CN108969525B - 用于治疗带状疱疹后遗神经痛的组合物和制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗带状疱疹后遗神经痛的组合物和制法，该组合物包含亚甲蓝和罗哌卡因。具体地，还涉及一种治疗带状疱疹后遗神经痛的方法，该方法包括给有需要的受试者经疼痛部位皮肤施用有效量的包含亚甲蓝和罗哌卡因的药物组合物，其中亚甲蓝与罗哌卡因的重量比为1：0.5～2。所述药物组合物是经皮施用的外用药物制剂，例如凝胶贴膏、巴布膏。使用本发明组合物和方法治疗带状疱疹后遗神经痛具有方法简便的、不注射、无创伤、几乎无副作用、安全有效、耐受性好的特点。

Description

用于治疗带状疱疹后遗神经痛的组合物和制法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗带状疱疹后遗神经痛的组合物，以及它们的制备方法，该组合物可以简单、有效地用于治疗带状疱疹后遗神经痛。特别地，本发明组合物包含亚甲蓝以及罗哌卡因。
背景技术
带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒侵犯所引起的急性皮肤病，对其无免疫力的儿童被感染后，出现水痘，也有一部分人不出现水痘，为隐性感染、携带病毒。该病毒为嗜神经性，侵入皮肤感觉神经末梢，沿神经纤维转移到脊髓背根神经节中，潜伏在该处，当人体免疫功能低下时，如患感冒、发热及恶性肿瘤时，病毒又被复活，致使神经节发炎、坏死，同时病毒可以沿神经纤维再移动到皮肤发生疱疹并伴有疼痛；年龄愈大，神经痛越严重。如果病毒被及时清除就不会发生后遗神经痛，反之就可形成后遗神经痛。带状疱疹病毒感染后，如得不到及时治疗或治疗不当，疼痛可超过数十年。带状疱疹后遗痛与发病年龄有关，小于40岁患者很少发生，60岁以上患者发生率为50％，70岁以上患者发生率为75％，约有10％～25％的后遗神经痛患者疼痛可持续超过一年。
带状疱疹后遗痛治疗包括药物治疗、神经阻滞、神经调制包括外周神经和脊髓背根、神经毁损包括物理和化学神经毁损、脊髓电刺激等，但治疗效果欠佳。
亚甲蓝外周皮下注射是带状疱疹后遗痛治疗最有效的方法之一，因为亚甲蓝不仅可以杀灭末梢神经内的病毒，还可以破坏末梢感受器。然而皮下注射对患者损伤较大，许多情况下患者不能耐受。
因此，本领域仍然期待有效的方法来治疗带状疱疹后遗神经痛，特别是期待有简易的、有效的、耐受性好的方法来治疗带状疱疹后遗神经痛。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效的方法来治疗带状疱疹后遗神经痛，特别是期待有简易的、有效的、耐受性好的方法来治疗带状疱疹后遗神经痛。本发明人出人意料地发现，使亚甲蓝与罗哌卡因一起制成透皮制剂，例如制成凝胶贴膏或者称为巴布膏剂或者称为凝胶膏剂，将其贴敷于患者外周皮肤疼痛区域，能够根治带状疱疹后遗神经痛。这种不注射、无创伤、几乎无副作用、安全有效的治疗带状疱疹后遗神经痛的方法，特别是可以作为年龄较大、体质弱的带状疱疹后遗神经痛患者的最佳选择。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包含亚甲蓝和罗哌卡因。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述罗哌卡因是其游离碱或其药用盐，例如是其盐酸盐。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中亚甲蓝与罗哌卡因的重量比为1：0.5～2，例如重量比为1：0.6～1.7，例如重量比为1：0.8～1.2。
根据本发明第一方面的药物组合物，其是经皮施用的外用药物制剂。例如所述药物组合物被制成凝胶贴膏、巴布膏剂、凝胶膏剂的形式。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含2～8％亚甲蓝，例如包含3～6％亚甲蓝，例如包含3～5％亚甲蓝。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含：亚甲蓝、罗哌卡因、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、桉树油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸酯、甘油、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、甘氨酸二羟基铝、氢氧化铝、聚丙烯酸、高岭土、水。
根据本发明第一方面的药物组合物，其100g中包含：3～6g亚甲蓝、3～6g罗哌卡因、4～9g无水乙醇、0.1～0.5g丙二醇、0.5～1.25g薄荷醇、0.2～0.8g桉树油、0.1～0.5g聚山梨酯80、0.05～0.25g对羟基苯甲酸酯、5～10g甘油、1～5g聚丙烯酸钠、1～5g羧甲基纤维素钠、0.05～0.15g甘氨酸二羟基铝、0.05～0.15g氢氧化铝、2～5g聚丙烯酸、0.5～1.5g高岭土、加至全量的水。
根据本发明第一方面的药物组合物，其100g中包含：3～5g亚甲蓝、3～5g罗哌卡因、5～8g无水乙醇、0.2～0.4g丙二醇、0.7～1.1g薄荷醇、0.4～0.6g桉树油、0.2～0.4g聚山梨酯80、0.1～0.2g对羟基苯甲酸酯、6～9g甘油、2～4g聚丙烯酸钠、2～4g羧甲基纤维素钠、0.08～0.12g甘氨酸二羟基铝、0.08～0.12g氢氧化铝、3～4g聚丙烯酸、0.8～1.3g高岭土、加至全量的水。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述对羟基苯甲酸酯选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、及其组合。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含蓖麻油。在一个实施方案中，每100g药物组合物中蓖麻油的量为0.5～1.5g，例如为0.8～1.3g。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含焦亚硫酸钠。在一个实施方案中，每100g药物组合物中焦亚硫酸钠的量为0.2～1g，例如为0.4～0.8g。
