CN108982697A - 基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法 - Google Patents
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Abstract
这个本发明涉及一种基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，采用高效液相色谱和质谱仪联用，对样品中的杂质进行在线检测，样品选自生物样品、药物样品、食品样品、化工样品，该在线结构检测方法包括以下步骤：(1)在第一维色谱中对样品进行分离并洗脱脱盐，将需要的馏分按照保留时间切割所得的馏分引流到安装在通阀上的定量环中，第一维色谱中含有第一流动相：(2)引流结束后切换通阀，第二维色谱中的第二流动相将馏分冲洗到第二维色谱中的柱头上；(3)当杂质含量较低而不满足检测灵敏度时，重复(1)、(2)步骤将馏分累积到柱头上，再进行洗脱脱盐处理，并将处理后的馏分冲进所述质谱仪中，进行分子量或物质结构碎片检测。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法。
背景技术
药物(尤其是生物制品如蛋白质)或其它化学类产品如食品、农药、化工原料等，在生产、运输、储存、销售、使用的过程中都会发生修饰或降解。这些修饰降解产物(此后称杂质)均有可能会对产品活性、副作用、质量产生影响。因此需要对药物中杂质做充分的理化性质研究，以求在生产工艺中控制他们的生成，运输储存过程中防止他们的产生。从而确保药品等产品的质量从工厂到患者或消费者都始终能达到质量标准。
从发展趋势看，由于市场及监管部门对药品品质提出越来越高的要求，越来越细微的杂质都被要求进行研究，首当其冲就是利用质谱仪研究杂质的分子量。这就对现有的分析技术提出了严峻的挑战。而本发明正是为了解决业界这一难题应运而生。它能够实现微量产品杂质的在线质谱仪分子量检测，大幅度提升了杂质分析的效率，可以大大加快药品的工艺开发进程与审批流程，强有力的推动行业发展。
现阶段，尤其是国内，在药品研发及生产企业中，想要得出杂质的分子量，必须对杂质馏分使用手工或是使用在线馏分收集器从HPLC废液端收集杂质馏分。而很多分析方法中，流动相含有不挥发性盐，这会导致质谱仪无法直接对馏分中的物质进行分子量检测。因而，必须对样品进行脱盐浓缩处理。这样一来会导致以下问题：
1.由于现今质量控制使用的多为普通的高效液相色谱，流速较高，因此杂质馏分中所含的杂质浓度非常低。这直接导致在后续的样品处理中，在对馏分中的杂质置换缓冲与浓缩的过程中吸附在器具表面而损失，导致回收率非常低下，通常在10％以下。
2.在如此低回收率的情况下，想要得倒足够多的样品去完成杂质完整分子量的测试，通常需要长达十几个工作日的收集，效率非常低下；
3.这一过程通常伴随着大量人力物力的消耗；
4.另外，由于过程冗长，收集到的杂质可能发生了二次降解或修饰；
5.在这个人工干预频繁的冗长过程中，一旦出现错误，杂质的分离将会前功尽弃，不得不从头再来；
6.使用传统收集方法完成收集后，仍需要将得到的仅有的一点点杂质收集产物反上样回第一维色谱，确认其出峰位置与纯度，得率进一步被降低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，解决了对任意高效液相色谱各种产品(如药物、食品、农药、化工产品)分析方法所能分离出的杂质的在线分子量检测难的问题。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：一种基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，采用高效液相色谱和质谱仪联用，对样品中的杂质进行在线检测，所述样品选自生物样品、药物样品、食品样品、化工样品，所述基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法包括以下步骤：
(1)在第一维色谱中对样品进行分离并洗脱脱盐，将需要的馏分按照保留时间切割所得的馏分引流到安装在通阀上的定量环中，所述第一维色谱中含有第一流动相：
(2)引流结束后切换所述通阀，第二维色谱中的第二流动相将所述定量环中的所述馏分冲洗到所述第二维色谱中的柱头上；
(3)当杂质含量较低而不满足检测灵敏度时，重复(1)、(2)步骤将所述馏分累积到所述柱头上，再进行洗脱脱盐处理，并将处理后的馏分冲进所述质谱仪中，进行分子量或物质结构碎片检测。
进一步地，在一级质谱上进行所述分子量检测，在二级质谱上进行所述物质结构碎片检测。
进一步地，步骤(1)中，所述第一维色谱的柱温为30-50℃，所述第一流动相的流速为0.6-1.4mL/min，检测波长为1-500nm。
进一步地，步骤(3)中，所述第二维色谱的柱温为20-40℃，所述第二流动相的流速为0.3-0.5mL/min，检测波长为1-500nm。
进一步地，所述样品为多肽类药物或大分子生物药品，所述多肽类药物包括重组人胰岛素，所述大分子生物药品包括单克隆抗体。
进一步地，所述第一流动相包括第一流动相A和第一流动相B，所述第一流动相A为0.2M Na2SO4，所述第一流动相B为乙腈-纯水(1:1)。
进一步地，步骤(1)中，在所述洗脱脱盐处理过程中，洗脱脱盐条件为：0～36min，26％第一流动相B；36～61min，26％～67％第一流动相B；61～67min，67％第一流动相B；67～68min，67％～26％第一流动相B；68～77min，26％第一流动相B。
