CN109021048A - 一种曲氟尿苷工艺杂质的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公布了曲氟尿苷工艺杂质1‑((2S,4S,5R)‑4‑羟基‑5‑(羟甲基)四氢呋喃‑2‑基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮的合成方法，属于化学制药技术领域，以5‑三氟甲基‑2,4‑二(三甲基硅氧基)尿嘧啶(2)和1‑氯‑2‑脱氧‑3,5‑二‑对氯苯甲酰基‑D‑核糖(3)为起始原料，缩合生成3’,5’‑二(对氯苯甲酰基)‑2’‑脱氧‑α‑D‑核糖‑5‑三氟甲基尿嘧啶(4)；化合物(4)水解生成1‑((2S,4S,5R)‑4‑羟基‑5‑(羟甲基)四氢呋喃‑2‑基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮(1)，合成高纯度的曲氟尿苷杂质可作为曲氟尿苷成品检测分析中的杂质标准品，从而提升曲氟尿苷成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高曲氟尿苷成品质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率40％±5％，HPLC纯度≥98％。

Description

一种曲氟尿苷工艺杂质的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种曲氟尿苷工艺杂质1-((2S,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成方法。
背景技术
曲氟尿苷，对单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)作用最强，对腺病毒、牛痘病毒、巨细胞病毒、带状疱疹病毒亦具一定作用，对阿昔洛韦耐药的疱疹病毒有效。其三磷酸衍生物可结合进DNA并与三磷酸胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA多聚酶。对病毒DNA和宿主细胞的DNA无选择性。适用于单纯疱疹性角膜炎、结膜炎及其他疱疹性眼病。同时曲氟尿苷也是TAS-102(TaihoPharmaceutical)其中的一种原料药。TAS-102是日本药企大鹏制药(TaihoPharmaceutical)所开发的一种复方药物，由核苷类似物、广谱抗病毒药物trifluridine和胸苷磷酸化酶抑制剂tipiracil盐酸盐所组成。其抗肿瘤作用机理为trifluridine通过有效插入肿瘤细胞DNA而抑制肿瘤细胞增殖，tipiracil则能够抑制参与降解trifluridine的胸苷磷酸化酶，以维持trifluridine的有效血药浓度。
曲氟尿苷的化学名称为：化学名：5-三氟甲基-2-脱氧尿苷，其结构如下：
杂质1-((2S,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为曲氟尿苷合成过程中2号位异构杂质未能完全精制，可能残留到曲氟尿苷终产品中，影响产品质量，其结构式如(1)所示。经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供曲氟尿苷杂质的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种曲氟尿苷杂1-((2S,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成方法，该合成方法具有操作简单、原料便宜易得、纯度高的优点。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种曲氟尿苷的合成方法，所述杂质(1)为：
1-((2S,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮合成路线如下：
所述曲氟尿苷杂质的制备方法，其特征在于，所述5-三氟甲基-2,4-二(三甲基硅氧基)尿嘧啶(2)与1-氯-2-脱氧-3,5-二-对氯苯甲酰基-D-核糖(3)的比例为2：1-0.5；催化剂为三氯化铝、氯化锌、四氯化锡等；反应温度为0℃-60℃。
所述曲氟尿苷杂质的制备方法，其特征在于，所述3’,5’-二(对氯苯甲酰基)-2’-脱氧-α-D-核糖-5-三氟甲基尿嘧啶(4)与水解碱的比例为1：1-1.5；反应温度为0℃-150℃；所用碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠等。溶剂为甲醇、乙醇等醇类。
本发明具有以下优点:本发明以5-三氟甲基-2,4-二(三甲基硅氧基)尿嘧啶(2)和1-氯-2-脱氧-3,5-二-对氯苯甲酰基-D-核糖(3)为起始原料，缩合生成3’,5’-二(对氯苯甲酰基)-2’-脱氧-α-D-核糖-5-三氟甲基尿嘧啶(4)；化合物(4)水解生成1-((2S,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-
基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)，合成高纯度的曲氟尿苷杂质可作为曲氟尿苷成品检测分析中的杂质标准品，从而提升曲氟尿苷成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高曲氟尿苷成品质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率40％±5％，HPLC纯度≥98％。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制
实施例一：3’,5’-二(对氯苯甲酰基)-2’-脱氧-α-D-核糖-5-三氟甲基尿嘧啶(4)的制备
向200ml三口瓶中加入5-三氟甲基-2,4-二(三甲基硅氧基)尿嘧啶(15.76g，0.048mol)、氯仿100ml、1-氯-2-脱氧-3,5-二-对氯苯甲酰基-D-核糖(10.5g，0.024mol)室温搅拌，反应4h，点TLC检测，原料1-氯-2-脱氧-3,5-二-对氯苯甲酰基-D-核糖消失，反应结束。旋蒸至干，加入乙醇和苯甲醚搅拌，抽滤烘干。HPLC检测β/α＝75：25，制样、上柱，用二氯甲烷-甲醇(80：1)洗脱，得到白色固体2.48g，收率18.51％。
实施例二：3’,5’-二(对氯苯甲酰基)-2’-脱氧-α-D-核糖-5-三氟甲基尿嘧啶(4)的制备
向200ml三口瓶中加入5-三氟甲基-2,4-二(三甲基硅氧基)尿嘧啶(15.76g，0.048mol)、苯甲醚100ml、1-氯-2-脱氧-3,5-二-对氯苯甲酰基-D-核糖(10.5g，0.024mol)60℃搅拌，反应12h，点TLC检测，原料1-氯-2-脱氧-3,5-二-对氯苯甲酰基-D-核糖消失，反应结束。加入乙醇搅拌，抽滤烘干。HPLC检测β/α＝45：55，制样、上柱，用二氯甲烷-甲醇(80：1)洗脱，得到白色固体6.91g，收率50.27％。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：2.33(t，2H)，3.62(m，2H)，3.73(t，1H)，5.31(t，2H)，7.60(d，4H)，7.89(m，4H)，8.57(s，1H)，11.82(s，1H)。
实施例三：1-((2S,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)的制备
向200ml三口瓶中加入3’,5’-二(对氯苯甲酰基)-2’-脱氧-α-D-核糖-5-三氟甲基尿嘧啶(10.3g，0.018mol)和130ml甲醇冰浴搅拌，加入甲醇钠(1.94g，0.036mol)，反应4h，TLC检测反应结束。通入HCl气体调节PH＝5-6，抽滤，溶剂旋蒸至干，得白色固体哦4.82g收率90.42％。HPLC检测98.27％。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：2.31(t，2H)，3.64(m，2H)，3.78(t，1H)，4.25(s，1H)，5.29(t，2H)，6.06(t，1H)，8.62(s，1H)，11.84(s，1H)。