根据本发明第一方面的药物组合物，其100g中包含：3～5g亚甲蓝、3～5g罗哌卡因、5～8g无水乙醇、0.2～0.4g丙二醇、0.7～1.1g薄荷醇、0.4～0.6g桉树油、0.2～0.4g聚山梨酯80、0.1～0.2g对羟基苯甲酸酯、6～9g甘油、2～4g聚丙烯酸钠、2～4g羧甲基纤维素钠、0.08～0.12g甘氨酸二羟基铝、0.08～0.12g氢氧化铝、3～4g聚丙烯酸、0.8～1.3g高岭土、1.0～1.3g蓖麻油、0.5～0.6g焦亚硫酸钠、加至全量的水。
根据本发明第一方面的药物组合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)称取处方量的亚甲蓝、罗哌卡因、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、桉树油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸酯，在一个容器内混合，于40～60℃加热搅拌(约2～3小时)直至溶解成均质溶液，备用；
(2)在另一容器内加入处方一半量的甘油、处方一半量的聚丙烯酸钠、处方一半量的羧甲基纤维素钠，搅拌至全部溶解，备用；
(3)在另一容器内加入余量甘油、余量聚丙烯酸钠、余量羧甲基纤维素钠、甘氨酸二羟基铝、氢氧化铝，搅拌至全部溶解，备用；
(4)炼合：向炼合罐内加入纯化水和步骤(2)所得药液，炼合均匀；再加入聚丙烯酸，搅拌均匀；再加入步骤(1)所得药液，搅拌均匀；接着加入步骤(3)所得药液和高岭土，炼合均匀，得到呈膏状或凝胶状的药物组合物。
根据本发明第一方面的药物组合物，在其制备时，在步骤(1)中，与桉树油一起还添加蓖麻油。
根据本发明第一方面的药物组合物，在其制备时，在步骤(3)中，与聚丙烯酸一起还添加焦亚硫酸钠。
根据本发明第一方面的药物组合物，其呈膏状或凝胶状。在一个实施方案中，在其制备时，还包括将所得呈膏状或凝胶状的药物组合物进一步制成凝胶贴膏、巴布膏剂或凝胶膏剂的形式。
进一步的，本发明第二方面提供了制备药物组合物例如本发明第一方面所述药物组合物的方法，该药物组合物中包含亚甲蓝和罗哌卡因。
根据本发明第二方面的方法，其中所述罗哌卡因是其游离碱或其药用盐，例如是其盐酸盐。
根据本发明第二方面的方法，其中亚甲蓝与罗哌卡因的重量比为1：0.5～2，例如重量比为1：0.6～1.7，例如重量比为1：0.8～1.2。
根据本发明第二方面的方法，所述药物组合物是经皮施用的外用药物制剂。例如所述药物组合物被制成凝胶贴膏、巴布膏剂、凝胶膏剂的形式。
根据本发明第二方面的方法，所述药物组合物中包含2～8％亚甲蓝，例如包含3～6％亚甲蓝，例如包含3～5％亚甲蓝。
根据本发明第二方面的方法，所述药物组合物中包含：亚甲蓝、罗哌卡因、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、桉树油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸酯、甘油、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、甘氨酸二羟基铝、氢氧化铝、聚丙烯酸、高岭土、水。
根据本发明第二方面的方法，其包括如下步骤：
(1)称取处方量的亚甲蓝、罗哌卡因、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、桉树油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸酯，在一个容器内混合，于40～60℃加热搅拌(约2～3小时)直至溶解成均质溶液，备用；
(2)在另一容器内加入处方一半量的甘油、处方一半量的聚丙烯酸钠、处方一半量的羧甲基纤维素钠，搅拌至全部溶解，备用；
(3)在另一容器内加入余量甘油、余量聚丙烯酸钠、余量羧甲基纤维素钠、甘氨酸二羟基铝、氢氧化铝，搅拌至全部溶解，备用；
(4)炼合：向炼合罐内加入纯化水和步骤(2)所得药液，炼合均匀；再加入聚丙烯酸，搅拌均匀；再加入步骤(1)所得药液，搅拌均匀；接着加入步骤(3)所得药液和高岭土，炼合均匀，得到呈膏状或凝胶状的药物组合物。
根据本发明第二方面的方法，所述药物组合物100g中包含：3～6g亚甲蓝、3～6g罗哌卡因、4～9g无水乙醇、0.1～0.5g丙二醇、0.5～1.25g薄荷醇、0.2～0.8g桉树油、0.1～0.5g聚山梨酯80、0.05～0.25g对羟基苯甲酸酯、5～10g甘油、1～5g聚丙烯酸钠、1～5g羧甲基纤维素钠、0.05～0.15g甘氨酸二羟基铝、0.05～0.15g氢氧化铝、2～5g聚丙烯酸、0.5～1.5g高岭土、加至全量的水。
根据本发明第二方面的方法，所述药物组合物100g中包含：3～5g亚甲蓝、3～5g罗哌卡因、5～8g无水乙醇、0.2～0.4g丙二醇、0.7～1.1g薄荷醇、0.4～0.6g桉树油、0.2～0.4g聚山梨酯80、0.1～0.2g对羟基苯甲酸酯、6～9g甘油、2～4g聚丙烯酸钠、2～4g羧甲基纤维素钠、0.08～0.12g甘氨酸二羟基铝、0.08～0.12g氢氧化铝、3～4g聚丙烯酸、0.8～1.3g高岭土、加至全量的水。
根据本发明第二方面的方法，所述药物组合物中所述对羟基苯甲酸酯选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、及其组合。
根据本发明第二方面的方法，所述药物组合物中还包含蓖麻油。在一个实施方案中，每100g药物组合物中蓖麻油的量为0.5～1.5g，例如为0.8～1.3g。
根据本发明第二方面的方法，所述药物组合物中还包含焦亚硫酸钠。在一个实施方案中，每100g药物组合物中焦亚硫酸钠的量为0.2～1g，例如为0.4～0.8g。
根据本发明第二方面的方法，所述药物组合物100g中包含：3～5g亚甲蓝、3～5g罗哌卡因、5～8g无水乙醇、0.2～0.4g丙二醇、0.7～1.1g薄荷醇、0.4～0.6g桉树油、0.2～0.4g聚山梨酯80、0.1～0.2g对羟基苯甲酸酯、6～9g甘油、2～4g聚丙烯酸钠、2～4g羧甲基纤维素钠、0.08～0.12g甘氨酸二羟基铝、0.08～0.12g氢氧化铝、3～4g聚丙烯酸、0.8～1.3g高岭土、1.0～1.3g蓖麻油、0.5～0.6g焦亚硫酸钠、加至全量的水。