进一步地，步骤(1)中，所述第一维色谱的柱温为40℃，所述第一流动相的流速为1mL/min，检测波长为214nm。
进一步地，所述第二流动相包括第二流动相A和第二流动相B，所述第二流动相A为0.1％甲酸水溶液，所述第二流动相B为0.1％甲酸乙腈溶液。
进一步地，步骤(3)中，在所述洗脱脱盐处理过程中，洗脱脱盐条件为：0～3min，0％第二流动相B；3～3.1min，0～100％第二流动相B；3.1～6min，100％第二流动相B；6～6.1min，100～0％第二流动相B；3.1～10min，0％第二流动相B。
进一步地，所述通阀选自6通阀、8通阀、10通阀或12通阀中的任一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明的杂质分子量测量采用二维液相色谱技术，并于质谱仪进行联用，可对任何色谱方法所分离出来的杂质进行在线快速测量分子量。该基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法具有以下优点：
1.使用传统手动收集和样品制备过程，耗时会在10个工作日以上，而本发明采用自动控制阀切换代替了人工手动收集杂质馏分，并且第二维的液相系统替代了人工手动对样品的脱盐及浓缩处理，可以使整个过程缩短至数个小时之内，耗时大大缩短，节约了人力物力；
2.由二维液相设备替代人工后，在处理多杂质的情形下，避免了混淆的发生，不会造成杂质制备前功尽弃的情况；
3.由二维液相设备替代人工后，杂质样品的回收率由原先的小于10％提高至大于90％，即可节省近10倍样品，节约了检测成本；
4.避免了冗长的杂质样品处理过程，避免了杂质物质二次降解与被修饰；
5.采用第二维液相色谱用于脱盐浓缩，节省了大量缓冲液废液的使用与排放；
6.无须进行收集产物反上样步骤，进一步提高效率。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1为本发明的基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法的流程步骤图；
图2为本发明一实施例中样品的第一维色谱方法典型色谱图；
图3和图4为本发明一实施例中第一维切缝色谱图；
图5和图6为本发明一实施例中第二维色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
请参见图1，本发明的基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法包括以下步骤：
一种基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，采用高效液相色谱和质谱仪联用，对样品中的杂质进行在线检测，所述样品选自生物样品、药物样品、食品样品、化工样品，所述基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法包括以下步骤：
(1)在第一维色谱中对样品进行分离并洗脱脱盐，将需要的馏分按照保留时间切割所得的馏分引流到安装在通阀上的定量环中，所述第一维色谱中含有第一流动相：
(2)引流结束后切换所述通阀，第二维色谱中的第二流动相将所述定量环中的所述馏分冲洗到所述第二维色谱中的柱头上；
(3)当杂质含量较低而不满足检测灵敏度时，重复(1)、(2)步骤将所述馏分累积到所述柱头上，再进行洗脱脱盐处理，并将处理后的馏分冲进所述质谱仪中，在一级质谱上进行分子量检测，在二级质谱上进行物质结构碎片检测。
优选地，步骤(1)中，所述第一维色谱的柱温为30-50℃，所述第一流动相的流速为0.6-1.4mL/min，检测波长为1-500nm。步骤(3)中，所述第二维色谱的柱温为20-40℃，所述第二流动相的流速为0.3-0.5mL/min，检测波长为1-500nm。
下面将结合具体实施例来进行说明，本实施例中，该样品为重组人胰岛素；第一维色谱柱为Waters 2695；第二维色谱柱为WatersAcquityUPLC；通阀为WatersSwitchingValve EV700；色谱控制软件为Empower3；质谱仪为ThermoScientific LTQ-Oribtrap XL。
本发明的测量方法应用领域极广，在分析方法的流动相不适用于液质联用检测样本时都可采用二维液相与质谱联用对样品进行质谱分析。本实施例以重组人胰岛素为例进行说明，但并不限制本发明的使用范围。
配置第一流动相：A：0.2M的Na2SO4溶液、B：乙腈-纯水(1:1)，将重组人胰岛素样品在第一维色谱中对样品进行分离并洗脱脱盐，其中，第一维色谱的柱温为40℃，自动进样器温度为6℃，第一流动相的流速为1mL/min，检测波长为214nm；洗脱梯度为：
| 时间(min) | 第一流动相B(％) |
| 0 | 26 |
| 36 | 26 |
| 61 | 67 |
| 67 | 67 |
| 68 | 26 |
| 77 | 26 |
然后将需要的馏分按照保留时间切割所得的馏分引流到安装在6通阀上的定量环中。引流结束后切换6通阀到原来位置，第二维色谱中的第二流动相将定量环中的馏分冲洗到第二维色谱中的柱头上，其中，第二流动相包括A：0.1％甲酸水溶液、B：0.1％甲酸乙腈溶液，第二流动相的流速为0.3-0.5mL/min，柱温为40℃。
重复上述步骤将馏分累积到柱头上，而后一次性洗脱下来(可以提高对检测低灵敏度，及可以理论上检测含量无限小的杂质)，再将杂质形成色谱峰洗脱脱盐处理，并将处理后的馏分冲进质谱仪的离子源中，进行分子量检测，其中，检测波长为214nm，洗脱梯度为：
| 时间(min) | 第二流动相B(％) |
| 0 | 0 |
| 3.0 | 0 |
| 3.1 | 100 |
| 6.0 | 100 |
| 6.1 | 0 |
| 10.0 | 0 |
请参见图2，由该第一维色谱方法典型色谱图可知，本实施例的样品含有两种杂质1和杂质2，请结合图3至图6，由图可知，通过第一维色谱方法杂质1和杂质2已被成功分离。
综上所述：本发明的杂质分子量测量采用二维液相色谱技术，并于质谱仪进行联用，可对任何色谱方法所分离出来的杂质进行在线快速测量分子量。该基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法具有以下优点：
1.使用传统手动收集和样品制备过程，耗时会在10个工作日以上，而本发明采用自动控制阀切换代替了人工手动收集杂质馏分，并且第二维的液相系统替代了人工手动对样品的脱盐及浓缩处理，可以使整个过程缩短至数个小时之内，耗时大大缩短，节约了人力物力；
2.由二维液相设备替代人工后，在处理多杂质的情形下，避免了混淆的发生，不会造成杂质制备前功尽弃的情况；
3.由二维液相设备替代人工后，杂质样品的回收率由原先的小于10％提高至大于90％，即可节省近10倍样品，节约了检测成本；
4.避免了冗长的杂质样品处理过程，避免了杂质物质二次降解与被修饰；
5.采用第二维液相色谱用于脱盐浓缩，节省了大量缓冲液废液的使用与排放；
6.无须进行收集产物反上样步骤，进一步提高效率。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱和质谱仪联用，对样品中的杂质进行在线检测，所述样品选自生物样品、药物样品、食品样品、化工样品，所述基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法包括以下步骤：
(1)在第一维色谱中对样品进行分离并洗脱脱盐，将需要的馏分按照保留时间切割所得的馏分引流到安装在通阀上的定量环中，所述第一维色谱中含有第一流动相：
(2)引流结束后切换所述通阀，第二维色谱中的第二流动相将所述定量环中的所述馏分冲洗到所述第二维色谱中的柱头上；
(3)当杂质含量较低而不满足检测灵敏度时，重复(1)、(2)步骤将所述馏分累积到所述柱头上，再进行洗脱脱盐处理，并将处理后的馏分冲进所述质谱仪中，进行分子量或物质结构碎片检测。
2.如权利要求1所述的基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一维色谱的柱温为30-50℃，所述第一流动相的流速为0.6-1.4mL/min，检测波长为1-500nm。
3.如权利要求1所述的基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，其特征在于，步骤(3)中，所述第二维色谱的柱温为20-40℃，所述第二流动相的流速为0.3-0.5mL/min，检测波长为1-500nm。
4.如权利要求1至3中任一项所述的基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，其特征在于，所述样品为多肽类药物或大分子生物药品，所述多肽类药物包括重组人胰岛素，所述大分子生物药品包括单克隆抗体。
5.如权利要求4所述的基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，其特征在于，所述第一流动相包括第一流动相A和第一流动相B，所述第一流动相A为0.2MNa2SO4，所述第一流动相B为乙腈-纯水(1:1)。
6.如权利要求5所述的基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，其特征在于，步骤(1)中，在所述洗脱脱盐处理过程中，洗脱脱盐条件为：0～36min，26％第一流动相B；36～61min，26％～67％第一流动相B；61～67min，67％第一流动相B；67～68min，67％～26％第一流动相B；68～77min，26％第一流动相B。
7.如权利要求6所述的基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一维色谱的柱温为40℃，所述第一流动相的流速为1mL/min，检测波长为214nm。
8.如权利要求4所述的基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，其特征在于，所述第二流动相包括第二流动相A和第二流动相B，所述第二流动相A为0.1％甲酸水溶液，所述第二流动相B为0.1％甲酸乙腈溶液。
9.如权利要求7所述的基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，其特征在于，步骤(3)中，在所述洗脱脱盐处理过程中，洗脱脱盐条件为：0～3min，0％第二流动相B；3～3.1min，0～100％第二流动相B；3.1～6min，100％第二流动相B；6～6.1min，100～0％第二流动相B；3.1～10min，0％第二流动相B。
10.如权利要求1所述的基于二维液相与质谱联用的液相组分在线结构检测方法，其特征在于，所述通阀选自6通阀、8通阀、10通阀或12通阀中的任一种。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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