Claims (3)

1.曲氟尿苷工艺杂质的合成方法，所述杂质为1-((2S,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)，包括如下步骤：
(1)、5-三氟甲基-2,4-二(三甲基硅氧基)尿嘧啶(2)和1-氯-2-脱氧-3,5-二-对氯苯甲酰基-D-核糖(3)为起始原料，缩合生成3’,5’-二(对氯苯甲酰基)-2’-脱氧-α-D-核糖-5-三氟甲基尿嘧啶(4)；
(2)、化合物(4)水解生成1-((2S,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述曲氟尿苷杂质的制备方法，其特征在于，所述5-三氟甲基-2,4-二(三甲基硅氧基)尿嘧啶(2)与1-氯-2-脱氧-3,5-二-对氯苯甲酰基-D-核糖(3)的比例为2：1-0.5；催化剂为三氯化铝、氯化锌、四氯化锡等；反应温度为0℃-60℃。
3.根据权利要求1所述曲氟尿苷杂质的制备方法，其特征在于，所述曲氟尿苷杂质的制备方法，其特征在于，所述3’,5’-二(对氯苯甲酰基)-2’-脱氧-α-D-核糖-5-三氟甲基尿嘧啶(4)与水解碱的比例为1：1-2；反应温度为0℃-150℃；所用碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠等。溶剂为甲醇、乙醇等醇类。
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