根据本发明第二方面的方法，在步骤(1)中，与桉树油一起还添加蓖麻油。
根据本发明第二方面的方法，在步骤(3)中，与聚丙烯酸一起还添加焦亚硫酸钠。
根据本发明第二方面的方法，其中所得药物组合物其呈膏状或凝胶状。在一个实施方案中，该方法还包括将所得呈膏状或凝胶状的药物组合物进一步制成凝胶贴膏、巴布膏剂或凝胶膏剂的形式。
进一步的，本发明第三方面提供了一种治疗带状疱疹后遗神经痛的方法，该方法包括给有需要的受试者经疼痛部位皮肤施用有效量的包含亚甲蓝和罗哌卡因的药物组合物；或者，本发明第三方面提供了亚甲蓝和罗哌卡因的组合在制备用于治疗带状疱疹后遗神经痛的药物组合物中的用途。
根据本发明第三方面的方法，其中所述罗哌卡因是其游离碱或其药用盐，例如是其盐酸盐。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物中的亚甲蓝与罗哌卡因的重量比为1：0.5～2，例如重量比为1：0.6～1.7，例如重量比为1：0.8～1.2。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是经皮施用的外用药物制剂。例如所述药物组合物被制成凝胶贴膏、巴布膏剂、凝胶膏剂的形式。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物中包含2～8％亚甲蓝，例如包含3～6％亚甲蓝，例如包含3～5％亚甲蓝。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物中包含：亚甲蓝、罗哌卡因、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、桉树油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸酯、甘油、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、甘氨酸二羟基铝、氢氧化铝、聚丙烯酸、高岭土、水。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物100g中包含：3～6g亚甲蓝、3～6g罗哌卡因、4～9g无水乙醇、0.1～0.5g丙二醇、0.5～1.25g薄荷醇、0.2～0.8g桉树油、0.1～0.5g聚山梨酯80、0.05～0.25g对羟基苯甲酸酯、5～10g甘油、1～5g聚丙烯酸钠、1～5g羧甲基纤维素钠、0.05～0.15g甘氨酸二羟基铝、0.05～0.15g氢氧化铝、2～5g聚丙烯酸、0.5～1.5g高岭土、加至全量的水。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物100g中包含：3～5g亚甲蓝、3～5g罗哌卡因、5～8g无水乙醇、0.2～0.4g丙二醇、0.7～1.1g薄荷醇、0.4～0.6g桉树油、0.2～0.4g聚山梨酯80、0.1～0.2g对羟基苯甲酸酯、6～9g甘油、2～4g聚丙烯酸钠、2～4g羧甲基纤维素钠、0.08～0.12g甘氨酸二羟基铝、0.08～0.12g氢氧化铝、3～4g聚丙烯酸、0.8～1.3g高岭土、加至全量的水。
根据本发明第三方面的方法，其中所述对羟基苯甲酸酯选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、及其组合。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物中还包含蓖麻油。在一个实施方案中，每100g药物组合物中蓖麻油的量为0.5～1.5g，例如为0.8～1.3g。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物中还包含焦亚硫酸钠。在一个实施方案中，每100g药物组合物中焦亚硫酸钠的量为0.2～1g，例如为0.4～0.8g。本发明人已经出人意料地发现，在本发明组合物中同时添加蓖麻油和焦亚硫酸钠后，能够赋予呈贴剂形式的本发明组合物优异的药剂学性能，例如具有优良的赋形性以及优良的粘附性能。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物100g中包含：3～5g亚甲蓝、3～5g罗哌卡因、5～8g无水乙醇、0.2～0.4g丙二醇、0.7～1.1g薄荷醇、0.4～0.6g桉树油、0.2～0.4g聚山梨酯80、0.1～0.2g对羟基苯甲酸酯、6～9g甘油、2～4g聚丙烯酸钠、2～4g羧甲基纤维素钠、0.08～0.12g甘氨酸二羟基铝、0.08～0.12g氢氧化铝、3～4g聚丙烯酸、0.8～1.3g高岭土、1.0～1.3g蓖麻油、0.5～0.6g焦亚硫酸钠、加至全量的水。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)称取处方量的亚甲蓝、罗哌卡因、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、桉树油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸酯，在一个容器内混合，于40～60℃加热搅拌(约2～3小时)直至溶解成均质溶液，备用；
(2)在另一容器内加入处方一半量的甘油、处方一半量的聚丙烯酸钠、处方一半量的羧甲基纤维素钠，搅拌至全部溶解，备用；
(3)在另一容器内加入余量甘油、余量聚丙烯酸钠、余量羧甲基纤维素钠、甘氨酸二羟基铝、氢氧化铝，搅拌至全部溶解，备用；
(4)炼合：向炼合罐内加入纯化水和步骤(2)所得药液，炼合均匀；再加入聚丙烯酸，搅拌均匀；再加入步骤(1)所得药液，搅拌均匀；接着加入步骤(3)所得药液和高岭土，炼合均匀，得到呈膏状或凝胶状的药物组合物。
根据本发明第三方面的方法，其中在制备所述药物组合物时，在步骤(1)中，与桉树油一起还添加蓖麻油。
根据本发明第三方面的方法，其中在制备所述药物组合物时，在步骤(3)中，与聚丙烯酸一起还添加焦亚硫酸钠。
根据本发明第三方面的方法，其中在制备所述药物组合物时，其中还包括将所得呈膏状或凝胶状的药物组合物进一步制成凝胶贴膏、巴布膏剂或凝胶膏剂的形式。
根据本发明的任一方面，其中所述药物组合物被制成凝胶贴膏、巴布膏剂或凝胶膏剂的形式，该贴膏剂中的含膏量为5～20g/100平方厘米，例如为5～15g/100平方厘米，例如为5～10g/100平方厘米。
根据本发明的任一方面，其中所述药物组合物中还包含酒石酸。例如所述药物组合物每100g中添加的酒石酸量为3～8g，例如4g～7g。在一个实施方案中，该酒石酸是随聚丙烯酸一起添加的。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，可以使用有效量的本发明组合物施用于有需要的受试个体。如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现预防和/或治疗本发明所述状况、障碍、病症或疾病的目的剂量。本领域技术人员根据本发明上下文，可以容易地确定本发明组合物的使用剂量。特别地，根据本发明，术语“有效量”可以理解为本发明组合物以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗和/或预防所述状况、障碍、病症或疾病的足够量。但应认识到，本发明组合物的总日用量可以由本领域技术人员在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的受试者，具体的预防有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体组合物；与本发明组合物组合使用或同时使用的其它治疗活性物质；及医疗领域公知的类似因素。
如本文所述的，术语“组合物”，其可以是药物或者任何其它有助于健康的产品。因此，在本发明中，术语“组合物”可以与“药物组合物”互换使用。
在本发明中，使用的“聚丙烯酸钠”可以是聚丙烯酸钠，亦可以是部分中和聚丙烯酸钠，优选的是部分中和聚丙烯酸钠，更优选的是中和度20～80％的聚丙烯酸钠，再更优选的是中和度30～75％的聚丙烯酸钠，再更优选的是中和度35～70％的聚丙烯酸钠。术语“中和度”是指聚丙烯酸分子中被氢氧化钠中和的羧基的百分数。在本发明下文实施例1～实施例5中所用的聚丙烯酸钠是中和度分别为35％、50％、70％、40％、60％的部分中和聚丙烯酸钠，它们可以容易的从市售途径购得。
带状疱疹后遗神经痛(postherpetic neuralgia)是最常见的带状疱疹慢性并发症，也是最常见的感染后神经痛类型。在感觉神经节中休眠的带状疱疹病毒(varicella–zoster virus，VZV)如果发生再活化，就会导致带状疱疹发作；通常表现为累及单个皮区的急性、痛性水疱疹，一般数周后可自愈。带状疱疹病毒是一种嗜神经组织的疱疹病毒，通常是在患者儿童时期感染水痘时侵入感觉神经元。
在北美和欧洲地区，超过95％的青壮年呈VZV血清反应阳性，因此有患带状疱疹的风险。带状疱疹的年化发病率大约为3.4/1000；50岁以上人群中带状疱疹患病比率陡然上升，到90岁年龄组患病率大约可达到11/1000。在有免疫能力的人群中，带状疱疹再发率小于6％。
带状疱疹后遗神经痛是一种复合性神经病理性疼痛，这种疼痛是带状疱疹侵袭期外周神经持续损伤的直接结果。在带状疱疹急性期可观察到从皮肤至脊髓的神经组织都会发生病理性损伤。按照惯例，将带状疱疹后遗神经痛定义为“至少在急性带状疱疹出疹后90天内持续发生额累及皮区的疼痛”。
在带状疱疹后遗神经痛的临床研究和病例报道中常使用Likert量表，该量表的评分范围为0分(完全无痛)到100分(可能发生的最严重疼痛)；临床上将有意义带状疱疹后遗神经痛的最小阈值定为40分(但有时将≥30分也认为有意义)。
带状疱疹后遗神经痛的发病率和患病率根据所采用定义的不同而有所差异，但是大约有五分之一的带状疱疹患者在起病后3月报告有疼痛发生，有15％的患者会在起病后2年报告有疼痛发生；大约有6％的患者在上述两个时间点均报告有至少在30分以上强度的疼痛。
一项随访带状疱疹患者4年的纵向研究发现，距离带状疱疹起病的时间越久，有疼痛自发缓解的患者比例就越低。对从英国全科医学研究数据库(United Kingdom GeneralPractice Research Database)中得到的数据进行分析，发现带状疱疹后遗神经痛(定义为起病后3月出现的疼痛)的发病率在50-54岁年龄组为8％，而到80-84岁年龄组上升至21％。
带状疱疹后遗神经痛的风险因素包括年龄增大以及急性期前驱症状、疱疹和疼痛的严重程度增加。在有慢性疾病如呼吸道疾病和糖尿病的患者中，带状疱疹后遗神经痛的发病率升高；特别在免疫功能低下患者中，带状疱疹后遗神经痛的发生率也可能升高。
带状疱疹后遗神经痛可导致相当大的痛苦，对个人和社会都是很大的健保负担。该症主要累及年老人士，并且可能是导致患者从生活自理退化到需要护理的重要因素之一。带状疱疹后遗神经痛患者生命质量下降，躯体功能和精神健康情况也发生退化。
英国布里斯托大学Robert W.Johnson博士和伦敦帝国学院Andrew S.C.Rice博士曾在《新英格兰医学杂志》上撰写的有关带状疱疹后遗神经痛的指南性综述，根据现有文献证据提出了带状疱疹后遗神经痛的治疗策略，并根据作者经验提出了临床推荐意见。然而，从该文献看，现有关于带状疱疹后遗神经痛的治疗仍然不尽人意。
亚甲蓝，Methylene blue，化学名称为3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物，又称亚甲基蓝、次甲基蓝、次甲蓝、美蓝、品蓝，是一种芳香杂环化合物。被用作化学指示剂、染料、生物染色剂和药物使用。亚甲蓝的水溶液在氧化性环境中蓝色，但遇锌、氨水等还原剂会被还原成无色状态。亚甲蓝高浓度时直接使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白。低浓度时，在还原型辅酶I脱氢酶(NADPH)作用下，还原成为还原型亚甲蓝，能将高铁还原型蛋白还原为血红蛋白。临床上还适用于治疗尿路结石、闭塞性脉管炎、神经性皮炎。
亚甲蓝本身系氧化剂，根据其在体内的不同浓度，对血红蛋白有两种不同的作用。低浓度时6-磷酸-葡萄糖脱氢过程中的氢离子经还原型三磷酸吡啶核苷传递给亚甲蓝，使其转变为还原型的白色亚甲蓝；白色亚甲蓝又将氢离子传递给带三价铁的高铁血红蛋白，使其还原为带二价铁的正常血红蛋白，而白色亚甲蓝又被氧化为亚甲蓝。亚甲蓝的还原-氧化过程可反复进行。高浓度时，亚甲蓝不能被完全还原为白色亚甲蓝，因而起氧化作用，将正常血红蛋白氧化为高铁血红蛋白。由于高铁血红蛋白易与CN-结合形成氰化高铁血红蛋白，但数分钟后二者又离解，故仅能暂时抑制CN-对组织中毒的毒性。
亚甲蓝静注后作用迅速，基本不经过代谢即随尿排出，口服在胃肠道的pH条件下可被吸收。并在组织内迅速还原为白色亚甲蓝。在6天内74％由尿排出，其中22％为原形，其余为白色亚甲蓝，且部分可能被甲基化。少量亚甲蓝通过胆汁，由粪便排出。内服不易自胃肠道吸收。在组织中可迅速被还原为还原型白色亚甲蓝，并部分被代谢。亚甲蓝、还原型亚甲蓝及代谢产物均自尿中缓慢排出；肠道中未被吸收部分自粪便排出，尿和粪可被染成蓝色。
亚甲蓝对化学物亚硝酸盐、硝酸盐、苯胺、硝基苯、三硝基甲苯、苯醌、苯肼等和含有或产生芳香胺的药物(乙酰苯胺、对乙酰氨基酚、非那西丁、苯佐卡因等)引起的高铁血红蛋白血症有效。对先天性还原型二磷酸吡啶核苷高铁血红蛋白还原酶缺乏引起的高铁血红蛋白血症效果较差。对异常血红蛋白M伴有高铁血红蛋白血症无效。对急性氰化物中毒、能暂时延迟其毒性。
罗哌卡因，Ropivacaine，化学名为(-)-(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-2-哌啶羧酰胺，熔点是144～146℃。[α]D23-82.0°(C＝2，甲醇)。pKa8.16。分配系数(1-辛醇/Ph值7.4的缓冲水溶液)：115.0。临床上主要用于外科手术区域阻滞和硬膜外麻醉及硬膜外术后或分娩镇痛。
罗哌卡因是第一个纯左旋体长效酰胺类局麻药，同其他局麻药一样，通过阻断钠离子流入神经纤维细胞膜内对沿神经纤维的冲动传导产生可逆性的阻滞，有麻醉和镇痛双重效应，大剂量可产生外科麻醉，小剂量时则产生感觉阻滞(镇痛)仅伴有局限的非进行性运动神经阻滞。加用肾上腺素不改变罗哌卡因的阻滞强度和持续时间。
罗哌卡因的pKa为8.1，分布率为141(25℃n-辛醇/磷酸盐缓冲液pH7.4)。本品的血浆浓度取决于剂量、用药途径和注射部位的血管分布。符合线性药动学，最大血浆浓度和剂量成正比本品经硬膜外的吸收是完全的，呈双相性，快相半衰期为14分钟，慢相终末半衰期约为4小时。因缓慢吸收是清除罗哌卡因的限速因子，所以硬膜外用药比静脉用药清除半衰期要长。罗哌卡因总血浆清除率440ml/min。游离血浆清除率为8L/min。肾清除率为1ml/min，稳态分布容积为47L，终末半衰期为1.8小时。罗哌卡因经肝脏中间代谢率为0.4。在血浆中主要和α1-酸糖蛋白结合，非蛋白结合率约6％。当连续硬膜外注射时，可观察到罗哌卡因总的血浆浓度的增加和手术后α1-酸糖蛋白浓度的增加有关，未结合的(药理学活性)浓度的变化比总血浆浓度的变化要小得多。罗哌卡因易透过胎盘，相对非结合浓度而言很快达到平衡。与母体相比胎儿体内罗哌卡因与血浆蛋白结合程度低，胎儿的总血浆浓度也比母体的低。罗哌卡因主要通过芳香羟基化作用而充分代谢，静脉注射后总剂量的86％通过尿液排出体外，其中仅有1％与未代谢的药物有关。主要代谢物是3-羟基罗哌卡因，其中约37％以结合物的形式从尿液中排泄出来，尿液中排出的4-羟基罗哌卡因、N-去烷基代谢物和4-羟基去烷基代谢物约为1％～3％。结合的和非结合的3-羟基罗哌卡因在血浆中仅显示可测知的浓度。3-羟基罗哌卡因和4-羟基罗哌卡因有局麻作用，但是麻醉作用比罗哌卡因弱。
本发明通过使亚甲蓝和罗哌卡因组合通过经皮给药这种简易的方法，非常有效的治疗带状疱疹后遗神经痛、患者对治疗的耐受性非常好。
此外，通过本发明组方，还克服了组合物中存在的一些药物方面的技术缺陷和困难。
具体实施方式
下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。以下试验中未特别说明时所用的罗哌卡因均为其盐酸盐并且以碱基计量。
A、制备实施例部分
实施例1：制备本发明组合物
配方(以每100g计)：4.05g亚甲蓝、4.10g罗哌卡因、6.25g无水乙醇、0.25g丙二醇、0.85g薄荷醇、0.50g桉树油、0.25g聚山梨酯80、0.15g对羟基苯甲酸甲酯、7.50g甘油、3.05g聚丙烯酸钠、3.05g羧甲基纤维素钠、0.09g甘氨酸二羟基铝、0.10g氢氧化铝、3.45g聚丙烯酸、1.11g高岭土、加至全量的水。
制备：
(1)称取处方量的亚甲蓝、罗哌卡因、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、桉树油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸酯，在一个容器内混合，于60℃加热搅拌(约3小时)直至溶解成均质溶液，备用；
(2)在另一容器内加入处方一半量的甘油、处方一半量的聚丙烯酸钠、处方一半量的羧甲基纤维素钠，搅拌至全部溶解，备用；
(3)在另一容器内加入余量甘油、余量聚丙烯酸钠、余量羧甲基纤维素钠、甘氨酸二羟基铝、氢氧化铝，搅拌至全部溶解，备用；
(4)炼合：向炼合罐内加入纯化水和步骤(2)所得药液，炼合均匀；再加入聚丙烯酸，搅拌均匀；再加入步骤(1)所得药液，搅拌均匀；接着加入步骤(3)所得药液和高岭土，炼合均匀，得到呈膏状或凝胶状的药物组合物。
另外，可以将上述凝胶状的药物组合物涂布于无纺布上，用塑料薄膜被覆而成的透皮贴剂，含膏量通常可以控制在5～20g/100平方厘米范围内(本例为7.5g/100平方厘米)，通常可称为巴布膏剂或者凝胶贴膏剂，将该巴布剂切成100×100mm。
实施例2：制备本发明组合物
配方(以每100g计)：3g亚甲蓝、6g罗哌卡因、4g无水乙醇、0.5g丙二醇、0.5g薄荷醇、0.8g桉树油、0.1g聚山梨酯80、0.25g对羟基苯甲酸乙酯、5g甘油、5g聚丙烯酸钠、1g羧甲基纤维素钠、0.15g甘氨酸二羟基铝、0.05g氢氧化铝、5g聚丙烯酸、0.5g高岭土、加至全量的水。
制备：
(1)称取处方量的亚甲蓝、罗哌卡因、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、桉树油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸酯，在一个容器内混合，于40℃加热搅拌(约2小时)直至溶解成均质溶液，备用；
(2)在另一容器内加入处方一半量的甘油、处方一半量的聚丙烯酸钠、处方一半量的羧甲基纤维素钠，搅拌至全部溶解，备用；
(3)在另一容器内加入余量甘油、余量聚丙烯酸钠、余量羧甲基纤维素钠、甘氨酸二羟基铝、氢氧化铝，搅拌至全部溶解，备用；
(4)炼合：向炼合罐内加入纯化水和步骤(2)所得药液，炼合均匀；再加入聚丙烯酸，搅拌均匀；再加入步骤(1)所得药液，搅拌均匀；接着加入步骤(3)所得药液和高岭土，炼合均匀，得到呈膏状或凝胶状的药物组合物。
进一步的，将上述凝胶状的药物组合物涂布于无纺布上，用塑料薄膜被覆而成的透皮贴剂，含膏量7.5g/100平方厘，该巴布剂切成100×100mm。
实施例3：制备本发明组合物
配方(以每100g计)：6g亚甲蓝、3g罗哌卡因、9g无水乙醇、0.1g丙二醇、1.25g薄荷醇、0.2g桉树油、0.5g聚山梨酯80、0.05g对羟基苯甲酸丙酯、10g甘油、1g聚丙烯酸钠、5g羧甲基纤维素钠、0.05g甘氨酸二羟基铝、0.15g氢氧化铝、2g聚丙烯酸、1.5g高岭土、加至全量的水。
制备：
(1)称取处方量的亚甲蓝、罗哌卡因、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、桉树油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸酯，在一个容器内混合，于45℃加热搅拌(约3小时)直至溶解成均质溶液，备用；
(2)在另一容器内加入处方一半量的甘油、处方一半量的聚丙烯酸钠、处方一半量的羧甲基纤维素钠，搅拌至全部溶解，备用；
(3)在另一容器内加入余量甘油、余量聚丙烯酸钠、余量羧甲基纤维素钠、甘氨酸二羟基铝、氢氧化铝，搅拌至全部溶解，备用；
(4)炼合：向炼合罐内加入纯化水和步骤(2)所得药液，炼合均匀；再加入聚丙烯酸，搅拌均匀；再加入步骤(1)所得药液，搅拌均匀；接着加入步骤(3)所得药液和高岭土，炼合均匀，得到呈膏状或凝胶状的药物组合物。
进一步的，将上述凝胶状的药物组合物涂布于无纺布上，用塑料薄膜被覆而成的透皮贴剂，含膏量7.5g/100平方厘，该巴布剂切成100×100mm。
实施例4：制备本发明组合物
配方(以每100g计)：3g亚甲蓝、3g罗哌卡因、8g无水乙醇、0.2g丙二醇、1.1g薄荷醇、0.4g桉树油、0.2g聚山梨酯80、0.2g对羟基苯甲酸乙酯、6g甘油、4g聚丙烯酸钠、2g羧甲基纤维素钠、0.12g甘氨酸二羟基铝、0.08g氢氧化铝、4g聚丙烯酸、0.8g高岭土、加至全量的水。
制备：
(1)称取处方量的亚甲蓝、罗哌卡因、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、桉树油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸酯，在一个容器内混合，于55℃加热搅拌(约2小时)直至溶解成均质溶液，备用；
(2)在另一容器内加入处方一半量的甘油、处方一半量的聚丙烯酸钠、处方一半量的羧甲基纤维素钠，搅拌至全部溶解，备用；
(3)在另一容器内加入余量甘油、余量聚丙烯酸钠、余量羧甲基纤维素钠、甘氨酸二羟基铝、氢氧化铝，搅拌至全部溶解，备用；
(4)炼合：向炼合罐内加入纯化水和步骤(2)所得药液，炼合均匀；再加入聚丙烯酸，搅拌均匀；再加入步骤(1)所得药液，搅拌均匀；接着加入步骤(3)所得药液和高岭土，炼合均匀，得到呈膏状或凝胶状的药物组合物。
进一步的，将上述凝胶状的药物组合物涂布于无纺布上，用塑料薄膜被覆而成的透皮贴剂，含膏量7.5g/100平方厘，该巴布剂切成100×100mm。
实施例5：制备本发明组合物
配方(以每100g计)：5g亚甲蓝、5g罗哌卡因、5g无水乙醇、0.4g丙二醇、0.7g薄荷醇、0.6g桉树油、0.4g聚山梨酯80、0.1g对羟基苯甲酸酯(甲酯和丙酯以1:1比例的混合物)、9g甘油、2g聚丙烯酸钠、4g羧甲基纤维素钠、0.08g甘氨酸二羟基铝、0.12g氢氧化铝、3g聚丙烯酸、1.3g高岭土、加至全量的水。
制备：
(1)称取处方量的亚甲蓝、罗哌卡因、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、桉树油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸酯，在一个容器内混合，于50℃加热搅拌(约2.5小时)直至溶解成均质溶液，备用；
(2)在另一容器内加入处方一半量的甘油、处方一半量的聚丙烯酸钠、处方一半量的羧甲基纤维素钠，搅拌至全部溶解，备用；
(3)在另一容器内加入余量甘油、余量聚丙烯酸钠、余量羧甲基纤维素钠、甘氨酸二羟基铝、氢氧化铝，搅拌至全部溶解，备用；
(4)炼合：向炼合罐内加入纯化水和步骤(2)所得药液，炼合均匀；再加入聚丙烯酸，搅拌均匀；再加入步骤(1)所得药液，搅拌均匀；接着加入步骤(3)所得药液和高岭土，炼合均匀，得到呈膏状或凝胶状的药物组合物。
进一步的，将上述凝胶状的药物组合物涂布于无纺布上，用塑料薄膜被覆而成的透皮贴剂，含膏量7.5g/100平方厘，该巴布剂切成100×100mm。
实施例6：制备本发明组合物
分别参照实施例1～实施例5的配方和制法，不同的仅是在步骤(1)中与桉树油一起还分别添加蓖麻油1.15g、0.8g、1.3g、0.5g、1.5g并且相应地在步骤(3)中与聚丙烯酸一起还分别添加焦亚硫酸钠0.55g、0.8g、0.4g、1g、0.2g，其中参照实施例1时蓖麻油量为1.15g且焦亚硫酸钠量为0.55g，以此类推，制得五个凝胶状的药物组合物及其巴布剂。
实施例7：制备本发明组合物
分别参照实施例6中5个组合物的配方和制法，不同的仅是不添加蓖麻油，制得五个凝胶状的药物组合物及其巴布剂。
实施例8：制备本发明组合物
分别参照实施例6中5个组合物的配方和制法，不同的仅是不添加焦亚硫酸钠，制得五个凝胶状的药物组合物及其巴布剂。
B、试验例部分
试验例1：含膏量的测定
测定方法：取供试品1片，除去盖衬，精密称定，置烧杯中，加适量水，加热煮沸至背衬与膏体分离后，将背衬取出，用水洗涤至背衬无残留膏体，晾干，在105℃干燥30分钟，移至干燥器中，冷却30分钟，精密称定，减失重量即为膏重，按标示面积换算成100平方厘米的含膏量。经测定实施例1～实施例8所得全部巴布剂，其含膏量与理论量吻合。另外，含膏量可以根据临床需要容易地通过制备时的仪器设备进行调整。
试验例2：赋形性的考察
测定方法：取凝胶贴膏供试品1片，置37℃、相对湿度64％的恒温恒湿箱中30分钟，取出，用夹子将供试品固定在一平整钢板上，钢板与水平面的倾斜角为60°，放置24小时，膏面应无流淌现象。结果：实施例1～5以及实施例7所得全部巴布膏剂膏面明显有流淌，不符合作为商品制剂的一般质量要求，尽管这种流淌通常只会影响产品在贮藏运输过程中的制剂性质，总体上并不会影响治疗效果，然而本领域技术人员当然是期待避免的；实施例6以及实施例8所得全部巴布膏剂的膏面均未见有流淌，符合巴布剂的相应性能质量要求；根据上述性能可见，巴布剂在添加了蓖麻油的情况下具有优良的赋形性，这是完全出人意料的发现，因为没有任何现有技术教导蓖麻油能够赋予巴布剂优良的赋形性。
试验例3：巴布剂的粘附性能考察
贴剂的持黏力可反映贴膏剂、贴剂的膏体抵抗持久性外力所引起变形或断裂的能力，是贴剂最为重要的粘附性能指标。
本试验例参照《中国药典》2015年版四部通则“0952黏附力测定法”之“第二法(持黏力的测定)”的方法，考察巴布剂的粘附性能。试验中，将一定重量的砝码悬挂于供试品，一定时间未脱落时，依次增加砝码直至滑落，记录供试品承受的砝码重量和从试验板上滑落的时间。观察时，当试验板上无膏体残留，以测得重量和时间的最大值(持黏力最大)为20分，其余与之相比计算得分。当试验板上有膏体残留，当残留面积超过50％时，无论重量和时间多少，该项目分数为0；当残留面积在50％以内，以无残留供试品测得的最小分数为基数分。每增加10％的残留面积，总分扣2分，重量和时间忽略不计，单项分数扣完为止；每个试样测定3次结果取平均值。
结果：实施例1～5以及实施例8所得全部巴布膏剂的持黏力得分在2～4分范围内，例如实施例1持黏力得分为2.67分，显示持黏力不足；实施例6以及实施例7所得全部巴布膏剂的持黏力得分在16～20分范围内，例如实施例6参照实施例1配方制法所得贴剂持黏力得分为18.67分，显示具有优良的持黏力。需要说明的是，下文临床应用试验例中所用贴剂为实施例1样品，尽管其持黏力不及实施例6相应样品，然而这种持黏力并不会影响治疗效果，影响的仅是可能会造成贴剂的脱落，并且本发明临床应用试验例中可以使用纸胶布固定。根据上述性能可见，巴布剂在添加了焦亚硫酸钠的情况下具有优良的持黏力，这是完全出人意料的发现，因为没有任何现有技术教导焦亚硫酸钠能够赋予巴布剂优良的持黏力。
试验例4：巴布剂活性成分的化学稳定性试验
使本发明实施例1～实施例8所得全部巴布剂样品置于室温下放置24月，测定0月时和24月时各样品中亚甲蓝和罗哌卡因的含量(使用2015年版收载的该品种项下的含量测定方法进行测定)，对于每一样品的亚甲蓝或罗哌卡因，以其24月含量除以0月含量乘以100％所得百分数，即为该样品中亚甲蓝或罗哌卡因的残余百分数，结果显示，全部巴布剂样品的亚甲蓝24月时残余百分数均在96～99％范围内，全部巴布剂样品的罗哌卡因24月时残余百分数均在95～99％范围内，显示本发明各种样品在活性成分含量方面具有优良稳定性。
试验例5：巴布剂的有关物质稳定性考察
罗哌卡因分子结构中存在一个不稳定的酰胺键，该酰胺键水解产生杂质2,6-二甲基苯胺，制药领域通常要求罗哌卡因原料药中该杂质2,6-二甲基苯胺的含量应小于0.001％，罗哌卡因注射液中该杂质2,6-二甲基苯胺的含量应小于0.01％。原料药或者制剂中杂质2,6-二甲基苯胺的测定方法如下：取供试品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含盐酸罗哌卡因2.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取2,6-二甲基苯胺对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.1μg的溶液，作为对照品溶液；照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取1mol/L磷酸二氢钠溶液1.3ml，0.5mol/L磷酸氢二钠溶液32.5ml，加水至1000ml，调节pH值至8.0)(50:50)为流动相；检测波长为240nm；取盐酸布比卡因与盐酸罗哌卡因各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中分别含10μg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，布比卡因峰与罗哌卡因峰的分离度应大于6.0，理论板数按罗哌卡因峰计算不低于2000；精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍；供试品溶液的色谱图中，如有与2,6-二甲基苯胺保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算2,6-二甲基苯胺含量。本发明上文实施例1-8使用的盐酸罗哌卡因原料药经上述方法测定其中的2,6-二甲基苯胺含量为0.00021％；上文实施例1-8所得全部组合物(巴布剂)在制备后的五天之内测定，其中2,6-二甲基苯胺含量为均在0.00094％～0.00117％范围内，该五天之内测定的组合物中2,6-二甲基苯胺含量可以作为0月含量。使实施例1-8所得全部组合物(巴布剂)样品置于室温下放置24月，测定0月时(五天之内测定的结果)和24月时各样品中2,6-二甲基苯胺含量，对于每一组合物样品，以其24月2,6-二甲基苯胺含量减去0月2,6-二甲基苯胺含量所得差值除以0月2,6-二甲基苯胺含量接着再乘以100％所得百分数，即为该样品在经历24月长期放置后2,6-二甲基苯胺含量增加百分数；结果显示，全部巴布剂样品2,6-二甲基苯胺24月含量增加百分数均在548～631％范围内，尽管全部样品24月时2,6-二甲基苯胺均未超过制剂一般要求，但是仍然感觉含量增加较高。在一个补充的试验中，分别参照实施例1～实施例8的配方和制法，不同的仅是制剂中不添加亚甲蓝，所得巴布剂样品同样经24月处置后测定2,6-二甲基苯胺含量增加百分数，结果显示全部未添加亚甲蓝的巴布剂样品中2,6-二甲基苯胺24月含量增加百分数均在81～96％范围内，表明未添加亚甲蓝的组合物中2,6-二甲基苯胺增量不明显，2,6-二甲基苯胺增加与亚甲蓝有关。在一个补充的试验中，分别参照实施例1～实施例8的配方和制法，不同的仅是在制备步骤(4)中随聚丙烯酸一起还添加酒石酸，实施例1～实施例5中每100g组合物添加的酒石酸量分别为5.5g、8g、3g、4g、7g，实施例6～实施例8同样照实施例1～实施例5的添加量处理，例如实施例6中参照实施例1时添加酒石酸量为5.5g，由此得到20个巴布剂样品；将这些样品同样经24月处置后测定2,6-二甲基苯胺含量增加百分数，结果显示全部未添加亚甲蓝的巴布剂样品中2,6-二甲基苯胺24月含量增加百分数均在91～107％范围内；这一发现表明，在添加了亚甲蓝的罗哌卡因组合物中，再增补添加3～8g/100g的酒石酸后罗哌卡因水解杂质2,6-二甲基苯胺的增加受到明显的抑制。综合上面关于杂质2,6-二甲基苯胺含量考察，结果表明，组合物中罗哌卡因水解杂质2,6-二甲基苯胺会因亚甲蓝的添加而显著地增长，这种增长可以通过向组合物中添加酒石酸来抑制。另外，对上述参照实施例6方法并增补添加酒石酸制得的巴布剂，照试验例2～4的方法测定其，赋形性、粘附性、活性成分化学稳定性，结果显示这些添加酒石酸的组合物与未添加酒石酸的组合物结果基本一致，例如赋形性考察中膏面均未见有流淌、持黏力得分在17～20分范围内、活性成分化学稳定性的罗哌卡因24月时残余百分数均在96～99％范围内，显示本发明各种样品在活性成分含量方面具有优良稳定性。
试验例6：临床应用试验例
针对确诊为带状疱疹后遗神经痛患者20名，将本发明实施例1的巴布膏剂贴于疼痛部位的皮肤，用纸胶布固定，12小时更换一次，持续72小时。结果：治疗结束后有19名患者疼痛消失，有效率达95％以上，未出现任何副作用；经此治疗有效的患者在随后2～3年内均未再复发。
病例介绍：李XX，男，68岁，患带状疱疹后遗痛1年，曾进行针灸、火罐等治疗，无效，口服镇痛药，效果不佳，VAS疼痛评分7-8分，疼痛剧烈，夜不能寐，食欲差，严重影响生活质量；经本发明实施例1的巴布膏剂治疗72小时后，疼痛消失，VAS评分低于1分，食欲和睡眠明显改善，恢复正常生活；后续随访2.6年未见再复发。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

Claims (7)

1.一种药物组合物，其活性成分为：亚甲蓝和罗哌卡因，亚甲蓝与罗哌卡因的重量比为1：0.5~2，该药物组合物被制成凝胶贴膏、巴布膏剂或凝胶膏剂的外用药物制剂形式，该药物组合物每100g由下列组份组成：3~6g亚甲蓝、3~6g罗哌卡因、4~9g无水乙醇、0.1~0.5g丙二醇、0.5~1.25g薄荷醇、0.2~0.8g桉树油、0.1~0.5g聚山梨酯80、0.05~0.25g对羟基苯甲酸酯、5~10g甘油、1~5g聚丙烯酸钠、1~5g羧甲基纤维素钠、0.05~0.15g甘氨酸二羟基铝、0.05~0.15g氢氧化铝、2~5g聚丙烯酸、0.5~1.5g高岭土、蓖麻油0.5~1.5g、焦亚硫酸钠0.2~1g、加至全量的水；
该药物组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)称取处方量的亚甲蓝、罗哌卡因、无水乙醇、丙二醇、薄荷醇、桉树油、蓖麻油、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸酯，在一个容器内混合，于40~60°C加热搅拌直至溶解成均质溶液，备用；
(2)在另一容器内加入处方一半量的甘油、处方一半量的聚丙烯酸钠、处方一半量的羧甲基纤维素钠，搅拌至全部溶解，备用；
(3)在另一容器内加入余量甘油、余量聚丙烯酸钠、焦亚硫酸钠、余量羧甲基纤维素钠、甘氨酸二羟基铝、氢氧化铝，搅拌至全部溶解，备用；
(4)炼合：向炼合罐内加入纯化水和步骤(2)所得药液，炼合均匀；再加入聚丙烯酸，搅拌均匀；再加入步骤(1)所得药液，搅拌均匀；接着加入步骤(3)所得药液和高岭土，炼合均匀，得到呈膏状或凝胶状的药物组合物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其每100g药物组合物中蓖麻油的量为0.8~1.3g。
3.根据权利要求1的药物组合物，其每100g药物组合物中焦亚硫酸钠的量为0.4~0.8g。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中亚甲蓝与罗哌卡因的重量比为1：0.6~1.7。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中亚甲蓝与罗哌卡因的重量比为1：0.8~1.2。
6.根据权利要求1的药物组合物，所述对羟基苯甲酸酯选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、及其组合。
7.根据权利要求1的药物组合物，其每100g由下列组份组成：3~5g亚甲蓝、3~5g罗哌卡因、5~8g无水乙醇、0.2~0.4g丙二醇、0.7~1.1g薄荷醇、0.4~0.6g桉树油、0.2~0.4g聚山梨酯80、0.1~0.2g对羟基苯甲酸酯、6~9g甘油、2~4g聚丙烯酸钠、2~4g羧甲基纤维素钠、0.08~0.12g甘氨酸二羟基铝、0.08~0.12g氢氧化铝、3~4g聚丙烯酸、0.8~1.3g高岭土、1.0~1.3g蓖麻油、0.5~0.6g焦亚硫酸钠、加至全量的水。
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超声引导后路肋间神经阻滞对带状疱疹性神经痛患者的疗效;林海等;《中华麻醉学杂志》;20110131;第31卷(第1期);第47-49页 *

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