手性分子钳化合物(R,R)-3和(S,S)-3。设计合成路线如下：

(R,R)-3的制备

于100mL的单口烧瓶中依次加入0.49g(1.4mmol)化合物(VI)，20mL的CH₂Cl₂，室温搅拌下加入0.2mL的DBU，1min后加入0.14g(0.5mmol)的三光气。半小时后溶液开始浑浊，加入0.5mL的DBU和0.08g(0.7mmol)的(1R,2R)-环己二胺，继续在室温下搅拌反应9h。直接拌样，经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝5:1)，产物为白色粉末状固体0.36g(0.43mmol)，收率61％。m.p.:281-282℃.[α]_D ^20-65.9(c 5.00,CH₂Cl₂)；IR3374,2941,2847,1722,1626,1553,1451,1232,1180,1149cm^-1；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ(ppm)4.87(s,2H),4.47(d,J＝8.4Hz,2H),4.13-4.05(m,4H),3.58(s,2H),3.46(t,J＝7.9Hz,2H),2.17(d,J＝14.9Hz,2H),2.09-2.06(m,2H),1.83-1.77(m,6H),1.75-1.68(m,10H),1.64-1.55(m,10H),1.42-1.29(m,10H),1.26(t,J＝7.2Hz,6H),1.17(s,6H),1.08-0.99(m,8H),0.90(s,6H),0.71(s,6H)；¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃):δ(ppm)177.5,158.9,59.9,58.7,57.1,56.0,55.8,54.7,43.7,42.3,41.8,41.6,40.0,38.0,38.0,34.0,33.3,29.0,25.1,24.9,21.7,20.6,18.9,14.1,13.5；HRMS(ESI):calcd.For C₅₂H₈₅N₄O₆[M+NH₄]861.6464；found 861.6446.

(S,S)-3)的制备

将(1R,2R)-环己二胺换成(1S,2S)-环己二胺，其余操作步骤与化合物(R,R)-3的合成相同。产物为白色粉末状固体0.34g(0.41mmol)，收率58％。m.p.:199-200℃.[α]_D ²⁰-32.58(c 5.00,CH₂Cl₂)；IR3383,2939,2847,1723,1641,1551,1451,1233,1181,1149cm^-1；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ(ppm)5.01(d,J＝5.5Hz,2H),4.40(d,J＝7.7Hz,2H),4.14-4.03(m,4H),3.75(s,2H),3.44(t,J＝7.9Hz,2H),2.19-2.15(m,2H),2.07(d,J＝12.6Hz,2H),1.86-1.78(m,6H),1.74-1.68(m,10H),1.63-1.54(m,10H),1.40-1.30(m,10H),1.25(t,J＝7.2Hz,6H),1.17(s,6H),1.06-0.98(m,8H),0.87(s,6H),0.71(s,6H)；¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃):δ(ppm)177.6,158.9,59.9,58.5,57.1,56.0,55.8,54.7,43.7,42.1,41.7,41.6,40.0,38.1,38.0,34.0,33.3,28.9,25.2,24.9,21.7,20.7,18.9,14.1,13.4；HRMS(ESI):calcd.For C₅₂H₈₅N₄O₆[M+NH₄]861.6464；found 861.6492.

以(R,R)-3和(S,S)-3)作为主体分子钳，以甲醇作为溶剂，固定主体分子钳的浓度在2×10^-5-9×10^-5mol/L之间，不断加入客体分子D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，使其浓度在8×10^-4-5×10^-3mol/L之间变化，采用同样浓度的客体溶液作参比，测定各组配合物溶液的吸光度值。紫外滴定的实验结果表明，D和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐及D和L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐对手性分子钳化合物(R,R)-3和(S,S)-3各组配合物溶液的吸光度值不呈规律性递增或递减，手性分子钳化合物(R,R)-3和(S,S)-3对D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和D/L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐不具有手性识别能力。

Claims

1.一种含ent-贝叶烷骨架的间苯二甲酰胺桥连手性分子钳，其结构如式(I)所示：

2.一种如权利要求1所述的含ent-贝叶烷骨架的间苯二甲酰胺桥连手性分子钳的制备方法，所述的制备方法包括：将式(VII)所示的间苯二甲酸加入烧瓶中，向其中加入过量的SOCl₂和DMF，所述DMF的体积用量以式(VII)所示化合物的质量计为1～15滴/g，搅拌回流反应2～8h，减压蒸去多余的SOCl₂，制得式(VIII)所示化合物；继续于反应瓶中依次加入无水THF和NaOH固体，升温至反应液回流，加入化合物(VI)的无水THF溶液，继续回流反应3～8h，得到反应液d，之后反应液d经后处理制得式(I)所示的含ent-贝叶烷骨架的间苯二甲酰胺桥连手性分子钳；所述式(VII)所示化合物与化合物(VI)、NaOH的物质的量之比为1：0.2～1：1～20；

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述SOCl₂的体积用量以式(VII)所示化合物的质量计为1～30mL/g，所述THF的总体积用量以式(VII)所示化合物的质量计为1～50mL/g。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述SOCl₂的体积用量以式(VII)所示化合物的质量计为10～20mL/g，所述THF的总体积用量以式(VII)所示化合物的质量计为25～35mL/g。

5.如权利要求2～4之一所述的制备方法，其特征在于：所述DMF的体积用量以式(VII)所示化合物的质量计为4～8滴/g。

6.如权利要求2～4之一所述的制备方法，其特征在于：所述式(VII)所示化合物与化合物(VI)、NaOH的物质的量之比为1：0.3～0.7：2～6。

7.如权利要求2～4之一所述的制备方法，其特征在于：所述反应液d的后处理方法为：反应液d减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷，加水洗涤，取有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干，得到油状物，所得油状物经硅胶柱层析分离纯化，制得式(I)所示的含ent-贝叶烷骨架的间苯二甲酰胺桥连手性分子钳。

8.如权利要求1所述的含ent-贝叶烷骨架的间苯二甲酰胺桥连手性分子钳在识别手性分子客体中的应用，所述的手性分子客体为D/L-氨基酸酯盐酸盐。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的手性分子客体为D/L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐或D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐。